JPH0748372A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH0748372A
JPH0748372A JP6145767A JP14576794A JPH0748372A JP H0748372 A JPH0748372 A JP H0748372A JP 6145767 A JP6145767 A JP 6145767A JP 14576794 A JP14576794 A JP 14576794A JP H0748372 A JPH0748372 A JP H0748372A
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hydrogen
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Gordon Wootton
ウツトン ゴードン
Gareth J Sanger
ジヨン サンガー ガレス
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式Ｉの化合物もしくはその製薬上許容しうる塩
及び製薬上許容しうる担体よりなるヒトを含む哺乳動物
の嘔吐、不安及び／又は過敏結腸症候群の治療に用いら
れる製薬組成物。｛式中Ａｒは式ａ又はｂの基であり；
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そしてＺは式ｃ，ｄ又
はｅの基であり；ただし、Ａｒが式ｂの基であってＹが
−ＮＨ−であるときＺは式ｄ又はｅの基であるが、Ａｒ
が式ａの基であってＲ1 及びＲ2 がそれぞれ水素であり
かつＸがＮＨでありＹが−Ｏ−でありそしてＺが式ｃの
基であってｎが２でありかつＲ8 がＣＨ3 である場合を
除く｝ 【効果】この組成物は５−ＨＴ受容体拮抗作用を有し、
かつ毒性が低いため特に制嘔剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒトを含む哺乳動物にお
ける嘔吐例えば細胞毒剤又は照射により生ずる悪心及び
嘔吐又は動遥病；不安；及び過敏結腸症候群（ＩＢＳ）
の治療法及びこのような症状の治療用の医薬品の製造に
おける化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許出願第２１００２５９号、同第
２１２５３９８号及び同第２１５２０４９号は偏頭痛の
治療に有用な５−ＨＴ受容体拮抗剤であるアザビシクリ
ック側鎖を有するアリールアミド及びエステルである一
群の化合物を記述している。英国特許出願第２１５３８
２１号は又５−ＨＴ受容体拮抗剤である一群のテトラヒ
ドロカルバゾロンを記載している。
【０００３】
【発明の概要】これらの群の化合物及び関連化合物が細
胞毒剤例えばシスプラチンそして又照射治療により引き
起こされる嘔吐応答をブロックすることが分かった。化
合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
【０００４】従って本発明はヒトを含む哺乳動物におけ
る嘔吐、不安及び／又は過敏結腸症候群（ＩＢＳ）の治
療法を提供しその方法は有効量の下記の式（Ｉ），化１
０の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩を投与する
ことよりなる。
【０００５】
【化１０】Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
【０００６】｛式中Ａｒは式（ａ）、化１１
【０００７】
【化１１】
【０００８】〔式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、ハロ
ゲン、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜4 アルコキシ、ヒドロ
キシ、１又は２個のＣ1 〜4 アルキル基により置換され
ていてもよいアミノ、チオール、又はＣ1 〜4 アルキル
チオから選ばれ；ＸはＣＨ2 ，ＮＲ3 （式中Ｒ3 は水
素、Ｃ1 〜4 アルキル、Ｃ3 〜5 アルケニル、フェニル
又はフェニルＣ1 〜4 アルキルである）、−Ｏ−又は−
Ｓ−である〕の基であるか；
【０００９】又はＡｒは式（ｂ），化１２
【００１０】
【化１２】
【００１１】（式中Ｒ4 〜Ｒ7 は独立して水素、ハロゲ
ン、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜6 アルコキシ、ヒドロキ
シ、１又は２個のＣ1 〜4 アルキルにより又はＣ1 〜4
アルカノイルアミノ又はピロリルにより置換されていて
もよいアミノであって、Ｒ4 〜Ｒ7 の一つは水素以外の
基である）の基であり；
【００１２】Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そして
【００１３】Ｚは式（ｃ），化１３，式（ｄ），化１
４，又は式（ｅ），化１５
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中ｎは２，３又は４であり；Ｒ8 は水
素，Ｃ1 〜7 アルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル又は１〜２
個のハロゲン，Ｃ1 〜4 アルコキシ又はＣ1 〜4 アルキ
ルにより置換されていてもよいフェニルＣ1 〜4 アルキ
ルである）
【００１６】
【化１４】
【００１７】
【化１５】
【００１８】（式中ｐは１，２又は３であり；そしてＲ
9 はＲ8 について規定した通りである）の基であり；
【００１９】ただしＡｒが式（ｂ）の基であってＹが−
