JPH0125744B2

JPH0125744B2 -

Info

Publication number: JPH0125744B2
Application number: JP55003005A
Authority: JP
Inventors: Kurapucho Jon
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-01-15
Filing date: 1980-01-14
Publication date: 1989-05-19
Also published as: NO800077L; HU182778B; PH15318A; BE881153A; LU82082A1; IE800048L; IT1140505B; IE49357B1; AT364377B; ATA19080A; JPH01301656A; GR73002B; JPS5598161A; NL8000206A; AU526767B2; DK14980A; AU5432780A; JPH0378378B2; CA1138452A; FR2446281B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はメルカプトアシル置換ヒドロキシプロ
リンのカルバメート誘導体、更に詳しくは血圧降
下剤として有用な新規メルカプトアシルヒドロキ
シプロリンのカルバメート誘導体、その立体異性
体とこれらの塩類およびヒドロキシプロリンのカ
ルバメート誘導体ならびにこれらの化合物の製造
法に関する。本発明目的化合物は式：で示される新規メルカプトアシルヒドロキシプロ
リンのカルバメート誘導体およびこの塩類を包含
する。上記式中、Ｒは水素；R₂は低級アルキル；R₃
は水素；R₀は水素；R₁は低級アルキル；R₄は水
素またはR₅CO−；R₅は低級アルキル；ｎは１を
表わす。前記式〔〕中の＊印は不整中心を表わす。脂
肪族側鎖上の炭素はそれぞれR₂および／または
R₃が水素以外の基であるときに不整である。各
不整中心はＤ−型およびＬ−型化合物を形成し、
これらは常套の方法によりそれぞれの異性体とし
て分離することができる。また、

【式】で示されるカルバメート基はシス−トランス異性の原因となる基である。〔式中、Ｒ，R₀，R₁，R₂，R₃，R₄およびｎは
前記と同意義。〕で示される新規化合物またはその塩およびこれら
を含有する血圧降下剤組成物および血圧降下剤と
して上記化合物またはその薬理学的に許容される
塩類を使用する高血圧症の処置方法を提供するこ
とができる。各式中の記号により表わされる基は本明細書を
通じて下記の意義を有する。低級アルキルは炭素数７を起えない直鎖もしく
は分枝状炭化水素基（たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなど）を包
含する。炭素数４を越えない（特にC₁およびC₂）
低級アルキルが好ましい。 R₅−CO−で示される低級アルカノイルは低級
（C₂〜C₇）脂肪酸のアシル残基（たとえばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルな
ど）を包含する。低級アルカノイルは炭素数４を
越えないもの（特にアセチル）が好ましい。ピロリジン環上のカルバメート基は低級アルキ
ルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イ
ソプロピルカルバモイルなど）を包含する。カルバメート基はピロリジン環の３位または４
位（特に４位）に存在するのが好ましい。次に本発明化合物〔〕およびその中間体（下
記式〔〕で示される）の合成法について詳述す
る。式：〔式中、R₀およびR₁は前記と同意義。〕で示される新規ヒドロキシプロリンのカルバメー
ト誘導体は下記方法により製造することができ
る。式：で示されるヒドロキシプロリン出発物質を、たと
えばペプチド合成法において通常使用する種類の
Ｎ−保護基（たとえばカルボベンゾキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニル、アセチルなど）で保護して
式：〔式中、Cbzは保護基（好ましくはカルボベン
ゾキシ）を表わす。〕で示される保護化合物を得る。この保護化合物〔〕をたとえばジアゾメタン
のようなジアゾアルカンと反応させて式：〔式中、R′は低級アルキル（たとえばメチル
またはイソブチル、好ましくはメチル）を表わ
す。Cbzは前記と同意義。〕で示されるエステル体を得る。上記エステル体〔〕とイソシアネート：R₁
−NCOを、不活性有機溶媒（たとえばベンゼン
など）中で反応させることにより、該エステル体
〔〕にカルバメート基：

【式】を導入して、式：〔式中、R′およびCbzは前記と同意義。〕で示される化合物を得る。この反応を触媒量の塩基（たとえばピリジンま
たはトリエチルアミン）の存在下に進行させるこ
とにより化合物〔〕のシス異性体を得ることが
できる。化合物〔〕は、保護化合物〔〕とホスゲン
を反応させて式：〔式中、R′およびCbzは前記と同意義。〕で示される化合物を得、この化合物（これを単離
する必要はない。）と適当なアミン：

【式】を反応させることによつても得ることができる。これらの化合物〔〕を、塩基（たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム
