JPH0432826B2

JPH0432826B2 -

Info

Publication number: JPH0432826B2
Application number: JP58179538A
Authority: JP
Inventors: Minoru Uchida; Makoto Komatsu; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1992-06-01
Also published as: JPS6069075A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なオキサゾール誘導体およびその
塩、さらに詳しくは、一般式〔式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
基、R²は低級アルキル基またはシクロアルキル
基、Ａは低級アルキレン基を意味する。ただし
R²が低級アルキル基を示す場合にはＡはトリメ
チレン基である〕で示されるオキサゾール誘導体およびその塩に関
する。本発明の一般式(1)のオキサゾール誘導体は新規
化合物であり、抗潰瘍作用および消炎作用を有
し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用である。特
に、本発明の化合物は低用量にて効果があり、ま
た持続時間が長いという特徴を有している。本明細書において、低級アルキレン基として
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メ
チルメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２
−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレ
ン基などの炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基が挙げられる。低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル基などの炭素数１〜６個の
直鎖または分枝鎖アルキル基を例示できる。また
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素数３
〜８個のシクロアルキル基が挙げられる。本発明の化合物は種々の方法で製造され、例え
ば下記の反応式−Ｉの方法で製造される。〔式中、X¹およびX²のいずれか一方はハロゲ
ン原子を示し、他方はメルカプト基または基

【式】を示す。R¹、R²およびＡは前記に同じ〕反応式−Ｉにおいて化合物３に変えて、化合物
３のカルボニル基が保護された化合物を用いて化
合物２と反応させて、ついで得られた化合物の保
護基を除去しても本発明化合物(1)を製造できる。
反応式−Ｉにおいて化合物２と化合物３との反応
は、通常縮合剤の存在下に行なわれる。この縮合
剤としては通常塩基性化合物が用いられる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）などの有機塩基が挙げられる。
該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行
なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不
活性なものがすべて用いられ、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また該反
応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金
属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。上
記方法における化合物２に対する化合物３の使用
割合はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に
選択されるが、反応を無溶媒下に行なう場合に
は、前者に対して後者を通常大過剰量、溶媒中で
行なう場合には、通常前者に対して後者を等モル
〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル量
にて用いるのが望ましい。またその反応温度もと
くに限定されないが、通常、−30℃〜200℃程度、
好ましくは０〜160℃で行なわれる。反応時間は
通常１〜30時間程度である。ケトンの保護基としては、上記の反応条件下で
安定なものであれば、使用でき、例えば、メタノ
ール、エタノールなどの低級アルコール、エチレ
ングリコール、１，３−トリメチレンジオールな
どの低級アルキレンジオール、メタンチオール、
エタンチオールなどの低級アルカンチオール、
１，２−エチレンジチオール、１，３−トリメチ
レンジチオールなどの低級アルキレンジチオール
などが挙げられる。反応後、ケトンの保護基を除去する場合は、常
法により行なわれ、例えば、上記低級アルコー
ル、低級アルキレンジオールなどで保護されたケ
タールは、酸と接触させることによつて容易にカ
ルボニル基に変換できる。この際使用される酸触
媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を挙げることができ
る。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、
水、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
などのエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒を例示
できる。この場合、溶媒として有機酸を用いる場
合には新たに酸触媒は不必要である。本反応は通
常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃で30分〜12
時間程度で行なわれる。また前記低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールは、
通常のチオケタールをカルボニル基へ変換できる
反応条件を採用できる。例えば、塩化第２水銀−
酸化水銀、塩化第２水銀−炭酸カドミウム、硝酸
銀−Ｎ−クロルコハク酸イミドなどで処理するこ
とにより容易に除去される。該保護基離脱反応
は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルなどの水溶性低級アルコール類、アセトン、ア
セトニトリルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を
用い、０〜100℃、好ましくは50〜80℃にて１〜
５時間程度処理することにより行なわれる。本発明の化合物は、また、以下の反応式−〜
−に示す方法によつても製造できる。〔式中、R¹、R²、Ａ、X¹およびX²は前記に同
じ。Ｚはハロゲン原子を示す〕上記反応式−における化合物２と化合物４と
の反応は前記反応式−Ｉにおける反応と同じ反応
条件を採用できる。化合物５とグリニヤ試薬６との反応は適当な不
活性溶媒中、−70℃〜50℃程度、好ましくは−30
℃〜室温にて、１〜６時間程度処理することによ
り達成される。不活性溶媒としては、グリニヤ反
応に慣用の溶媒を使用でき、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられ
る。グリニヤ試薬６の使用量は、化合物５に対し
て少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量が用いられる。かくして製造された
化合物５と化合物６の反応生成体を通常の加水分
解して本発明の化合物１を得る。該加水分解反応
は、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、過塩
素酸、過沃素酸などの過ハロゲン化酸などの酸類