ＮＨ−であるときＺは式（ｄ）又は（ｅ）の基である
が、
【００２０】Ａｒが式（ａ）の基であってＲ1 及びＲ2
がそれぞれ水素でありかつＸがＮＨでありＹが−Ｏ−で
ありそしてＺが式（ｃ）の基であってｎが２でありかつ
Ｒ8 がＣＨ3 である場合を除く。｝
【００２１】式（Ｉ）においてＡｒが式（ａ）の基のと
きＲ1 の適当な基は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、１又は２個のメチル
基により置換されてもよいアミノ、チオール、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−及びイソ−プロピルチオを含む。
好ましくはＲ1 は水素である。
【００２２】式（ａ）の基においてカルボニル側鎖は核
の２，３，４，５，６又は７位の環炭素原子に結合して
いようが好ましくは３，４及び５位である。最も好まし
くはカルボニル基は特に３位でＸを含む環に結合してい
る。好ましくはＸは規定したＮＲ3 である。Ｒ1 は核の
４，５，６又は７位好ましくは５位で環炭素原子に結合
しそしてＲ2 は核の２又は３位で環炭素原子に結合して
いる。互変異性体は又式（Ｉ）により包含され例えばＲ
2 が２位のヒドロキシ又はチオールのときである。
【００２３】Ｒ3 は通常水素又はアルキルである。Ａｒ
が式（ｂ）の基のとき第一の群の化合物があり、その場
合Ｒ4 はハロゲン、Ｃ1 〜4 アルキルアミノ又はＣ1 〜
4 アルコキシであり；Ｒ5 は水素又はハロゲンであり；
Ｒ6 は水素，アミノ，ニトロ，（Ｃ1 〜4 ）アルキルア
ミノ又はジ（Ｃ1 〜4 ）アルキルアミノ，ハロゲン又は
１−ピロリルであり；Ｒ7 は水素又はハロゲンでありそ
して好ましくはＲ6 は水素、ハロゲン又はピロリル以外
である。
【００２４】Ａｒが式（ｂ）の基のとき第二の好ましい
群の化合物がありその場合Ｒ5 の例はハロゲン例えば塩
素Ｃ1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコ
キシ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み；
Ｒ6 の例は水素, ハロゲン例えば塩素，ヒドロキシ，Ｃ
1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ
例えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み；Ｒ7 の
例は水素, ハロゲン例えば塩素、Ｃ1 〜6 アルキル例え
ばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ例えばメトキシ好ま
しくは水素, メチル又は塩素を含みそしてＲ4 はしばし
ば水素である。
【００２５】式（ｃ）のＲ8 そして式（ｅ）のＲ9 がＣ
1 〜7 のときの例は興味のある基としてＣ1 〜3 アルキ
ル例えばメチル, エチルそしてｎ−及びイソ−プロピル
を含む。Ｃ1 〜7 アルキルの中でＣ4 〜7 アルキルも興
味があり特に式（ＣＨ2 ）ｕＲ14（式中ｕは１又は２で
ありＲ14は二級又は三級Ｃ3 〜6 基である）のものがあ
る。Ｃ4 〜7 アルキルの例はｎ−，二級−及び三級−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘプチル，イソ−ブチル，３
−メチルブチル，そして三級−ブチルメチルを含む。Ｒ
8 又はＲ9 は好ましくはメチルである。
【００２６】Ｒ8 又はＲ9 がフェニルＣ1 〜4 アルキル
のときの例は水素，塩素，臭素、ＣＦ3 ，メトキシ，エ
トキシ，ｎ−又はイソ−プロポキシ，メチル，エチル，
ｎ−又はイソ−プロピルにより置換されていてもよいベ
ンジルを含む。
【００２７】ｎは好ましくは２又は３最も好ましくは２
である。
【００２８】ｐはしばしば１又は２好ましくは２であ
る。
【００２９】アルケニル基は例えばプロペニル基であろ
う。フェニル−Ｃ1 〜3 アルキル基は例えばベンジル,
フエネチル又は３−フェニルプロピル基であろう。シク
ロアルキル基は例えばシクロペンチル，シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であろう。
【００３０】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
従来用いられている酸例えば塩酸，臭化水素酸，ほう
酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有機酸例えば
酢酸，酒石酸，マレイン酸，くえん酸，こはく酸，安息
香酸，アスコルビン酸，メタンスルホン酸，α−ケトグ
ルタール酸，α−グリセロりん酸，グルコース−１−り
ん酸との酸付加塩を含む。
【００３１】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
通常酸例えば塩酸，臭化水素酸，りん酸，硫酸，くえん
酸，酒石酸，乳酸そして酢酸との酸付加塩である。
【００３２】好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
【００３３】製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合
物の四級誘導体を含みそれは化合物例えばＲ15−Ｔ（式
中Ｒ15はＣ1 〜6 アルキル，フェニル−Ｃ1 〜6 アルキ
ル又はＣ5 〜7 シクロアルキルでありＴは酸のアニオン
に相当するラジカルである）により四級化される化合物