など）でアルカリ加水分解することにより式：式中、R₀，R₁およびCbzは前記と同意義。〕で示されるＮ−保護プロリン誘導体を得ることが
できる。次いでこの保護プロリン誘導体〔〕を常套の
方法で還元（たとえばパラジウム／炭素の存在下
に水素化）してその保護基を離脱せしめることに
より、式：〔式中、R₀およびR₁は前記と同意義。〕で示されるヒドロキシプロリンのカルバメート誘
導体を得ることができる。化合物〔〕は新規化合物であつて、本発明目
的化合物〔〕は化合物〔〕を中間体として用
いることにより製造することができる。すなわ
ち、この中間体〔〕と式：〔式中、R₂，R₃，R₅およびｎは前記と同意
義。〕で示される酸またはその化学的等価物（最も好ま
しくはその酸クロリド体）を反応させることによ
り、式：〔式中、R₀，R₁，R₂，R₃，R₅およびｎは前記
と同意義。〕で示される生成物（R₄がR₅−CO−である本発明
化合物〔〕）を得ることができる。上記プロリン誘導体〔XI〕はこれを精製して単
離するのが好ましい。たとえばその対応する塩
（ジシクロヘキシルアミン塩など）を形成せしめ
て結晶化し、次いでこの塩を酸（たとえば酸性硫
酸カリウム）で処理して遊離酸型化合物に変換す
ることにより精製するのが好ましい。アシル基：R₅CO−を有する化合物〔XI〕は、
要すればこれをアンモニア、水酸化ナトリウムな
どで加水分解することにより、R₄が水素である
本発明化合物〔〕を得ることができる。前記出発物質〔〕および中間体〔〕に関す
る前記以外の製造法について次のような文献に記
載されている：米国特許第4046889号、同第
4105776号、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエテイ（J.Chem.Soc.）1945年刊429〜432
頁、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第79巻185
〜192頁（1957年）、同第85巻3863〜3865頁（1963
年）。本発明における化合物の製造法およその立
体異性型への変換に関する一般的操作方法につい
て上記文献に記載の方法を利用することができ
る。本発明化合物の製造法は後記実施例に更に詳細
に説明する。実施例は本発明の範囲に包含される
化合物であつて実施例に記載していない化合物を
製造するために参考となる製造法の代表例を示す
ものである。前記のように本発明化合物は数個の不整中心を
有する。それ故本発明化合物は立体異性体または
そのラセミ混合物として存在する。種々の立体異
性体およびその混合物はすべて本発明化合物の範
囲内に包含される。前記合成法において、出発物
質（中間体を含む。）としてラセミ化合物または
いずれかの種類のエナンチオマーを使用すること
ができる。生成物として立体異性体の混合物が得
られたとき、要すればこれを常套のクロマトグラ
フイーまたは分別結晶法で分離するか、もしくは
光学活性を有する塩基で処理して塩に変換し、次
いで分別結晶法または類似の方法で分離すること
により、その個々の立体異性体として単離するこ
とができる。一般に本発明化合物はそのプロリン
部分においてＬ−配置、カルバメート基がシス−
配置、アシル側鎖部分においてＤ−配置である化
合物が好ましい。本発明化合物〔〕はこれを種々の無機塩基ま
たは有機塩基で処理することにより対応する塩基
との塩を形成する。かかる塩基から誘導される塩
形成イオンを例示すれば次のとおりである。金属
イオン、たとえばアルミニウムイオン、アルカリ
金属イオン（ナトリウムまたはカリウムなど）、
アルカリ土類金属イオン（カルシウムまたはマグ
ネシウムなど）またはこの目的のために知られた
多くのアミン塩イオン、たとえばアラルキルアミ
ン（ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミンなど）、低級アルキルアミン（メチ
ルアミン、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン
など）、プロカイン、低級アルキルピペリジン
（Ｎ−エチルピペリジンなど）、シクロアルキルア
ミン（シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル
アミンなど）、１−アダマンタンアミン、ベンザ
チンもしくはアミノ酸（アルギン、リシンなど）
から誘導される塩など。生理学的に許容される塩
（たとえばナトリウム塩またはカリウム塩など）
は後述するように医療用として使用することがで
き、かかる塩が好ましい。これらの塩またはその
他の塩は生理学的に許容されるものである必要は
なく、後記のような目的に適合する生成物を単
離、精製し、また実施例に記載するように中間体
を単離、精製するために有用である。塩は所望の
塩基性イオンを供給する塩基と本発明の酸型化合
物の当量を、媒体（塩を沈殿させる媒体）または
水性媒体中で反応させ、これを凍結乾燥すること
により得ることができる。この塩を常套の中和方
法により（たとえば硫酸水素カリウムまたは塩酸
などで処理することにより）再び遊離酸型化合物
を得ることができる。本発明化合物〔〕（その立体異性体および塩
類を包含する。）はアンギオテンシン変換酵素に
よるアンギオテンシン（デカペプチド）のアン
ギオテンシンへの変換を阻害し、それ故に高血
圧を有する種々の哺乳類（たとえばネコ、イヌ、
マウス、ラツトなど）の高血圧症を軽減または緩