の存在下、適当な溶媒中、０〜100℃程度、好ま
しくは50〜80℃にて１〜５時間程度で実施でき
る。溶媒としては、例えば、水と可溶なメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトン、アセトニトリルなどの溶媒と水との混合
溶媒を例示できる。使用される酸の量は、化合物
５に対して少なくとも等モル量程度が使用され
る。上記反応式−における化合物５とグリニヤ試
薬６との反応性基を入れ替えた方法、すなわち、
下記反応式−に示す方法によつても本発明の化
合物１が製造される。〔式中、R¹、R²、ＡおよびＺは前記に同じ。
Ｙはメルカプト基、または基

【式】を示す。Z¹はハロゲン原子を示す。〕上記化合物２ａと化合物７との反応は前記反応
式−Ｉにおける化合物２と化合物３との反応と同
じ反応条件が採用でき、また得られた化合物８
に、通常のグリニヤ試薬製造に用いられる反応条
件にしたがつて、例えば適当な溶媒中、室温〜
100℃にて、30分〜数時間マグネシウムを使用さ
せることにより、容易に化合物９に導くことがで
きる。この場合、用いられるマグネシウムは、化
合物８に対して少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜1.5倍モル量で使用される。また、化合
物９と化合物１０の反応は前記反応式−におけ
る化合物５と化合物６との反応と同じ反応条件が
採用される。〔式中、R¹、R²、Ａ、X¹およびX²は前記と同
じ。R³は低級アルキル基を示す〕上記反応式−における化合物２と化合物１１
との反応は、前述の反応式−Ｉにおける化合物２
と化合物３と同じ反応条件を採用できる。化合物１２の加水分解反応は、適当な不活性溶
媒中、通常の触媒、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの塩基性化合物、塩酸、硫酸
などの鉱酸の存在下、50℃〜110℃にて30分〜数
時間程度で有利に実施できる。該溶媒としては、
例えば水を例示できる。化合物１３と化合物１４との反応は適当な不活
性溶媒中、−70℃〜室温程度、好ましくは−30℃
〜室温にて１〜６時間程度で実施できる。用いら
れる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキ
サンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる。こ
の反応における化合物１４の使用量は化合物１３
に対して、少なくとも２倍モル量程度、好ましく
は２〜３倍モル量である。〔式中、R¹、R²、ＡおよびＺは前記に同じ。
Ｍは亜鉛、カドミウム、マグネシウムなどの金属
原子を示す〕上記反応式−Ｖにおける化合物１３とハロゲン
化剤との反応は、無溶媒でも、あるいは適当な不
活性溶媒中、室温〜100℃程度、好ましくは、50
〜80℃にて、30分〜６時間程度で行なわれる。該
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどを例示でき、また溶媒としては、
例えば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類などが挙げられる。このハロゲン化剤の使
用量は、化合物１３に対して、無溶媒下で反応を
行なう場合には、通常大過剰量、また溶媒中で行
なう場合には、少なくとも等モル量程度、好まし
くは２〜４倍モル量である。化合物１５と化合物１６または化合物１７との
反応は、前記反応式−における化合物１３と化
合物１４との反応と同じ反応条件を採用できる。
この場合、化合物１６および化合物１７の使用量
は、化合物１５に対して、少なくとも等モル量程
度、好ましくは、等モル〜1.5倍モル量である。〔式中、R¹、R²およびZ¹は前記と同じ。Ｂは
低級アルキレン基を示す〕上記反応式−における化合物８と化合物１８
との反応は、前述の反応式−Ｖにおける化合物１
５と化合物１６または化合物１７の反応と同じ反
応条件を採用できる。また、化合物１９から化合
物１への反応は、前述の反応式−Ｉにおける低級
アルカンチオール、低級アルキレンジチオールな
どで保護されたチオケタールをカルボニル基に変
換する反応と同じ反応条件が採用できる。一般式(1)で示される化合物のうち、塩基性基を
有する化合物は通常の薬理的に許容しうる酸と容
易に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば
硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
などの有機酸があげられる。かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈澱法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
ルリム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げるこ
とができる。なお、この場合等張性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめ
てもよい。本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量とくに限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５
〜50重量％である。本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。薬理試験１一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇ前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分間に試験されるべき化合物10
mg／Kgまたは100mg／Kgを十二指腸内投与し、結
紮４時間後に胃液量を測定した。生理食塩水投与
群を０として抑制率を％で求めた。その抑制率％
の評価は下記のとおりである。＋：10〜50％未満＋＋：50％以上供試化合物として、５−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−２−ペ
ンタノンを用いて実験したところ、投与量10mg／
Kgおよび100mg／Kgともに抑制率は＋＋であり、
低用量においても高い活性を示した。薬理試験２：ストレス潰瘍実験ウイスター系雄ラツト（体重約170ｇ）を24時
間絶食後、ストレスケージに拘束し、水温23℃の
水槽に胸骨下縁まで浸した。７時間後に屠殺し、
採取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定
した。胃を大彎側より切開し、粘膜に生じた個々
の潰瘍の長さを測定し、その長さの総和を潰瘍指
数（UI）とした。被検薬物はラツト拘束直前に
0.5％CMC懸濁液の形で300mg／Kg経口投与した。
被検薬物のストレス潰瘍抑制率は次式にて求め
た。抑制率＝溶媒投与対照群のUI−被検薬物投与群のUI／
溶媒投与対照群のUI×100 その抑制率（％）の評価は下記のとおりであ
る。＋：30〜60％未満＋＋：60％以上供試化合物として前記薬理試験１の場合と同じ
化合物を用いたところ抑制率は＋＋であつた。次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法をさ
らに具体的に示す。実施例１５−クロロ−２−ペンタノン1.8ｇをアセトニ
トリル50mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム
3.4ｇを加えて60℃で１時間加熱反応させる。つ
いで、この反応混合液に５−メチル−２−メルカ
プト−１，３，４−オキサジアゾール1.4ｇと炭
酸カリウム２ｇを加え、さらに３時間還流する。