を含む。Ｒ15の適当な例はメチル，エチルそしてｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフエネチルを含
む。Ｔの適当な例はハライド例えば塩化物，臭化物及び
沃化物を含む。
【００３４】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の
例は又分子内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを
含む。
【００３５】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を
形成しそれは式（Ｉ）の化合物が本明細書で示される限
り含まれる。
【００３６】式（Ｉ）の化合物のあるものがキラル又は
プロキラル中心を有しそれ故多数の立体異性の型（鏡像
異性体を含む）で存在しうることは勿論理解されよう。
本発明はこれらの立体異性の型（鏡像異性体を含む）の
それぞれそしてその混合物（ラセマートを含む）を包含
する。異なった立体異性の型は通常の方法により互いに
分離されよう。
【００３７】Ｚが式（ｃ）の基であるときの式（Ｉ）に
おいてＹはアザビシクリック鎖に対してエキソまたはエ
ンド配置にありエンド配置が好ましい。
【００３８】式（Ｉ）内の化合物の一群は式（ＩＡ），
化１６
【００３９】
【化１６】
【００４０】（式中Ｚ1 は式（ｃ）の基であり残りの置
換基は式（Ｉ）において規定した通りである）のもので
ある。
【００４１】式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（Ｉ
Ｂ），化１７
【００４２】
【化１７】
【００４３】（式中Ｒ5 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル
又はＣ1 〜6 アルコキシであり；Ｒ6 1は水素又はＣ1 〜
6 アルコキシであり；Ｒ7 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキ
ル又はＣ1 〜6 アルコキシであり；そしてＺ1は式（Ｉ
Ａ）において規定した通りである）のものである。
【００４４】式（ＩＣ），化１８
【００４５】
【化１８】
【００４６】（式中Ｚ2 は式（ｄ）の基であり残りの置
換基は前記同様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群
がある。
【００４７】式（ＩＤ），化１９
【００４８】
【化１９】
【００４９】（式中置換基は前記同様である）の式
（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００５０】式（ＩＥ），化２０
【００５１】
【化２０】 （式中Ｚ3 は式（ｅ）の基であり残りの置換基は前記同
様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００５２】式（ＩＦ），化２１
【００５３】
【化２１】
【００５４】（式中置換基は前記同様である）の式
（Ｉ）内の他の群の化合物がある。
【００５５】式（ＩＡ）〜（ＩＦ）の置換基の適当且つ
好ましい基は式（Ｉ）の対応する置換基について記載し
た通りである。
【００５６】式（Ｉ）の化合物は前述の英国特許出願に
記載されたように製造されそれらは引用として本明細書
に含まれ、又はそれらに類似した方法により製造されよ
う。
【００５７】細胞毒剤の例は癌の化学療法に日常用いら
れているもの例えばシスプラチン，ドキソルビシン，シ
クロホスファミド特にシスプラチンを含む。
【００５８】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされよう。
【００５９】前述の障害を治療するのに有効な量は本発
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度、哺乳動物の体重による。しかし７０ｋｇの成人用
の単位投与は通常０．５〜１００ｍｇ例えば１〜５００
ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
含む。単位投与物は１日１回以上例えば１日２，３又は
４回、さらに普通には１日１〜３回投与されそれは０．
００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日より普通には０．００２〜
２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。前述の投与範囲内
で有害な毒性学的作用は認められなかった。
【００６０】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は製薬上許容しうる担体と組み合わされる単位投与
製薬組成物の形で投与される。
【００６１】これらの組成物は混合により製造されそし
て適当に経口又は非経口の投与の形にされそしてそれ自
体錠，カプセル，経口液剤，粉末，顆粒，トローチ，再
生しうる粉末，注射しうるそして灌流しうる溶液又は懸
濁液又は座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそ
れらが一般的な用途により好都合なので好ましい。
【００６２】経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位
投与物で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充
填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料そして湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法によ
