JPH01294663A - 脳を標的とする薬剤供給用のレドックス系 - Google Patents

脳を標的とする薬剤供給用のレドックス系

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JPH01294663A
JPH01294663A JP64000037A JP3789A JPH01294663A JP H01294663 A JPH01294663 A JP H01294663A JP 64000037 A JP64000037 A JP 64000037A JP 3789 A JP3789 A JP 3789A JP H01294663 A JPH01294663 A JP H01294663A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は、脳を目標とした薬剤供給用のジヒドロピリジ
ン＃ピリジニウム塩型しドンクス系の還元形態であるジ
ヒドロピリジン化合物を、このジヒドロピリジン化合物
と特定のシクロデキストリン誘導体との包接化合物を形
成することにより安定化させる方法に関するものである
。このレドックス包接化合物は、投与後の初期の脳中／
肺中薬剤濃度比を高める手段ともなり、これは毒性の低
下につながる。場合によっては、包接化合物形成により
、上記レドンクス系の水溶性の実質的な改善もまた得ら
れる。この包接化合物は、新規化合物でもある。 ［従来の技術］ シクロデキストリン類は環式オリゴ糖類である°。 最も普通のシクロデキストリンは、６単位のグルコース
残基の環からなるα−シクロデキストリン、７単位のグ
ルコース残基の環からなるβ−シクロデキストリン、お
よび８単位のグルコース残基の環からなるγ−シクロデ
キストリンである。シクロデキストリンの内部の空洞部
は親油性であり、シクロデキストリンの外側は親水性で
ある。この性質の組合せにより、天然のシクロデキスト
リンに関しては、特に薬剤と組合せることに関して広範
な研究が進められており、多数の包接化合物がこれまで
に報告されている。β−シクロデキストリンは、その内
部空洞部の大きさにより特に注目されてきたが、水溶性
が比較的低いため医薬分野での使用には限界があった。 天然シクロデキストリンの性質を変性する試みの結果、
ヘプタキス（２，６−ジー０−メチル）−β−シクロデ
キストリン、ヘプタキス（２，３，６−）ソー０−メチ
ル）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン−エ
ビクロロヒドリンポリマーなどのシクロデキストリン誘
導体が開発された。 シクロデキストリンおよび医薬分野での研究におけるそ
の用途については、例えば、Ｐｉｔｈａ　ｅｔ　ａｌ。 Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ虹Ｄｒｕ　　Ｄｅｌｉｖｅｒ　　（
Ｓ、Ｄ、　Ｂｒｕｃｋ　Ｗ）、第１１！、ＣＲ３Ｐｒｅ
ｓｓ、米国フロリダ、　ｐｐ、　１２５−１４８（１９
８３）に包括的に解説されている。より最近の概説とし
ては、Ｕｅｋａｍａら＋　ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　Ｒ
ｅｖｉｅｗｓ　ｉｎ　　Ｔｈｅｒａ　　ｅｕｔｉｃ　　
Ｄｒｕ　　　Ｃａｒｒｉｅｒ　　Ｓ　　ｓ＊ｅ＋ｗｔ＋
　　Ｖｏｌ、　　３（１）＋　１−４０　（１９８７）
；　Ｕｅｋａｓａ、　Ｔｏ　ｉｅｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ３１９８７　　
（Ｄ、Ｄ、　　Ｂｒｅｉｍｅｒ他＆ｉ）、　　Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ
、Ｖ、　（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）
、　１９８７．１８１−１９４；およびＰａｇｉｎｇｔ
ｏｎ、　Ｃｈｅ粕」復ｌ−崩−敗ｊ達住ジー１９８７年
５月、　４５５−４５８も参照できる。 α−１β−もしくはＴ−シクロデキストリンまたはこれ
らの混合物と多様な薬剤との包接化合物に関しては、こ
れまでにも多数の提案がなされており、またこの包接化
合物の各種の利点が指摘されてきた。米国特許に開示さ
れたこれらの従来技術を次にまとめて示す。 ２．６−ジー０−メチル−β−シクロデキストリンと、
鎮痛、嘔吐抑制および麻酔増強作用を有するジベンゾ［
ｂｄ］ピラン誘導体および塩との包接化合物は、Ｎ６ｇ
ｒ６ｄｉ　らの米国特許１１ｍ４，５９９．３２７に記
載されており、この包接化合物について、水溶性が増大
し、そのため生物学的活性が改善されると説明されてい
る。このようなメチル化シクロデキストリン類の医薬へ
の応用に関しては、Ｕｅｋａｍａ。 Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｔ、＋　１９８５年３月、　６１−
６５に解説されている＠　　Ｐｉｔｈａ、　、ｙ、　ｏ
ｆ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｐｈｅｎｏ＠ｅｎａ＋　２＋
４７７−４８５　（１９８４）も参照できる。 シクロデキストリンのポリマーについては、Ｆｅｎｙｖ
ｅｓｉら、　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ＋ｗ、　Ｂｕｌｌ、
　３２　（２）、　６６５−６６９（１９８４）に、フ
ロセミドの溶解を改善することが報告されている。水溶
性のβ−シクロデキストリンエビクロロヒドリンポリマ
ーを使用して、フェニトインの溶解と吸収とを改善する
ことが、Ｌｌｅｋａｍａら、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ＊ａｃｅｕｔｉ
ｃｓ。 η、　３５−４２　（１９８５）に記載されている。 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣ
Ｄ）およびβ−シクロデキストリンへのプロピレンオキ
シドの付加によるＨＰＣＤの製造については、２０年近
く前のＧｒａｍｅｒａ　らの米国特許Ｎａ　３，４５９
，７３１に記載されている。　｛１ＢＨｅｒａ　らはま
た、類似の方法でβ−シクロデキストリンとエチレンオ
キシドとを反応させてヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリンを製造することも報告している。ずっと最近
になって、Ｐｉｔｈａとその共同研究者により、このシ
クロデキストリン誘導体の改善された製造方法および各
種薬荊分子の溶解に対するその効果が報告された。　１
９８６年６月２４日付のＰｉｔｈａの米国特許＆４，５
９６．７９５は、性ホルモン、特にテストステロン、プ