アセトニトリルを留去後、残留物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水、
1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水に
て順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製して、淡黄色油状の５−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−２−ペンタノン1.6ｇを得る。n^26.5 _D＝
1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.88；Ｈ，6.13；Ｎ，13.90 実施例２〜４前記実施例１と同様にして、適当な出発物質を
用いて下記第１表の化合物を得る。

【表】実施例５５−メルカプト−２−ペンタノン1.18ｇをメタ
ノール50mlに溶かし、これに10％水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlを加える。この混合液を室温で攪拌
しながら２−メチル−５−クロル−１，３，４−
オキサジアゾール1.32ｇを加え、さらに５時間攪
拌する。メタノールを留去後、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製して淡黄色油状
の５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−２−ペンタノン0.3ｇを
得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.89；Ｈ，6.14；Ｎ，13.91 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示した化合物を得る。実施例６２−（３−アセチルプロピル）イソチオ尿素塩
酸塩1.9ｇをエタノール50mlに溶解する。これに
２−メチル−５−クロル−１，３，４−オキサジ
アゾール1.2ｇと10％水酸化ナトリウム水溶液10
mlを加えて３時間還流を行なう。エタノールを留
去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム溶液を水および飽和食塩水で洗
浄して硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルム
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトフ
ラフイ（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製して、淡黄色油状の５−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チ
オ−２−ペンタノン0.3ｇを得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.90；Ｈ，6.12；Ｎ，13.92 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示す化合物を得る。実施例７４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸２ｇを無水ベンゼン
20mlに溶解する。アルゴン気流下−70℃で攪拌下
に1.5Nメチルリチウムのエーテル溶液13.3mlを滴
下する。徐々に室温まで温度を上げながら３時間
攪拌する。さらに室温で一晩攪拌し、反応液を氷
水にあけてエーテルで抽出する。エーテル溶液を
飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して淡黄
色油状の５−（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン
0.5ｇを得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.93；Ｈ，6.08；Ｎ，13.92 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示した化合物を得る。実施例８マグネシウム0.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン
５mlに懸濁する。これに窒素気流中攪拌下にヨウ
素の小片を加え、さらに２−メチル−５−（３−
クロルプロピル）チオ−１，３，４−オキサジア
ゾール0.33ｇを加える。臭化エチル0.1mlを加え、
外部から加熱して反応を開始させる。残りの２−
メチル−５−（３−クロルプロピル）チオ−１，
３，４−オキサジアゾール1.79ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン15ml溶液を滴下する。滴下後、１時間
還流を行なう。えられたグリニヤ試薬に氷冷攪拌
下、アセトニトリル0.36ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン５ml溶液を滴下し、室温で３時間攪拌する。
氷冷下、1N塩酸20mlを加えて１時間攪拌する。
反応液を水でうすめてクロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテル
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製して淡黄色油状の５−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ
−２−ペンタノン0.2ｇを得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.91；Ｈ，6.09；Ｎ，14.03 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示した化合物を得る。実施例９マグネシウム0.25ｇ、ヨウ化メチル1.5ｇおよ
び乾燥テトラヒドロフラン10mlとからヨウ化メチ
ルマグネシウムを作る。これに氷冷攪拌下、４−
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）チオブチロニトリル1.8ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン10ml溶液を滴下する。滴下後、室
温で３時間攪拌する。氷冷下1N塩酸50mlを加え
１時間攪拌する。反応液を水でうすめてクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和重曹水
および飽和食塩水で洗浄後し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡黄色油
状の５−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン0.3ｇ
を得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，48.04；Ｈ，6.01；Ｎ，14.05 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示す化合物を得る。実施例 10 ２−メチル−１，３−ジチアン1.4ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、−78℃で冷却す
る。これにアルゴン気流中、攪拌下に1.6Nn−ブ
チルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6.5mlを滴下す
る。−78℃で30分間攪拌する。これに５−メチル
−３−（３−クロルプロピル）チオ−１，３，４
−オキサジアゾール1.9ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン５ml溶液を滴下する。−78℃で１時間攪拌後、