り例えば腸溶コーテイングにより被覆されよう。
【００６３】用いられるのに適した充填剤はセルロー
ス，マンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含
む。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドン及
び澱粉誘導体例えばナトリウム澱粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
【００６４】適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウ
ムラウリルスルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再生しうる乾燥物として提供されよう。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）例えば
アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望な
らば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
【００６５】経口液剤は通常水性又は油状の懸濁液、溶
液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形である
か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される
乾燥物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んで
もよい）、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
【００６６】経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の
方法により製造されよう。混合操作を繰り返して多量の
充填剤を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分配させ
よう。このような操作は勿論当業者にとり従来から行わ
れているものである。
【００６７】非経口投与により液体の単位投与の形は本
発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及
び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶
液は通常化合物を媒体に溶解させ滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそしてシールすることにより製
造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び
緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を減圧
下除く。
【００６８】非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製
造されるが化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
ることにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
【００６９】本発明は又ヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不
安及び／又はＩＢＳの治療に用いられる医薬品の製造に
おける式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。
【００７０】本発明はさらに有効量の式（Ｉ）の化合物
又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなる嘔吐、不安及び／又はＩＢＳの治療に用いられ
る製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如き
やり方で製造されよう。
【００７１】
【実施例】下記の実施例１〜３及び参考例１は式（Ｉ）
の化合物の製造を説明しそして下記の薬理学上のデータ
は本発明を説明する。
【００７２】実施例１
【００７３】３，５−ジクロロ−〔３α−（８−メチル
−８−アザビシクロ（３．２．１）オクチル）〕−ベン
ゾエート，化２２
【００７４】
【化２２】
【００７５】３，５−ジクロロ安息香酸（４．７８ｇ）
を２時間乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）中の塩化チオニル
（４０ｍｌ）とともに還流下加熱した。混合物を減圧下
蒸発させた。残渣を乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）により処
理し混合物を減圧下再蒸発させた。このやり方を３回行
った。残渣の赤外スペクトルは酸の酸塩化物への完全な
転換を示した。
【００７６】乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
トロピン（３．５３ｇ）を氷浴で冷却しそして窒素下ブ
チルリチウム（１５．７ｍｌ；ヘキサン中１．６Ｍ溶
液）を滴下した。混合物を３０分間氷浴温度に置き次に
それを減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）により処理し氷浴中で冷却
した。