ロゲステロンおよびエストラジオールと、特定のシクロ
デキストリン類、好ましくはヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンおよびポリ−β−シクロデキストリ
ン、との包接化合物を開示している。この包接化合物は
、性ホルモンを舌下もしくは頬経路により大循環系にう
まく供給することができる。この供給の有効性は、「シ
クロデキストリンの親水性誘導体の高い溶解力、これと
ステロイドとの包接化合物の非凝集構造、ならびにその
低毒性および口内組織の低刺激性」に起因するものと考
えられる。ポリーγ−シクロデキストリンおよびヒドロ
キシプロピル−γ−シクロデキストリンを含む他のシク
ロデキストリン類でもうまくいくことも、上記のＰｉ　
ｔｈａの米国特許に言及されている。上記と同じおよび
関連の研究に間するＰｉｔｈａ　ら、　、Ｊ、　Ｐｈａ
ｒ＋ｍ、　Ｓｃｉ、、　Ｖｏｌ。 ７４、階９．１９８５年９月、　９８７−９９０も参照
できる。 Ｐ　ｉ　ｔｈａらのＪ、　Ｐｈａｒｗ＋、　Ｓｃｉ、中
の論文には、テストステロン／ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン包接化合物を含有する錠剤の貯蔵
安定性、シクロデキストリン自体に毒性がないこと、な
らびにシクロデキストリン誘導体および薬剤とのその包
接化合物の非晶質性が溶解特性の改善に重要であること
、も記載されている。 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの改善さ
れた最適な製造および精製方法が、最近、Ｐｉ　ｔｈａ
　ら、　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ旦竺、益、　７３−８２
　（１９８６）に記載されている。この文献において、
著者はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの
濃厚（４０〜５０％）水溶液中で３２種類の薬剤の水溶
性が増大すると述べている。 Ｕｅｋａｍａら＋　　ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　　Ｒｅ
ｖｉｅｗｓ　　ｉｎ　　Ｔｈｅｒａ　　ｅｕｔｉｃ　Ｄ
ｒｕ　　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓ　ｓｔｅｍｓｔ　Ｖｏｌ、
　３（１）＋　１−４０　（１９８７）には、ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンを含む各種シクロ
デキストリン類の特性が記載されている。この著者は、
カルモフール、ジアゼパム、ジギトキシン、ジゴキシン
、フルルビプロフェン、インドメタシン、イソソルビド
ニ硝酸エステル、フェニトイン、プレドニゾロン、プロ
ゲステロンおよびテストステロンの各薬剤について、１
５ｍｇ／ｓｌのＨＰＣＤの存在により薬剤の水溶性が改
善されることを示すデータを提示した。 ＪＡＮＳＳＥＮ　ｐＨＡＩ１ＭＡＣ［！ＵＴＩＣＡ　Ｎ
、Ｖ、（７）国際特許出１１１１１ｈＰＣＴ／ＥＰ８４
１００４１７　（１９８５年７月４日公開、国際公開１
１ｋＬ＄１０８５１０２７６７）には、水中で不安定で
あるか水にわずかしか溶解しない薬剤と、ヒドロキシア
ルキル基と場合によりさらにアルキル基とを有する部分
エーテル化β−シクロデキストリン誘導体との包接化合
物からなる薬剤組成物が記載されている。 このシクロデキストリン誘導体にはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル−β
−シクロデキストリンも包含され、一方、薬剤には非ス
テロイド系抗リウマチ剤、ステロイド、強心配糖体、な
らびにベンゾジアゼピン、ベンゾイミダゾール、ピペリ
ジン、ピペラジン、イミダゾールおよびトリアゾールの
誘導体が包含される。好ましい薬剤としては、エトミデ
ート、ケトコナゾール、ツブラゾール、イトラコナゾー
ル、レポ力バスチンおよびフルナリジンが挙げられる。 この国際出願の薬剤組成物は、経口、非経口、および局
所投与用の処方のものを含み、各種薬剤の可溶化にはシ
クロデキストリン誘導体の４〜ｌＯ％溶液が使用される
。１０％Ｉ（ＰＣＤを使用してインドメタシン、ジギト
キシン、プロゲステロン、デキサメタゾン、ヒドロコル
チゾンおよびジアゼパムの水溶性が改善されることがが
示されており、７％１（ＰＣＤ中のジアゼパムの注射液
が具体的に記載されている。 Ｃａｒｐｅｎ　ｔｅｒ　ら、　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ。 １１１　５０７−５１２　（１９８７年１０月）には、
水中５％溶液として調製した２−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンの静脈内滴注による重度のビタ
ミンＡ過剰症の治療が記載されている。この滴注中に循
環系レチニル（ｒｅｔｉｎｙ＋）エステルが一時的に増
大するが、滴注後に尿中に排泄された全ビタミンＡ量が
高くなることが認められた０例えば、５％ＨＰＣＤの静
脈内滴注はビタミンＡの生体内濃度を低下させることが
判明したが、これは恐らくこのビタミンと包接化合物を
形成し、体内から過剰分の一部を除去することによるも
のであろう。 その他のシクロデキストリン誘導体の包接化合物の生成
についても文献に記載されている。α−２β−およびＴ
−シクロデキストリンのグルコシルおよびマルトシル誘
導体である分岐シクロデキストリン誘導体、ならびにそ
れらと薬剤との包接化合物に間する研究が最近報告され
ているｍ　Ｕｅｋａｍａ。 Ｔｏ　ｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎＣｅｓ　１９８７　（Ｄ、Ｄ。 Ｂｒｅｉｍｅｒ他Ｊ）、　ＥＩＳｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ。 Ｖ、　　（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）
、　１９８’Ｌ　１８１−１９４には、マルトシルおよ
びグルコシルシクロデキストリン誘導体の薬剤吸収性の
増大を含む生物薬学的性質に及ぼす効果が記載されてい
る。コイズミら、肋ｅｗ、、　Ｐｈａｒｓ、　Ｂｕｌｌ
、、　３５　（８）、　３４１３−３４１８　（１９８
７）には、難水溶性の薬剤とグルコシルシクロデキスト
リン類、すなわち、６−０−α−Ｄ−グルコシルーα−
ＣＤ　（Ｇ＋−α−Ｃ［ｌ）、６−０−α−Ｄ−グルコ
シルーβ−ＣＤ（Ｇ＋−β−ＣＤ）および６ｍ　、６ｍ
　＋ジー０−α−Ｄ−グルコシルーβ−ＣＤ　（２Ｇ　