和するのに有用である。本発明化合物〔〕また
はその生理学的に許容される塩類の１種ないしそ
れ以上の混合物を含む組成物の抗高血圧有効量を
投与することにより、哺乳類の高血圧症を軽減ま
たは治ゆさせることができる。標準的動物実験〔エンジエル（S.L.Engel）、シ
エーフアー（T.R.Schaeffer）、ウオフ（M.H.
Waugh）およびルービン（B.Rubin）ら：プロ
シーデングス・オブ・ザ・ソサエテイ・フオア・
イクスペリメンタル・バイオロジイー・アンド・
メデシン（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）第143巻
483頁（1973年）参照〕によつて示されるように、
血圧を降下させるために本発明化合物約0.1〜100
mg／Kg／日、好ましくは約１〜50mg／Kg／日の投
与量を基準とし、これを１日１回ないし２〜４回
に分けて投与するのが好ましい。活性化合物は経
口投与法が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内ま
たは腹腔内投与のような非経口投与法で投与して
もよい。また本発明化合物はこれを高血圧症の治療のた
め利尿剤と組合わせて製剤することもできる。体
重70Kgの哺乳類に対する１日当り、本発明化合物
全量約30〜600mg、好ましくは約30〜300mgと利尿
剤約15〜300mg、好ましくは約15〜200mgから成る
有効量を、その必要のある哺乳類に対して投与す
ることにより、本発明化合物と利尿剤から成る組
成物を使用することができる。本発明化合物に配
合することができる利尿剤として、チアジド利尿
剤、たとえばクロルチアジド、ヒドロクロルチア
ジド、フルメチアジド、ヒドログルメチアジド、
ベンドロフルメチアジド、、メトクロルチアジド、
トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジドならびにエタクリン酸、チクリナフエ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラク
トンもしくはこれらの化合物の塩類などが例示さ
れる。本発明化合物はこれを血圧降下剤として使用す
るため、経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリ
キシル剤もしくは非経口投与用滅菌溶液ないし懸
濁液のような組成物に製剤することができる。本
発明化合物およびその生理学的に許容される塩の
１種または２種ないしそれ以上の混合物約10〜
500mgを生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合
して薬学的に許容される単位投与剤型に製剤する
のがよい。これらの組成物中に含有せしめる量は
単位投与剤型中に前記のような範囲の適当な活性
成分量が含まれるような量としなければならな
い。錠剤、カプセル剤などに配合することができる
補助剤を例示すれば次のとおりである。トラガカ
ントガム、アラビアガム、コーンスターチ、ゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウム、微結
晶セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、
ホテトスターチ、アルギン酸などのような崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；
シユクロース、ラクトース、サツカリンのような
甘味剤；ハツカ、冬緑油、チエリーのような香味
剤など。単位投与剤型がカプセル剤であるとき、
上記のような物質に加えて脂肪油のような液体担
体を含有させてもよい。単位投与剤型を被覆する
ためまたはその外観形状を修飾するために種々の
物質を用いることができる。たとえばセラツク、
砂糖またはその双方の混合物で錠剤を被覆しても
よい。シロツプ剤またはエリキシル剤は活性化合
物に加うるに、シユクロースのような甘味剤；メ
チルパラベン、プロピルパラベンのような保存
剤；着色剤；チエリー風味、オレンジ風味のよう
な香味剤を含有させてもよい。注射用滅菌組成物は活性化合物を注射用滅菌
水、植物性天然油（たとえばゴマ油、ココヤシ
油、落花生油、棉実油など）または合成油（オレ
イン酸エチルなど）のような担体中に溶解もしく
は懸濁し、通常の薬学的慣行に従つて製剤するこ
とができる。次に実施例を挙げて本発明に包含される好まし
い化合物の製造法を具体的に説明する。本発明に
包含される化合物であつて実施例に記載のない化
合物は適当に試薬を替えてそれぞれの実施例と同
様に製造することができる。実施例１ trans−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの
製造：− ａＮ−カルボベンジルオキシ−trans−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンの製造：− 水200mlとアセトン100ml中、炭酸水素カリウム
20ｇ（0.20モル）と炭酸カリウム69.2ｇ（0.50モ
ル）の存在下、trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン26.5ｇ（0.20モル）およびクロロギ酸ベン