【００７７】乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の
酸塩化物（上述で得た）を滴下しそして混合物を窒素下
１晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンにより希
釈し有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により
洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガ
ム（６ｇ）を得た。これを連続した溶離液としてクロロ
ホルム、クロロホルム中２％メタノール、クロロホルム
中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウムを含
むクロロホルム中５％メタノールを用いシリカゲル（１
２０ｇ）のクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色
の固体（３．１ｇ）を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶（第１段の生成物１．５５ｇ）を得た。
【００７８】一部（１．０５ｇ）を乾燥エタノール
（１．５ｍｌ）に溶解しエタノール性塩化水素（１．１
モル溶液３．１ｍｌ）を滴下した。乾燥エーテルの数滴
の添加により白色の結晶（９７０ｋｇ）として表題化合
物の塩酸塩を得た。融点２５９〜６１℃。
【００７９】質量スペクトルＣ15Ｈ17ＮＯ2 Ｃｌ2 とし
て３１３．０６３６実測値３１３．０６４５。
【００８０】参考例１
【００８１】インドール−〔３α−（８−メチル−８−
アザビシクロ（３．２．１）オクチル）〕−３−カルボ
キシレート，化２３
【００８２】
【化２３】
【００８３】乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
トロピン（６．３５ｇ）を氷浴中で冷却しそしてブチル
リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２１．３ｍｌ）を
滴下した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にそれ
を減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）により処理し氷浴で冷却した。
【００８４】乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
インドール−３−カルボン酸塩化物〔実施例１における
如く酸５ｇから製造〕を滴下しそして得られた混合物を
１晩窒素下で室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン
により希釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩
水により洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し蒸発させて黄色の
固体（８．１ｇ）を得た。これを溶離液としてジクロロ
メタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／１０
／０．２５）次に（９０／１０／０．５）を用いるシリ
カゲル（２５０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色の
固体（３．９３ｇ）を得た。一部（２．９３ｇ）を酢酸
エチルにより再結晶して白色結晶として表題化合物
（１．５７ｇ）を得た。融点１９９〜２０２℃。
【００８５】Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 として：Ｃ，７１．８
１；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８５％。
【００８６】実測値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，７．１６；
Ｎ，９．７５％。
【００８７】実施例２
【００８８】３，５−ジメチル−〔３α−（８−メチル
−８−アザビシクロ（３．２．１）オクチル）〕ベンゾ
エート塩酸塩，化２４
【００８９】
【化２４】
【００９０】表題化合物を実施例１の化合物に類似した
方法で製造した。融点２５０〜２５２℃。
【００９１】実施例３
【００９２】インドール−〔５−（２−メチル−２−ア
ザビシクロ（２．２．２）オクチル）〕−３−カルボキ
シレート，化２５
【００９３】
【化２５】
【００９４】インドール３−カルボン酸（９１３ｍｇ）
を室温で塩化チオニル（１０ｍｌ）とともに１晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ（＜３０℃）
そして残渣を乾燥エーテルにより洗った（３０×５０ｍ
ｌ）。
【００９５】一方０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の２−メチル−２−アザビシクロ（２．２．２）
オクタン−５−オール（８００ｍｇ）に窒素下ブチルリ
チウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．５ｍｌ）を滴下
した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にヘキサン
を減圧下蒸発させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）に懸濁させ乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の酸塩化物（上記で製造）を滴下した得られた混