ｌ−β−ＣＤ）との包接化合物が報告されている。オカ
ダら。 Ｃｈｅｗ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、、　　３６
　　（６）、　　２１７６−２１８５　　（１９８Ｂ）
には、難水溶性の薬剤とマルトシルシクロデキストリン
類、すなわち、６−０−α−マルトシル−α−ＣＤ　（
Ｇｓ−α−ＣＤ）、６−０−α−マルトシル−β−ＣＤ
　（Ｇｓ−β−ＣＤ）、６−０−α−マルトシル−γ−
ＣＤ　（Ｇｔ−ｒ　−ＣＤ）　、６−０−α−マルトト
リオシル−α−ＣＤ　（Ｇｓ−α−ＣＤ）、６−０−α
−マルトトリオシル−β−ＣＤ　（Ｇｓ−β−ＣＤ）お
よび６−０−α−マルトトリオシル−ｒ　−ＣＤ　（ｃ
ｓ−ｒ−ＣＩ＋）との包接化合物が報告されている。 脳への薬種の供給は、輸送因子および代謝因子によって
、より具体的には内皮脳毛細血管壁の機能上の関門、す
なわち血液脳関門（Ｂ　Ｂ　Ｂ）によって著しく制限さ
れることが多い、脳に対する薬剤の部位特異的供給およ
び持続的供給はさらに一層困難である。 多数の薬剤の脳への供給に対して、ジヒドロピリジン＃
ピリジニウム塩型しド７クス系の適用が好結果を生ずる
ことが最近になり判明した。−船釣に説明すると、この
レドックス系を利用して、生物学的に活性な化合物のジ
ヒドロピリジン誘導体を合成する。この誘導体は、その
全身投与後に、血液脳関門を通ってＣＮＳ　（中枢神経
系）に入ることができる。その後、このジヒドロピリジ
ン型化合物が対応するピリジニウム塩に酸化されると、
薬剤の脳への供給が起こる。 これまで、このレドックス基を使用した脳への薬剤の供
給に対して、次に述べる３種類の主要な方法が発表され
ている。 第一の方法は、選択した薬剤から、ピリジニウム核を一
体的構造部分として含有する誘導体を形成する方法であ
る。この方法は、その活性核が第四級ピリジニウム塩を
構成しているＮ−メチルピリジニウム−２−カルブアル
ドキシム・クロリド（２−ＰＡＭ）を、そのジヒドロピ
リジン型の潜在化プロドラッグ（前駆薬剤種）形態を経
由して脳に供給するのに最初に応用された。すなわち、
親木性化合物（２−ＰＡＭ）を、そのジヒドロピリジン
形態（Ｐｒｏ−２−ＰＡＭ）とすることによってリポイ
ド性（すなわち、親油性あるいは脂肪親和性）とし、リ
ポイド性の関門を通過することができるようにした。 この単純なプロドラッグによる方法は、この化合物を脳
ならびに他の器官内に導入することはできたが、この操
作により脳特異性は実際には全く得られず、また脳特異
性を得ることも不可能であった。しかも、かかる方法の
応用は、比較的小分子の第四級ピリジニウム頂金有薬剤
種に限定されており、所望薬剤を脳に特異的に持続して
放出し、同時に一般循環系からの急激な排出、薬効の増
大および毒性の減少を伴うという総合的な理想的結果を
生ずることはなかった。脳内で生成した２−Ｐ＾ガの脳
内での捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）は起こらず、その結果
、当然ながら、脳特異的な持続した供給は起こらなかっ
た。生成した２−ＰＡＭは、一般循環系およびその他の
器官から排出されるのと同様の速さで脳からも急速に排
出された。これに関しては、米国特許第３．９２９．８
１３号および第３，９６２．４４７号；ボーダーら（Ｂ
ｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ）、　、ｒ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ
ｉ、＋　６７＋１１１５、６８５　（１９７Ｂ）を参照
されたい、また、Ｒｏ　ｃ　ｈ　ｅ　＋ｏｖｅｌ　　Ａ
ｐｐｒｏａｃｈｅｓ　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　Ｄｅｓｉ
ｇｎ　　ｏｆ　　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　　Ｔｒａｎｓｐｏ
ｒｔ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ”　と
題するボーダーの論文、＾ＰｈＡ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏ
ｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
、ワシントン［１，Ｃ，、９８−１３５（１９７６）も
参照されたい、ただし、この第一の方法のその後の進展
により、ずっと大きな第四級塩であるベルベリンをその
ジヒドロピリジン型プロドラッグ形態を経て脳に供給し
たところ、この制ガン薬の脳への部偉物異的な持続した
供給が行われることが判明した。ボーダーら＋　５ｃｉ
ｅｎｃｅ＋　Ｖｏｌ、　２１４＋　ｐＰ、　１３７０−
１３７２　（１９８１年１２月１８日）参照。 上記レドックス系を使用して脳に薬剤を供給する第二の
方法は、生物学的に活性な化合物に、ジヒドロピリジン
／ピリジニウムキャリアーを化学的に結合させて使用す
る方法である。前出のボーダーら５ｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏ
ｌ、　２１４．　Ｐｐ、　１３７０−１３７２　（１９
８１年１２月１８日）には、この方式による薬種の脳へ
の特異的かつ持続的供給について、次の図式ｌに示すよ
うに概説している。 図式１：ＢＢＢ−血液脳関門 ５ｃｉｅｎｃｅ中のこの図式によれば、薬剤［Ｄ］を第
四級キャリアー［ＱＣＩ　”に結合させ、得られた［Ｄ
−ＱＣＩ　”を次いで、リポイド性のジヒドロ形Ｌｉ　
［Ｄ−ＤＨＣ］に化学的に還元する。このＣＤ−ＤＨＣ
，］を生体内に投与すると、これは脳を含む全身に迅速
に分配される。ジヒドロ形態の［Ｄ−ＤＨＣ］は次いで
その場で酸化を受け（速度定数、に＋）　（ＮＡＤ；＝
！ＮＡＤＨ系による生体内酸化）、理想的には不活性な
もとの［Ｄ−ＱＣＩ”第四級塩になる。この第四級塩は
、そのイオン性かつ親水性の特性のために、身体の一般
循環系からは急速に排出されるが、その脳からの排出は
血液脳関門により妨げられる（Ｋ、＞＞に＊：　Ｋｓ＞
＞Ｋ？）　＊こうして脳内に「閉塞」または「閉じ込め
」られている［Ｄ−ＱＣＩ　”の酵素開裂により、薬剤
種［Ｄ］の持続した供給が行われ、その後この薬剤種の
普通の排出（Ｋ、）、代謝が起こる。適切に選択された
キャリアー［ＱＣＩ　”　も脳から急速に排出されよう
（Ｋｍ　＞＞Ｋｔ）　ｅ　　［Ｄ−ＱＣＩ　”は一般循
環系からは容易に排出されるので、身体にはごく微量の
薬剤しか放出されず（Ｋｚ＞＞Ｋ４）、［Ｄ］は主に脳
内に放出されることになる（Ｋｍ＞Ｋｇ）−以上を総合
すると、目標薬剤種の脳特異的な持続した放出という結
果が、理想的には得られよう、具体的に、ボーダーらは