ジル32.8ml（0.23モル）を反応させ、カナデア
ン・ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー・ア
ンド・フイジオロジー（Can.J.Biochem.＆
Physiol.）第37巻584頁（1959年）に記載の操作
に従つて濃硫酸90mlによる処理を完結する。生成
物とシクロヘキシルアミンを反応させてそのシク
ロヘキシルアミン塩69ｇを得る。融点193〜195
℃。この塩34ｇをＮ塩酸で中和し、無色ガラス様
の遊離酸27ｇを得た。〔α〕²⁶ _D＝−70゜（クロロホル
ム中、濃度ｃ＝１％）。ｂＮ−カルボベンジルオキシ−trans−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製
造：− Ｎ−カルボベンジルオキシ−trans−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン12.4ｇ（0.047モル）をジ
オキサン−エーテル中、ザ・ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.A.C.
S.）第79巻191頁（1957年）の記載に従い、ジア
ゾメタンでエステル化する。この間、ジオキサン
の凍結を避けるため、最初10℃、最終的に０〜２
℃として処理を行なう。ほとんど無色の粘稠な油
状物としてＮ−カルボベンジルオキシ−trans−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル
生成物14.6ｇ（100％）を得た。〔α〕²⁶ _D＝−62゜（ク
ロロホルム中、濃度ｃ＝１％）。ｃ trans−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−
プロリン・メチルエステルの製造：− Ｎ−カルボベンジルオキシ−trans−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル（前記J.
A.C.S.第79巻参照）6.0ｇ（0.021モル）のベンゼ
ン120ml溶液を撹拌しながら、これにイソシアン
酸メチル６ml（0.10モル）を加え、混合物を一夜
室温に保持する。更に１時間還流した後、ロータ
リーエバポレータ上、最終的に0.2mmＨｇの下に
50℃で溶媒を除く。粘性を有する残留物をエーテ
ル150mlに溶解し、水50mlで３回（50ml×３）洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを蒸
発させ、シロツプ状のtrans−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕
オキシ〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル生成物
6.5ｇ（90％）を得た。ｄ trans−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ−Ｌ−
プロリンの製造：− 上記ｃで得られた粗エステル体7.6ｇ（0.023モ
ル）をメタノール60mlに溶解し、−１〜４℃で2N
水酸化ナトリウム14ml（0.028モル）を滴加し、
０℃で１時間、室温で一夜保持する。ロータリー
エバポレータ上で溶媒約半量を除いた後、溶液を
水160mlで希釈してエーテルで洗浄し（洗液は捨
てる。）、冷やしながら塩酸（１：１）5.5mlでPH
２に調節し、酢酸エチル75mlで４回抽出する。抽
出物を合して飽和塩化ナトリウム50mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて非
常に粘いシロツプ状の物質7.2ｇを得る。これを
エタノール30mlに溶解し、シクロヘキシルアミン
2.3ｇとエタノール５mlの混合物で処理し、エー
テル600mlで希釈する。種結晶を加えて撹拌し、
結晶性シクロヘキシルアミン塩を形成させる。一
夜冷やした後、塩生成物8.5ｇを得る。融点172〜
174℃。〔α〕²⁵ _D＝−20゜（エタノール中、濃度ｃ＝
１％）。イソプロパノール25mlから結晶化し、ほ
とんど無色の固体としてtrans−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕
オキシ〕−Ｌ−プロリン・シクロヘキシルアミン
塩7.8ｇを得た。融点174〜176℃。〔α〕²⁵ _D＝−18゜
（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。このシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル60ml
に懸濁し、撹拌してＮ塩酸40mlで処理する。清澄
な２層が得られたとき、各層を分離し、水層を更
に酢酸エチル60mlで３回抽出し、有機層を合して
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させてガ
ラス様の遊離酸生成物5.5ｇ（81％）を得た。ｅ trans−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕
オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造：− パル（Parr）水素化装置上、trans−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ〕−４−〔〔（メチルアミノ）カル
ボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン2.7ｇ（0.0084モ
ル）のメタノール−水（２：１）100ml溶液を、
５％パラジウム−炭素１ｇと水素45ｂで６時間
振盪処理する。窒素雰囲気下に触媒を濾去し、メ
タノールで洗浄し、濾液と洗液を合し、最終的に
0.1〜0.2mmＨｇで蒸発させて残渣1.5ｇ（96％）を
得る。このものは徐々に結晶化する。灰色の固体
としてtrans−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンを得た。加熱により
徐々に暗色となり焼結、溶融する。融点213〜215
℃（分解）。〔α〕²⁶ _D＝−12゜（エタノール−メタノ
ール（１：３）中、濃度ｃ＝0.25％）。ｆ trans−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチル
アミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン
の製造：− trans−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オ
キシ〕−Ｌ−プロリン2.9ｇ（0.0154モル）の水45
ml溶液を撹拌しながら５℃に冷やし、固体炭酸ナ
トリウムを少量づつ加え（計約0.4ｇを要す。）、
PH8.5に調節する。これに25％（Ｗ／Ｖ）炭酸ナ
トリウムを滴加してPH7.0〜8.0に保持して撹拌、
冷却しながらＤ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイルクロリド3.1ｇ（0.017モル）のエー
テル４ml溶液をピペツトで少量づつ滴加する。約
10分後、PH8.1〜8.3で安定となる（あらかじめ炭
酸ナトリウム約14mlを加えて安定にする。）。合計
1.25時間撹拌し冷却を続けた後、溶液を酢酸エチ
ル50mlで洗浄し、酢酸エチル50mlを加えて酢酸エ
チル層を形成せしめ、撹拌、冷却し、塩酸（１：
１）で注意しながらPH2.0に調節し、塩化ナトリ
ウムで飽和させた後、各層を分離する。水層を更
に酢酸エチル50mlで３回抽出し、有機層を合して
硫酸マグネシウムで乾燥し、最終的に0.2mmＨｇ
に減圧して溶媒を蒸発させ、ガラス様の残渣5.3
ｇを得る。これを酢酸エチル40mlに溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン2.8ｇの酢酸エチル15ml溶液
を加える。種結晶を加えて撹拌し、結晶性trans
−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチルアミノ）カ
ルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン・ジシクロヘ
キシルアミン塩が析出する。一夜冷やした後、無
色生成物5.8ｇを得た。融点187〜189℃（焼結点
183℃）。〔α〕²⁶ _D＝−64゜（メタノール中、濃度ｃ＝
１％）。メタノール15ml−エーテル100mlから再結
晶して無色固体生成物4.5ｇを得た。融点190〜
192℃。〔α〕²⁵ _D＝−67゜（メタノール中、濃度ｃ＝
１％）。このジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル50
mlに懸濁し、10％硫酸水素カリウム50mlを加え、
２層の清澄な液が得られるまで撹拌する。各層を
分離し、水層を酢酸エチル50mlで３回抽出し、有
機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥することに
より上記ジシクロヘキシルアミン塩をその遊離酸
に変換する。溶媒を蒸発させ、吸湿性の泡状残渣
としてtrans−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチル
アミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン2.8
ｇ（55％）を得た。実施例２ trans−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製
造：− 濃水酸化アンモニウム６mlの水４ml冷溶液にア
ルゴンを10分間通す。アルゴン雰囲気下、冷やし
ながらこれを実施例１の生成物に加え、混合物が
淡黄色溶液となるまで（約３分間）氷浴上で撹拌
する。アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌を続
けた後、溶液を酢酸エチル20mlで抽出する（この
操作および以後の操作もできるだけアルゴン雰囲
気下で行なう。）。水層を冷却、撹拌し、酢酸エチ
ル20mlで抽出し、塩酸（１：１）約13mlを少量づ
つ加えて酸性にする。各層を分離し、水層を更に
酢酸エチル20mlで３回抽出し、酢酸エチル層を合
して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発さ
せ、粘い泡状残渣としてtrans−１−（Ｄ−３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ
−プロリンを得る。これをエーテルと共に撹拌
し、最終的に0.1〜0.2mmＨｇに減圧して蒸発さ
せ、無色で幾らか吸湿性のある無定形固体として
生成物2.2ｇ（90％）を得た。融点54〜57℃（焼
結点45℃）。〔α〕²⁶ _D＝−53゜（エタノール中、濃度
ｃ＝１％）。以上の実施例１および２におけるＬ−型アミノ
酸の代りにＤ，Ｌ−型アミノ酸を用い、同様の操
作を行なつてそれぞれの実施例の生成物のラセミ
体を得た。同様に実施例１および２におけるＬ−型アミノ
酸の代りにＤ−型アミノ酸を用い、それぞれＤ−
型生成物を得た。実施例３ cis−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メチ
ル−１−オキソプロピル〕−−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの
製造：− ａＮ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製
造：− Ｎ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン〔J.A.C.S.第79巻189頁
（1957年）参照〕6.5ｇ（0.024モル）をメタノー
ル65mlに溶解して撹拌し、濃硫酸0.65mlを加え
る。これを室温で30分間撹拌した後、溶液を一夜
放置する。ロータリーエバポレータで溶媒の大部
分を蒸発させ、油状残留物13ｇをエーテル70mlに
溶解し、10％炭酸水素ナトリウム35mlで洗浄す
る。洗液をエーテル35mlで逆抽出する。有機層を
合して硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを蒸
発させ、粘い淡黄色油状物として生成物6.5ｇ
（96％）を得た。〔α〕²⁵ _D＝−24゜（クロロホルム中
、
濃度ｃ＝１％）。ｂ cis−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−〔〔（メ
チルアミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルの製造：− Ｎ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル5.4ｇ
（0.019モル）のアセトニトリル120ml溶液を撹拌
しながら、これにトリエチルアミン5.4ml、次い
でイソシアン酸メチル5.4mlを添加する。室温で
一夜放置し、２時間還流した後、反応混合物を実
施例1cと同様に処理して粘い淡黄色油状生成物
5.6ｇ（86％）を得た。ｃ cis−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−〔〔（メ
チルアミノ）カルボニル〕オキシ−Ｌ−プロリ
ンの製造：− 上記ｂで得られた粗エステル体5.6ｇ（0.017モ
ル）を実施例1dと同様にメタノール45ml中、2N
水酸化ナトリウム11ml（0.022モル）で鹸化し、
泡状残留物5.1ｇを得る。これをエタノール25ml
とエーテル400ml中、シグロヘキシルアミン1.7ｇ
で処理して無色のシクロヘキシルアミン塩4.8ｇ
を得る。融点171〜173℃。〔α〕²⁵ _D＝−16゜（エタノ
ール中、濃度ｃ＝１％）。エタノール−エーテル
から再結晶して融点および比旋光度に変化がなく
上記同様の値の塩を得る。このシクロヘキシルア
ミン塩から無色泡状残渣として所望の遊離酸3.5
ｇ（65％）を得た。ｄ cis−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オ
キシ〕−Ｌ−プロリンの製造：− メタノール−水（２：１）130ml中、cis−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−４−〔〔（メチルアミノ）
カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン3.5ｇ
（0.011モル）を実施例1eと同様に５％パラジウム
−炭素1.3ｇで水素化し、灰色固体として生成物
1.9ｇ（95％）を得た。加熱して徐々に暗色とな
り焼結。融点232〜234℃（分解）。〔α〕²⁵ _D＝−42゜
（メタノール−水（１：１）中、濃度ｃ＝0.5％）。ｅ cis−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの
製造：− cis−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキ
シ〕−Ｌ−プロリン1.85ｇ（0.0098モル）とＤ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイルクロ
リド2.0ｇ（0.011モル）を、水30ml中、炭酸ナト
リウムの存在下に実施例1fと同様に反応させてガ
ム状生成物3.35ｇを得る。これを酢酸エチル35ml
中、ジシクロヘキシルアミン1.8ｇで処理してそ
のジシクロヘキシルアミン塩4.0ｇを得る。融点
177〜179℃。〔α〕²⁵ _D＝−54゜（メタノール中、濃度ｃ＝１％）。
アセトニトリル20mlで処理して冷やし、無色固体
3.6ｇを得る。融点179〜181℃。〔α〕²⁵ _D＝−54゜（メタノール中、濃度ｃ＝１％）。