合物を１晩窒素下室温で攪拌した。
【００９６】混合物をジクロロメタンにより希釈し有機
相を飽和炭酸カリウム溶液そして塩水により洗い乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガム（９７
０ｍｇ）を得た。これを連続した溶離液としてジクロロ
メタン、ジクロロメタン中２％メタノール、ジクロロメ
タン中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中５％メタノールを用いシリカゲ
ル（２０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色固体とし
て表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【００９７】
【薬理学上のデータ】
【００９８】化学療法による嘔吐及び吐き気の抑制
【００９９】成熟したオスのケナガイタチ（最初の体重
１．３〜１．８ｋｇ）を個々に飼育し１日１回給餌し
〔２００ｇのチャム・パピイ・フード（Ｃｈｕｍ Ｐｕ
ｐｐｙＦｏｏｄ）プラス５０ｇのラブ・ダイエット（Ｌ
ａｂ Ｄｉｅｔ）Ａ〕そして水を自由に摂取させた。さ
らにそれぞれの動物に順化期間中毎日約０．１２ｌ（１
／４パイント）のミルクを与えた。
【０１００】医薬品の静脈内投与を助けるために慢性的
な内在カテーテルをフロロツイク（Ｆｌｏｒｃｚｙｋ）
及びシュリーグ（Ｓｃｈｕｒｉｎｇ）、１９８１〔フア
ーマコル・バイオケム・ビヘブ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）１４，２５５〜２５
７〕により記載された技法の変法を用いて頸静脈へ外科
的に植えつけた。手術前に各動物はケタミン塩酸塩（４
０ｍｇ／動物、筋肉内）により鎮静化しハロタン−Ｎ2
Ｏ−Ｏ2 混合物により麻酔した。４日間の回復期間を置
き実験を開始した。
【０１０１】動物の各群について予備的な研究を行って
一定且再現しうる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈
内の投与量レベルをきめた。適切な投与の例は各動物へ
２回静脈内へ投与された。細胞毒剤の投与３０分前そし
て３０〜４５分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤
のみを与えた。
【０１０２】単一の嘔吐応答は動物が吐き気の特徴的な
姿勢をとったとき開始しそして嘔吐物が排除されたか又
は噛む動作により特徴づけられる口の中に存在したとき
終わった。嘔吐応答の全体の数を細胞毒剤の投与後４時
間中求めそして嘔吐から完全に保護された動物の数をそ
れぞれの処理について求めた。
【０１０３】すべての溶液を注射用水で製造した。英国
局方シスプラチンを注射用ネオプラチン* （Ｎｅｏｐｌ
ａｔｉｎ）〔ミード・ジョンソン（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ）；３ｍｌ／ｋｇの投与容量〕，ドキソルブシン
〔アドリアマイシン* ；フアミタリア・カルロ・エルバ
・リミテッド（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ ＣａｒｌｏＥｒ
ｂａ Ｌｔｄ）〕，シクロホスファミド〔エンドキサナ
* ；ダブリュー・ビー・ファーマシュウチカルズ・リミ
テッド（Ｗ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌ
ｔｄ）〕のバイアルから製造した。＊商標名。
【０１０４】得られた結果を表１に示す。
【０１０５】
【表１】 治療投与量 シスプラチンの 完全に保護された動物の数 （ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．） 投与量 ／用いた動物の数 ２回投与 （ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．） ──────────────────────────────────── 媒 体 １０ １／１１ 化合物１ ０．５ １０ ３／４ 化合物２ ０．００５ １０ ２／４ ０．０５ １０ ３／４ ０．５ １０ ３／４ 化合物３ ０．５ １０ ２／３ 化合物４ テスト化合物０．５ｍｇ／ｋｇ、ドキソルビシン６ｍｇ
／ｋｇ及びシクロフオスファミド８０ｍｇ／ｋｇの治療
投与量で完全に保護された動物の数は化合物４について
２／３であった。
【０１０６】英国特許出願第２１００２５９号、同第２
１５２０４９号、同第２１２５３９８号及び同第２１５
３８２１号に記載された如き式（Ｉ）内の他の化合物が
テストされそして上記のテストで活性があることが分か
った。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/06 (72)発明者 ガレス ジヨン サンガー イギリス国 ハートフオードシヤー州シー エム21・９ビーキユー ソウブリツジワー ス ヘジロウズ15

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ），化１ 【化１】 Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） ｛式中Ａｒは式（ａ），化２ 【化２】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、ハロゲン，Ｃ1 〜
    6 アルキル，Ｃ1 〜4 アルコキシ，ヒドロキシ，１又は