フェニルエチルアミンを薬剤モデルとして研究した。こ
の化合物をニコチン酸と結合させ、次いで第四級化して
、次式で示される化合物を得た。 この化合物を次いで亜ジチオン酸ナトリウムにより還元
して、次式で示される対応化合物を得た。 上記のＮ−メチル誘導体の生体内での試験結果は図式Ｉ
に示した概念を支持した。ボーダーらは、上掲または類
似のキャリアー系を使用して各種の薬剤を供給すること
ができるかもしれないと考え、小ペプチド類を始めとす
るアミノもしくはヒドロキシル基含有薬剤の脳への供給
に関して、Ｎ−メチルニコチン酸エステルおよびアミド
類ならびにこれらのピリジン環置換誘導体の使用につい
て研究していたことを指摘した。それ以外に可能性ある
キャリアーの具体例は開示しなかった。 上記レドックスキャリアー系を使用したこの研究に関し
ては、その他にも、↑ｈｅ　Ｆｒ１ｄａ　　Ｅｖｅｎｉ
ｎＰｏｓｔ、　１９８１年８月１４日　（米国フロリダ
州、ゲインスヒル、フロリダ大学、ヘルス・センター・
コミｊ、−ケージ四ンズ）；　Ｃｈｓｓｉｃａｌ　Ｌ　
Ｕｎ　１ｎｅｅｒｉｎル狸シ１９８１年１２月２１日、
　ｐｐ、２４−２５；　ならびに鎖圏ｎｃｅ　Ｎｅｗｓ
＋　１９８２年１月２日、　Ｖｏｌ、　１２１．　Ｎａ
１．　ｐ、７にも報告がある。より最近、上記レドック
スキャリアー系は、可能なキャリアーおよび供給される
薬剤に関して実質的に拡張された。たとえば、国際特許
出１ｉＮａ　ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５（１９８３
年５月１２日出願１国際公開番号罰８３１０３９６８と
して１９８３年１１月２４日公開）を参照されたい、ま
た、Ｂｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　
　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｉｃｓ　　Ｖｏｌ、　１
９＋　Ｎａ　３゜ｐｐ、　３３７−３８６　（１９８３
）；およびボーダーの米国特許第４．５４０．５６４号
（１９８５年９月ｌＯ日）も参照できる。 上記レドンクス系を利用して脳に薬剤を供給するための
第三の方法は、中枢に作用するアミンの第一、第二もし
くは第三アミン官能基をジヒドロピリジン；ピリジニウ
ム塩型レドックス系で１換した誘導体を使用する方法で
ある。この中枢作用性アミンの脳特異的類似化合物は、
国際特許出願ＮａＰＣＴ／ＵＳ８５１００２３６　（１
９８５年２月１５日出願９国際公開番号１０８５１０３
９３７として１９８５年９月１２日公開）に記載されて
いる。ジヒドロピリジン型類似化合物で示される０式中
、Ｄは中枢に作用する第一、第下記の式（ｊＩ）〜ｌｄ
＋で示される基を意味する。 （ａ）　　　　　　　、　（＆）　　　　　　　　む）
上記式中、式（ａ）の点線は該ジヒドロピリジン環の４
または５位のいずれかに二重結合が存在することを意味
し；式〜）の点線は該ジヒドロキノリン環の２または３
位のいずれかに二重結合が存在することを意味し；ｍは
Ｏまたはｌであり；ｎは０．１または２であり；ｐは０
、ｌまたは２であるが、ただしｐが１または２である場
合には、弐偽）の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれに位置
することもでき；ｑは０、ｌまたは２であるが、ただし
ｑが１または２である場合には、式（ｅｌの各Ｒ基は２
個の縮合環のいずれに位置することもでき；各Ｒ基は、
ハロゲン、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、ｃｔ〜Ｃ，アルコキシ
、Ｃ８〜Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ８〜Ｃ，アルカ
ノイルオキシ、０１〜Ｃ，ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ，ア
ルキルチオ、０１〜Ｃ？アルキルスルフイニル、Ｃ３〜
Ｃ，アルキルスルホニル、−ＣＨ＝　ＮＯＲ”’　（Ｒ
”°は水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキル基を意味する）
、および−Ｃ０ＮＲ’　Ｒ”（Ｒ’およびＲ１は同一で
も異別でもよ（、それぞれ水素もしくはＣ１〜Ｃ？アル
キル基を意味する）よりなる群から別個に選択された基
を意味する。 上記のジヒドロピリジン型類似化合物は、生体内で対応
する生物学的に活性な第四級塩化合物の供給系として作
用する。その脂肪親和性のために、ジヒドロピリジン型
類似化合物は全身に分配され、血液脳関門を通過して脳
にも容易に侵入することができる。その後、生体内で酸
化されて第四級塩形態に変換されると、脳内への優先的
な「閉じ込め」が起こる。しかし、前出のボーダーの米
国特許第４，５４０．５６４号および関連文献に記載の
薬剤−キャリアー誘導体とは異なり、薬剤部分と第四級
塩部分との間に、代謝により容易に開裂しうる結合は存
在しない、脳に供給される活性種は、ジヒドロ型類（以
北合物を誘導するのに使用した最初の薬剤ではなく、第
四級塩型の類偵化合物それ自体である。 このように、上述した脳を標的とする薬剤供給用のジヒ
ドロピリジン＃ピリジニウム塩型レドックス系を利用し
た３種類の主要な方法は、それぞれ独自の特異な性質を
有しているが、すべての方法に共通する性質もある。ど
の方法にも共通するのは、薬剤分子中にジヒドロピリジ
ン型の核を導入することであり、その結果、得られたジ
ヒドロピリジンを含有する薬剤誘導体は、その誘導に使
用したもとの薬剤（加薬剤）に比べて実質的に親油性が
より高くなる。この親油性の増大により、得られた誘導
体が血液脳関門をはじめとする生体膜を容易に透過する
ことができるようになる。どの方法にも共通する別の性
質は、ジヒドロピリジン型部位の「レドックス」性によ
り、この親油性のジヒドロピリジン形態の化合物が生体
内で親水性、イオン性のピリジニウム塩の形態に酸化さ
れることができ、それにより使用した方法に応じて活性
薬剤種自体もしくはその第四級塩前駆物質が脳内に閉じ
込められるという結果を生ずることである。 ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩型レドックスキャリ
アーおよびその類似系は、実験室試験では薬剤を脳に集
中供給するのに非常な成功を収めた。この成功の一部は
、もちろんジヒドロピリジン含有誘導体が持つ高度に親
油性の性質に起因する。この性質により脳への透過が可
能となる。しかし同時に、この親油性の増大により、こ
れらの誘導体の注射用の水溶液を調製ないし処方するこ
とが実際上不可能となるという欠点もある。さらに、こ
のジヒドロピリジン含有誘導体をジメチルスルホキシド