徐々に０℃まで温度を上げながら４時間攪拌す
る。反応液を氷水にあけてエーテルで抽出する。
エーテル溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、
残渣をアセトニトリル20mlに溶解する。別に、硝
酸銀７ｇおよびＮ−クロルこはく酸イミド4.9ｇ
を水40mlとアセトニトリル100mlに溶解する。こ
れに窒素気流中、０℃で攪拌しながら上記ジチア
ン溶液を滴下する。０℃で30分間攪拌したのち室
温まで温め、さらに30分間攪拌する。水でうすめ
てクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡黄色
油状の５−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン0.2
ｇを得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，48.03；Ｈ，5.99；Ｎ，14.06 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示す化合物を得る。実施例 11 ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸2.0ｇに塩化チオニ
ル５mlを加え、40〜50℃で１時間攪拌する。過剰
の塩化チオニルを減圧留去する。乾燥ベンゼンを
加えて共沸して水分を除去し、えられた混合液よ
り、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオ−酪酸クロリドを得る。
別に、密閉した２口フラスコにヨウ化銅571mgを
加え、減圧脱気後、窒素を満たす。これに無水エ
ーテル10mlを注入し、全体を−40℃に冷却する。
これに1.32Mメチルリチウムのエーテル溶液５ml
を加え、−40℃で５分間攪拌したのち−78℃に冷
やす。これに上記で得られた４−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ
−酪酸クロリド0.24ｇの冷無水エーテル溶液５ml
を注入し、−78℃で15分間攪拌する。この反応液
に無水メタノール35mlを注入し、フラスコを室温
に戻す。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
あけ、エーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し
て、淡黄色油状の５−（５−メチル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）チオ−２−ペン
タノン0.05ｇを得る。n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，48.05；Ｈ，6.01；Ｎ，14.04 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示した化合物を得る。実施例 12 ５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−２−ペンタノンエチレン
ケタール0.5ｇを酢酸５mlに溶解する。これに水
2.5mlと濃塩酸0.5mlとを加えて水浴上で１時間加
熱する。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を水、飽和重曹水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）で精製して、淡黄色油状の５−
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）チオ−２−ペンタノン0.3ｇを得る。
n^26.5 _D＝1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.92；Ｈ，6.07；Ｎ，13.93 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示す化合物を得る。実施例 13 ２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）イソチオ尿素塩酸塩1.8ｇをエ
タノール30mlに溶解する。これに５−クロロ−２
−ペンタノン1.2ｇおよび10％水酸化ナトリウム
水溶液10mlを加えて２時間還流を行なう。エタノ
ールを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム溶液を水および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製して淡黄色油状の５−（５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−２−ペンタノン0.7ｇを得る。n^26.5 _D＝
1.5024 元素分析値：C₈H₁₂N₂O₂Ｓとして計算値：Ｃ，47.99；Ｈ，6.04；Ｎ，13.99 実測値：Ｃ，47.91；Ｈ，6.08；Ｎ，13.92 上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前
記第１表に示した化合物を得る。製剤例１５−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン
150ｇアビセル（商標名旭化成(株)製） 40ｇコーンスターチ 30ｇステアリン酸マグネシウム２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇポリエチレングリコール−6000 ３ｇヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。製剤例２５−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン
150ｇクエン酸 1.0ｇラクトース酸 33.5ｇリン酸二カルシウム 70.0ｇプルロニツクＦ−68 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇポリビニルピロリドン 15.0ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス1500） 4.5ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス6000） 45.0ｇコーンスターチ 30.0ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇエタノール適量本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
に、さらに下塗層および平滑被覆が適用される。
所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾
燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。製剤例３８−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオ−２−オクタノン５ｇポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ塩化ナトリウム 0.9ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇメチル−パラベン 0.18ｇプロピル−パラベン 0.02ｇ注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
基、R²は低級アルキル基またはシクロアルキル
基、Ａは低級アルキレン基を意味する。ただし
R²が低級アルキル基を示す場合にはＡはトリメ
チレン基である〕で示されるオキサゾール誘導体またはその塩。