    ２個のＣ1 〜4 アルキル基により置換されていてもよい
    アミノ，チオール、又はＣ1 〜4 アルキルチオから選ば
    れ；ＸはＣＨ2 ，ＮＲ3 （式中Ｒ3 は水素，Ｃ1 〜4 ア
    ルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル，フェニル又はフェニルＣ
    1 〜4 アルキルである），−Ｏ−又は−Ｓ−である〕の
    基であるか；又はＡｒは式（ｂ），化３ 【化３】 （式中Ｒ4 〜Ｒ7 は独立して水素，ハロゲン，Ｃ1 〜6
    アルキル，Ｃ1 〜6 アルコキシ，ヒドロキシ，１又は２
    個のＣ1 〜4 アルキルにより又はＣ1 〜4 アルカノイル
    アミノ又はピロリルにより置換されていてもよいアミノ
    であって、Ｒ4 〜Ｒ7 の一つは水素以外の基である）の
    基であり；Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そしてＺは
    式（ｃ），化４，式（ｄ），化５，又は式（ｅ），化６ 【化４】 （式中ｎは２，３又は４であり；Ｒ8 は水素，Ｃ1 〜7
    アルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル又は１〜２個のハロゲ
    ン，Ｃ1 〜4 アルコキシ又はＣ1 〜4 アルキルにより置
    換されていてもよいフェニルＣ1 〜4 アルキルである） 【化５】 【化６】 （式中ｐは１，２又は３であり；そしてＲ9 はＲ8 につ
    いて規定した通りである）の基であり；ただし、Ａｒが
    式（ｂ）の基であってＹが−ＮＨ−であるときＺは式
    （ｄ）又は（ｅ）の基であるが、Ａｒが式（ａ）の基で
    あってＲ1 及びＲ2 がそれぞれ水素でありかつＸがＮＨ
    でありＹが−Ｏ−でありそしてＺが式（ｃ）の基であっ
    てｎが２でありかつＲ8 がＣＨ3 である場合を除く。｝
    の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩及び製薬上許
    容しうる担体よりなるヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不安
    及び／又は過敏結腸症候群の治療に用いられる製薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 化合物が特許請求の範囲第（１）項で規
    定した式（Ｉ）の化合物であり、Ａｒが式（ａ）の基で
    ありそしてＸがＮＲ3 （Ｒ3 は特許請求の範囲第１項で
    規定した通りである）である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 化合物が式（Ｉ）の化合物でありそして
    Ａｒが式（ｂ）（式中Ｒ4 は水素でありそしてＲ5 ，Ｒ
    6 及びＲ7 は独立してハロゲン、Ｃ1 〜6 アルキル又は
    Ｃ1 〜6 アルコキシである）の基である請求項１記載の
    組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が式（ＩＡ），化７ 【化７】 （式中Ｚ1 は特許請求の範囲第（１）項で規定した式
    （ｃ）の基であり、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＹは特許請求の範囲
    第（１）項で規定した通りである）の化合物である請求
    項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 化合物が式（ＩＢ），化８ 【化８】 （式中Ｒ5 1はハロゲン、Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜6
    アルコキシであり、Ｒ6 1は水素又はＣ1 〜6 アルコキシ
    であり；Ｒ7 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜
    6 アルコキシであり；そしてＺ1は特許請求の範囲第
    （４）項で規定した通りである）の化合物である請求項
    １記載の組成物。
  6. 【請求項６】 化合物が式（ＩＥ），化９ 【化９】 式中Ｚ3 は式（ｅ）の基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 及び
    Ｙは特許請求の範囲第（１）項で規定した通りである）
    の化合物である請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ8 又はＲ9 がメチル又はエチルである
    請求項１〜６の何れか一つの項記載の組成物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物が３，５−ジクロロ−
    〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．
    １）オクチル）〕−ベンゾエート，３，５−ジメチル−
    〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．
    １）オクチル）〕−ベンゾエート，インドール−〔５−
    （２−メチル−２−アザビシクロ（２．２．２）オクチ
    ル）〕−３−カルボキシレート又はこれらの任意の製薬
    上許容しうる塩よりなる群から選ばれる請求項１記載の
    組成物。
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