のような有機溶媒に溶解させても、この誘導体はは注射
後に溶液から析出する傾向があり、特に濃度が高めの場
合、ならびに注射部位もしくは肺においてその傾向が強
い、実際、認めうるほどの結晶析出がなくても、上記レ
ドックス系誘導体は脳内に所望の濃度を示す以外に、し
ばしば望ましくない高い肺中濃度をも示すことが認めら
れた。その結果、脳中／血液中の薬剤濃度比が適当な高
い水準にある一方で、初期の肺中／脳中薬剤濃度比もま
た高くなる。その上、ジヒドロピリジン含有誘導体は、
乾燥状態にあっても酸化ならびに水の付加に非常に敏感
であるので、安定性の問題でも欠点がある。ジヒドロピ
リジン＝ピリジニウム塩型レドックス系を完全に商品化
するには、こ、４問題を克服しなければならない。 ［発明が解決しようとする課Ｂ］ 本発明の目的は、脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロ
ピリジン＃ピリジニウム塩型レドックス系の還元形態で
あるジヒドロピリジン化合物を安定化する方法を提供す
ることである。 本発明の別の目的は、脳を標的とする薬剤供給用のジヒ
ドロピリジン；ピリジニウム塩型レドックス系の還元形
態であるジヒドロピリジン化合物の投与により得られる
初期の脳中〆肺中濃度比を増大させる方法を提供するこ
とである。 本発明の他の目的は、脳を標的とする薬剤供給用に選択
されたジヒドロピリジン；ピリジニウム塩型レドックス
系の還元形態であるジヒドロピリジン化合物の水溶性を
改善する方法を提供することである。 本発明の別の目的は、脳を標的とする薬剤供給用のジヒ
ドロピリジン＝ピリジニウム塩型しドフクス系の還元形
態であるジヒドロピリジン化合物を含有する改善された
薬剤組成物を提供することである。 ［課題を解決するための手段］ 上記目的は、β−もしくはγ−シクロデキストリンのヒ
ドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マ
ルトシルもしくはマルトトリオシル誘導体と、脳を標的
とする薬剤供給用のジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩
型レドックス系の還元形態であるジヒドロピリジン化合
物との新規な包接化合物によって達成される。 すなわち、本発明により、脳を標的とする薬剤供給用の
ジヒドロピリジンロピリジニウム塩型レドックス系の還
元形態である生酸化性、血液脳関門透過性、リポイド性
のジヒドロピリジン化合物を、この化合物とβ−もしく
はＴ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒド
ロキシエチル、グルコシル、マルトシルもしくはマルト
トリオシル誘導体との包接化合物を形成することにより
安定化する新規な方法も提供される。 本発明によりさらに、脳を標的とする薬剤供給用のジヒ
ドロピリジン＝ピリジニウム塩型しドンクス系の還元形
態である生酸化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジ
ヒドロピリジン化合物の水溶性を改善する方法であって
、この化合物とβ−もしくはＴ−シクロデキストリンの
ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、
マルトシルもしくはマルトトリオシル誘導体との包接化
合物を形成することからなる、前記化合物の水溶性を改
善するための新規な方法も提供される。 本発明はさらにまた、脳を標的とする薬剤供給用のジヒ
ドロピリジン＝ピリジニウム塩型レドックス系の還元形
態である生酸化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジ
ヒドロピリジン化合物の投与後に生ずる初期の脳中〆肺
中薬剤濃度比を高める方法であって、前記ジヒドロピリ
ジン化合物を、β−もしくはＴ−シクロデキストリンの
ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、
セルトシルもしくはマルトトリオシル誘導体との包接化
合物の形態として投与することからなる新規な方法も提
供するものである。 〔作用〕 以下、本発明について詳細に説明する。 本明細書で使用した用語「リポイド性」とは、脂質可溶
性もしくは親油性であるレドックス系態もしくはレドッ
クス部位を意味する。 「レドックスキャリアー系」および「レドックス類似系
」なる用語は、ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩型の
系を用いて脳に薬剤を集中的に供給する２種類の異なる
方法を意味し、これらの方法のいずれかで用いる化合物
が、本発明によりヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンなどのシクロデキストリン誘導体との包接化合
物の形成に供され、使用されるのである。 すなわち、レドックスキャリアー系とは、キャリアー／
薬剤の結合体によって脳を標的とする薬剤供給を行うも
のである。これは、投与に用いられる形態であるその還
元形態においては、次式で示すことができる。 ［Ｄ−ＤＨＣＩ 上記式中、［Ｄｌは中枢に作用する薬剤種を意味し、［
ＤＨＣＩはジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩型しドフ
クスキャリアー系の生酸化性、血液脳関門透過性、リポ
イド性の還元形態（すなわち、ジヒドロピリジン形態）
を意味する。一方、脳内に「閉じ込められる」形態であ
る上記レドックスキャリアー系の酸化形態（この形態か
ら有効薬剤が最終的に放出される）は、次式で示すこと
ができる。 ［Ｄ−ＱＣＩ　”　　Ｘ− 上記式中、Ｘ−は薬剤に許容される無毒な酸のアニオン
を意味し、［Ｄｌは中枢に作用する薬剤種を意味し、［
ＱＣＩ　”はジヒドロピリジン−ピリジニウム塩型レド
ックスキャリアー系の親木性、イオン性のピリジニウム
塩型の酸化形態を意味する。このレドックスキャリアー
系を利用した各種の方法については、既に［従来の技術
］の項で説明した０本発明で利用するレドックスキャリ
アー系は、脳に薬剤を供給するために開発されたレドッ
クス系のうち、上記説明において第二の方法として説明
した種類のものである。 上記レドックスキャリアー系については各種の利用方法
が下記の特許文献に詳述されている：Ｂｏｄｏｒの米国
特許第４．４７９．９３２号（１９Ｂ４．１０．３０）
および同第４．５４０．５６４号（１９８５，９，１０
）、Ｂｏｄｏｒらの米国特許第４，６１７．２９８号（
１９８６，１０，１４）　、並びにユニバーシティ・オ
プ・フロツグの国際比１１ＮａＰＣＴ／υ５８３１００
７２５　（国際公開Ｎａ　ＷＯ３３１０３９６８，１９