この塩を10％硫酸水素カリウムで処理し、酢酸エ
チルで抽出し、無色泡状残渣として所望の遊離酸
2.5ｇ（76％）を得た。実施例４ cis−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルアミノ）
カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造：
− 実施例３の生成物を実施例２と同様に濃水酸化
アンモニウム5.5mlと水12.5mlの混合物で処理し、
無色吸湿性の粘い泡状物として所望の生成物1.8
ｇ（82％）を得た。〔α〕²⁵ _D＝−59゜（エタノール
中、濃度ｃ＝１％）。実施例５錠剤1000個の製造：− 組成：cis−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン（活性
成分）100ｇ；コーンスターチ50ｇ；ゼラチン7.5
ｇ；アビセル（Avicel＝微結晶セルロース）25
ｇ；ステアリン酸マグネシウム2.5ｇ。上記活性成分とコーンスターチをゼラチンの水
溶液と共に混和する。混合物を乾燥し、微粉末に
粉砕する。これにアビセル、次いでステアリン酸
マグネシウムを混合して顆粒にする。これを圧縮
成形し、錠剤１錠当り活性成分100mgを含有する
錠剤1000個を製造した。実施例６錠剤1000個の製造：− 組成：trans−１−（Ｄ−３−メルカプト−１−
オキソプロピル）−４−〔〔メチルアミノ）カルボ
ニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン（活性成分）200
ｇ；ラクトース100ｇ；アビセル150ｇ；コーンス
ターチ50ｇ；ステアリン酸マグネシウム５ｇ。上記活性成分とラクトースおよびアビセルを混
合し、次いでコーンスターチを混合する。これに
ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合物を
圧縮成形し、錠剤１錠当り活性成分200mgを含有
し、505mgの重量を有する錠剤1000個を製する。
着色剤として黄＃６含有レーキを含むメトセル
（Methocel）E15（メチルセルロース）の溶液で上
記錠剤をコーテイング処理して錠剤を得た。実施例７カプセル剤の製造：組成：trans−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン125
mg；ステアリン酸マグネシウム３mg；ラクトース
（USP）100mg。＃１ゼラチンカプセルに上記組成の混合物を充
填してカプセル１個当りtrans−１−（Ｄ−３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ
−プロリン250mgを含有するカプセル剤２個を得
た。実施例８注射剤の製造：− 組成：trans−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン500
ｇ；メチルパラベン５ｇ；プロピルパラベン１
ｇ；塩化ナトリウム25ｇ；注射剤用滅菌水（全組
成５になるのに足る量）。上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを
注射剤用水３に溶解し、注射剤用水を加えて全
容量を５にして注射剤溶液を製造する。この溶
液を滅菌濾過器に通して濾過し、滅菌バイアルに
無菌的に充填する。注射剤溶液１ml当り100mgの
濃度の活性成分を含有する注射剤溶液５mlを各バ
イアルに充填し、殺菌ゴム栓で密封し、1000個の
バイアル入注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式：で示される化合物およびその立体異性体およびそ
れらの塩類。〔式中、Ｒは水素；R₂は低級アルキル；R₃は
水素；R₀は水素；R₁は低級アルキル；R₄は水素
またはR₅CO−；R₅は低級アルキル；ｎは１を表
わす〕。２ R₄が水素である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３式：〔式中、Ｒ，R₀，R₁，R₂，R₃，R₄およびｎは
前記第１項と同意義〕で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。４ trans−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの名
称を有する特許請求の範囲第３項記載の化合物。５ trans−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの名称
を有する特許請求の範囲第３項記載の化合物。６ cis−１−〔Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−〔〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの名称
を有する特許請求の範囲第３項記載の化合物。７ cis−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−〔〔（メチルアミノ）
カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの名称を有
する特許請求の範囲第３項記載の化合物。