Ｂ３゜１１．２４）　。 レドックス類似系も、ジヒドロピリジン＃ピリジニウム
塩型部分を含有する新規化合物によって脳を標的とする
薬剤供給を行うものであるが、レドックスキャリアー系
とは異なり、もとの薬剤分子を放出するように代謝によ
り容易に開裂することがない。 レドックス類似系を利用した方法の１例は、中枢に作用
するアミンの第一、第二または第三アミン官能基を、ジ
ヒドロピリジン＃ピリジニウム塩型レドックス系により
置換した誘導体を形成するものであり、既に［従来の技
術］の項で説明した。 このレドンクスＩｌｌ以系は、脳に薬剤を供給するため
に開発された上述したレドックス系の第三の方法として
説明した種類に属するものである。この類似系の各種の
利用方法が、ユニバーシティ・オプ・フロリダの国際出
願磁ＰＣＴ／Ｕ３８５１００２３６　（国際公開磁ＷＯ
３５１０３９３７，１９Ｂ５．９．１２）に詳述されて
いる。 別のレドックス系似系を利用した方法は、ジヒドロピリ
ジン＝ピリジニウム塩型しドフクス部分を含有する新規
なアミノ酸およびペプチドの誘導体を形成するものであ
り、この誘導体は、上記レドックス系をアミノ酸のカル
ボキシル炭素に隣接した炭素原子に直接またはアルキレ
ン結合基を介して結合させたものである。これらのアミ
ノ酸およびペプチドは、ユニバーシティ・オブ・フロリ
ダの特開昭６３−２７７６６２号に詳述されている。要
約すると、この新規なレドックスアミノ酸は、その還元
形態において、下記の構造式を有する化合物である。 式中、Ｚは直接結合またはＣ３〜Ｃ，アルキレン基のい
ずれかを意味し、該窒素含有複素環に環炭素原子もしく
は環窒素原子を介して結合することができ；２が環炭素
原子に結合している場合には、Ｒ。 はＣ＋”’Ｃｔアルキル、０１〜Ｃ７ハロアルキルまた
はＣ１〜Ｃ１１アラルキル基を意味し；Ｚが環窒素原子
に結合している場合には、Ｒ１は直接結合を意味し；Ｒ
１およびＲ１は同一でも異別でもよく、それぞれ水素、
ハロゲン、シアノ、ＣＩＮＣ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ。 アルコキシ、０８〜Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ２〜
Ｃ＃アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ？ハロアルキル、Ｃ
Ｉ〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７アルキルスルフイニ
ル、ＣＩＡ−Ｃ７アルキルスルホニル、−Ｃ１ｌ−１１
ＯＲ”　（１？”は水素もしくは０１〜Ｃ，アルキル基
を意味する）、または−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’　およ
びＲ″は同一でも異別でもよく、それぞれ水素もしくは
０１〜Ｃ，アルキル基を意味する）を意味するか；ある
いはＲ８およびＲ５の一方は隣接する環炭素原子と一緒
に、該複素環に縮合したベンゼン環を形成していてもよ
く、このベンゼン環は場合により、ヒドロキシ、保護さ
れたヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ＋”Ｃｙアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシカル
ボニル、Ｃ３〜Ｃ，アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ，ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃフアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ，アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃツアルキルスルホニル、−
ＣＨ−ＮＯＲ”　（Ｒ″゛は水素もしくはＣ５〜Ｃ，ア
ルキル基を意味する）、および−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’
およびＲ″は同一でも異別でもよく、それぞれ水素もし
くはＣ１〜Ｃ，アルキル基を意味する）よりなる群から
選ばれた、同一でも異別でもよい１もしくは２個の置換
基を有していてもよ＜：Ｒ１は水素またはカルボキシル
保護基を意味しｌ、は水素またはアミノ保ｊ！基を意味
し；そして点線は該化合物が１，４−もしくは１．６−
シヒドロビリジン、１．４−もしくは１．２−ジヒドロ
キノリン、または１．２−ジヒドロイソキノリン環系を
有していることを意味する。 上に示した新規なジヒドロピリジンアミノ酸類似物の還
元形態の化合物およびその相当する酸化形態の塩は、次
式で示される部分構造を有する新規なレドックス含有ペ
プチドの製造に有用である。 （還元形態） および （酸化形態） 部分構造（Ａ）を有する新規なペプチド類像物は、生体
内で部分構造（Ｂ）の対応する第四級塩の供給系として
作用する。この第四級塩型誘導体は、上記ジヒドロ型化
合物を製造するための化学的中間体としても使用される
が、生体内でそれ自体薬理学的に活性であるか、あるい
は生体内で薬理学的に活性なペプチドに変換可能であり
、対応する還元型のジヒドロピリジン形態で投与すると
、脳に部位特異的かつ持続した薬剤供給を行うという特
徴を示す、これらのアミノ酸類似物およびペプチド８４
ｇｌ物の製造は、ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩型
レドックス部分もしくはその前駆物質を導入するための
従来公知の方法を利用し、例えば、前述した国際公開隠
顕８３１０３９６８および罰８５１０３９３７に記載の
方法に、周知のペプチド合成方法を組合わせることによ
って行うことができる。最終的に、前述したＢｏｄｏｒ
の米国特許および上記国際公開公報に記載、の方法に従
って、第四級形態のアミノ酸およびペプチドを還元して
相当するジヒドロピリジン化合物を生成させ、投与に使
用する。 本発明の好適態様にあっては、β−もしくはＴ−シクロ
デキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル
、グルコシル、マルトシルもしくはマルトトリオシル誘
導体との包接化合物の形成および本発明による使用に対
するレドックス系８して、レドンクスキャリアー系を選
択する。レドンクスキ中リアー系の薬剤部分とキャリア
一部分とについては、後でより詳細に説明するが、もち
ろん前駆の各種のキャリアーの特許および特許出願にも
詳述されている。適当な薬剤部分およびキャリア一部分
の選択は、上記特許および特許出願ならびに本出願に開
示された具体的な薬剤および具体的なキャリアーに限定
されるものではなく、選択された薬剤およびキャリアー
が上記文献に記載のような薬剤／キャリアー系の一般要
件を満たす限り任意のものを選択できる。 本明細書において「薬剤」とは、人もしくは動物におけ
る病気の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防、または
望ましい身体的もしくは精神的発達および状態の増強に
使用するための任意の物質を意味する。 本明細書において「中枢に作用する」あるいは「中枢作
用性」薬剤部、有効成分もしくは化合物とは、その顕著
な（通常は主要な）薬理作用が中枢神経系（ＣＮ　Ｓ）
であって、脳内での直接作用として生ずるような薬剤部
などを意味するものであることはもちろんである。 このような中枢に作用する薬剤部の例としては、ＣＮＳ
系アミンおよび他の神経系薬剤（交感神経性および副交
感神経性のいずれも）、例えば、フェニルエチルアミン
（興奮薬）、ドパミン（例えば、パーキンソン症候群お
よび高プロラクチン血症の治療に使用される神経伝達物
質およびドパミン作用薬）、チラミン（輿奮薬）、Ｌ−
ドーパ（例えば、パーキンソン症候群の治療に用いるド
パミン前駆物質）；筋肉弛緩薬、精神安定薬および抗う
つ薬、例えば、ジアゼパムおよびオキサゼパムなどのベ
ンゾジアゼピン系精神安定薬ならびにカルフェナジン、
フルフェナジンなどのフェノチアジン系精神安定薬など
；温和および強力な鎮痛薬および麻薬；鎮静薬および催
眠薬；麻薬拮抗薬；血管作用薬（ｖａｓｃｕｌａｒ　ａ
ｇｅｎｔ）　　ｒ興奮薬；麻酔薬；ジー、トリー、テト
ラ−およびペンタペプチド類ならびにその他の２〜２０
個のアミノ酸単位を含有する小ペプチド類のような小ペ
プチド類、例えば、エンケファリン（例、Ｔｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌａｕ）　（エンケファリンは鎮
痛薬であるほかに、鎮痛作用を発揮する用量の約１／１
０の用量で脳内に抗てんかん作用を生起させる）；成長
促進物質；−般にフェニトインおよびエトトインなどの
ヒダントイン類、フェノバルビタールなどのバルビッー
ル酸類を包含する抗てんかんおよび鎮けい薬；例えば、
エストラジオール、テストステロン、１７α−エチニル
テストステロン（エチステロン）などのステロイドホル
モンを包含するホルモン類（脳内のホルモン感受性およ
び特異的ステロイド結合細胞の組織学的マツプ形成に関
する最近の研究により、性的挙動に及ぼす脳内でのステ
ロイドの作用の重要性が強調されてきた）；アンフェタ
ミン様薬剖；抗ガンおよび抗パーキンソン病薬削；抗高
血圧薬：学習能力および記憶過程増強薬（アルウバイマ
ー病などの痴呆症の治療薬を含む）、例えば、９−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン；抗菌薬
；中框に作用する降圧薬；中框に作用するプロスタグラ
ンジン類、例えば、ＰＧ［ｌｌ　；診断薬、例えば、放
射性医薬品；モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬
、ＣＮＳもしくは脳に重要／必須のアミノ酸、たとえば
トリプトファン（これは、栄養素であると同時に抗うつ
薬でもある）　；ならびにこれらに類似の中枢に作用す
る化合物が挙げられる０本発明の目的にとって、ドーパ
およびＬ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）はアミノ酸には分類
せず、例えば、パーキンソン症候群の治療に使用される
ＣＮＳアミンおよびドパミン作用薬として分類する。 中枢に作用する他の薬剤種の具体例を例示すると次の通
りである：アンフェタミン、デキストロアンフェタミン
、レバンフェタミン、アレタミン、シペナミン、フェン
カンフアミン、フェノゾロン、ゾロンラミン、メタンフ
ェタミン、フェンメトラジン、およびフェンテルミン（
以上は、交感神経作用アミン／大脳興奮薬および食欲抑
制薬）；ニトリブタミン（大脳興奮薬）；コデイン、オ
キシコドン、ペンタゾシン、アニレリジン、ヒドロモル
フオン、モルヒネ、およびオキシモルフオン（以上は麻
薬性鎮痛薬）；デシブラミン、ノルトリブチリン、オフ
トリブチリン、マプロチリン、オピプラモール、および
プロトリブチリン（以上は、例えば内因性うつ病に使用
されるジベンゾアゼピン系の大脳興奮薬／三環式抗うつ
薬）；クロニジンおよびメチルドーパ（以上は、例えば
高血圧症に使用される交感神経遮断薬）：ピペリデン、
シクリミン、およびプロシフリジン（以上は、中枢作用
性の抗コリン作用薬）；トラニルシプロミン（交感神経
作用大脳興奮薬／ＭＡＯ阻害薬および抗うつ薬）；アセ
トフェナジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ベル
フェナジン、およびビベラセタジン（以上は、フェノチ
アジン系精神安定ｆり；ベンゾクタミン（構造的にはフ
ェノチアジン系精神安定薬に類領した鎮静／筋肉弛緩薬
）；クロルジアゼポキシド、クロラゼベート、ニトラゼ
パム、およびテマゼバム（以上はベンゾジアゼピン系精
神安定薬）；ツルアジメタドール（メタトン系の麻薬性
鎮痛薬）　；ピミノジン（メペリジン系の麻薬性鎮痛薬
）；トラカシレート（鎮静／降圧薬）　；プリジジロー
ル（中枢作用性の降圧薬）；スルピリド（抗うつ／精神
作用薬）；ハロペリドールおよびクロペンチキソール（
以上は精神安定薬）；ノルエピネフリン（交感神経興奮
薬／アドレナリン作用薬）；ナロルフインおよびナロキ
ソン（麻薬拮抗＊＞　　；ヒドララジン（降圧薬）；エ
トトイン、フェノバルビタール、およびアミノグルテチ
ミド（鎮けい薬）；エピネフリン（アドレナリン作用薬
）；エタミバン（骨髄刺激薬）；ビメグリド（バルビッ
ール酸類拮抗薬）；アミツェナゾール（興奮薬）；ヨー
ドドール、ヨードピラセット、ヨートウプレート（０−
ヨード馬尿酸）、ヨーダミド、およびヨーパノ酸（以上
は放射性診断薬）；エフェドリン、シェードエフェドリ
ン、オキシメタゾリン、およびフェニレフリン（以上は
交感神経作用性アミンおよびうっ血除去薬）；エストラ
ジオール、エストロン、およびエストリオール（天然エ
ストロゲン）；アモキシシリン、オキサシリン、カルベ
ニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニ
シリン、メチシリン、ナフシリン、チカルシリン、バカ
ンビシリン、エビシリン、ヘタシリン、ピバンパシリン
、ヘタシリンのメトキシメチルエステル、およびアンピ
シリン（以上はペニシリン系抗生物質）；アモバルビタ
ール（鎮静薬）；トリへキシフェニジル（中枢作用性の
抗コリン作用薬）；ヒドロキシジン（精神安定薬）；ク
ロルテトラサイクリン、デメクロサイタリン、メタサイ
クリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、
テトラサイクリンおよびメタサイクリン（以上はテトラ
サイクリン系抗生物質）；フルラゼパム、プロマゼパム
、デモキセパム、およびロラゼパム（以上は、ベンゾジ
アゼピン系精神安定薬）；フェニトイン（鎮けい薬）；
グルテチミド（温和な催眠／鎮静薬）；クリンダマイシ
ン、リノコマイシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、お
よびツェナジピリジン（抗１１１ｆ／抗生物質）；ベタ
ニシンおよびグアネチジン（降圧／交感神経遮断薬）；
カプトプリル（降圧薬）；メチブリロン（温和な催眠薬
）　；アメダリン、プブロピオン、カルタゾレート、ダ
レダリン、ジフルアニン、フルオキセチン、およびニソ
キセチン（以上は大脳興奮薬）；プロプラノロール｛β
遮断薬、抗高血圧錠菓）；クロキサシリンおよびシクロ
キサンリン〈ペニシリン系抗生物質）　；ブタルビター
ル（バルビッール酸系鎮静薬）：ＧＡＢＡ、ｒ−ビニル
ＧＡＢＡ、およびＴ−アセチレニフクＧＡＢＡ　（てん
かんに使用可能性のある神経伝達物質）　：バルプロ酸
ならびにその代謝産物（５−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルペンタン酸、４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペ
ンタン酸、３−ヒドロキシ−２−ｎ−７”ロピルペンタ
ン酸など）（鎮けい薬として使用）；バルプロミド（バ
ルプロ酸誘導体、鎮けい薬として使用）　；アポモルフ
イン（感光性てんかんの治療に使用されている麻薬性抑
制薬／催吐薬）　；フォルコシン（麻薬性鎮痛薬）　；
メトトレキセート、ミドキサントロン、ポドフィロトキ
シン誘導体（エトブシド、テニポシド）、ドキソルビシ
ン、ダウナマイシン、およびシクロホスファミド（制が
ん／抗腫瘍薬）；メチルフェニデート（興奮薬）；チオ
ベンタール（麻酔薬）　；エチニルエストラジオールお
よびメストラノール（エストロゲンＩｆ）　　ｉメプタ
ジノール、シクラゾシン、フェナゾシン、プロファドー
ル、メトポン、ドロコード、およびミファドール（以上
は麻薬性鎮痛薬）；ブプレノルフィン、ナルメフェン、
ブトルファノール、レバロルファン、ナルトレキリン、
ナルメフェン、アラゾシン、オキシロルファン、および
ナルメフェン（以上は麻薬拮抗薬もしくは作用−拮抗薬
）；ノルゲストレルおよびノルエチンドロン（プロゲス
チン＊＞　　、セファロチン、セファレキシン、セファ
ゾリン、セフオキシチン、メキサラクタム、セフオラニ
ド、セフロキサジン、およびセファピリン（セファロス
ポリン系抗生物質）　：アテノロール、ナドロール、チ
モロール、およびメトプロロール｛β遮断薬／降圧薬）
ＳＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモンまたはコルチコトロ
ビン）（糖質コルチコイド産生を刺激するホルモン）、
ＬＨＲＨ（下垂体ホルモンであるＬＨおよびＦＳＨの分
泌を刺激する神経伝達物質であって、排卵誘発ならびに
受胎調節／避妊に使用）；スルファジアジンおよび他の
スルホンアミド系抗生物質；リバビリンおよびアシクロ
ビール（抗ウィルス薬）；クロラムブチルおよびメルフ
アラン（ナイトロジェンマスタード系の制がん／抗腫瘍
薬）；メトトレキセートおよびアミノプテリン（以上は
、葉酸拮抗型の制がん／抗腫瘍薬）　；白金配位錯体、
すなわち、シスプラチンＩＩＩ型の制がん／抗腫瘍薬）
；ダクチノマイシンおよびミドマイシンＣ（がんの化学
療法に使用）；チオグアニン（プリン／ピリミジン拮抗
薬、がんの治療に使用）；ビンクリスチンおよびビンブ
ラスチン（制がん性アルカロイド）　；ヒドロキシ尿素
およびＤＯＮ（抗がん性尿素誘導体）ｉＦｓＨ，ＨＣＧ
。 およびＨＯ２（下垂体および非下垂体ゴナドトロピン（
性腺刺激ホルモン）、例えば、ある種の生殖器障害に使
用）　　；Ｎ、Ｎ’−ビス（ジクロロアセチル）−１，
８−オクタメチレンジアミン（フェルチリシン）（男性
生殖阻害用の薬剤）；レブルファノール（麻薬性鎮痛薬
）；ベンゼストロールおよｄジエチルスチルベストロー
ル（合成エストロゲンＩＩ）　　、β−カルボリン−３
−カルボン酸エチル（ベンゾジアゼピン拮抗薬）；フロ
セミド（利尿／抗高血圧錠菓）；ジピリダモールおよび
ニフェジピン（冠状血管拡張薬）；ならびにプロガバイ
ド（ＧＡＢＡ作用薬およびＧＡＢＡの前駆薬剤）。 中枢作用性薬剤のさらに別の例としては、非ステロイド
系の抗炎症薬／非麻薬性鎮痛薬、例えば、プロピオン酸
誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、およびビフェ
ニルカルボン酸誘導体が挙げられる０本発明で使用する
ことができる非ステロイド系抗炎症薬／非麻薬性鎮痛薬
の具体例としては、イブプロフェン、ナプロキセン、フ
ルルビプロフェン、ゾメピラフク、スリンダック、イン
ドメタシン、フエンブフエン、フェノプロフェン、イン
ドプロキセン、ケトプロフェン、フルプロフェン、プク
ロキシックアシンド、トルメチン、アルクロフェナック
、フェンクロシックアシッド、イブフェナック、フルフ
ェニサル、ビルプロフェン、フルフェナム酸、メフェナ
ム酸、クロキサリン、クロニキシン、メクロフェナム酸
、フルニキシン、ジクロフェナック、カルプロフェン、
エトドラッグ、フェンドサル、プロトリックアシッド、
セルメタシン、インドキソール、テトリダミン、ジフル
ニサル、ナブロキソール、ピロキシカム、メタザミド、
フルチアジン、およびテンカムが挙げられる。 本発明で使用する中枢作用性薬剤の好ましい種類は、中
枢神経伝達物質、ステロイド、制がん／抗腫瘍薬、抗ウ
ィルス薬、精神安定薬、記憶増進薬、降圧薬、鎮静薬、
抗精神病薬、および大脳興奮薬（特に三環式抗うつ薬）
である。 神経伝達物質としては、ＧＡＢＡ、ＧＡＢＡ誘導体、お
よびその他のω−アミノ酸類のような上述したアミノ酸
類、ならびにグリシン、グルタミン酸、チロシン、アス
パラギン酸およびその他の天然アミノ酸類；ドパミン、
ノルエピネフリン、およびエピネフリンなどのカテコー
ルアミン類；セロトニン、ヒスタミンおよびトリブタミ
ン；ならびにニューロテンシン、黄体形成ホルモン放出
ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、エンケファリ
ンＩＩ　Ｃ−８ｔ’−エンケファリンおよびｔａｕ’　
−エンケファリン等）、エンドルフィン類＜ｒ　−１α
−およびβ−エンドルフィン）、オキシトシンＭ、なら
びにバンプレシン等のペプチド類を挙げることができる
０合成および半合成の類似物質、例えばＬＨＲＨの１も
しくは２以上のアミノ酸を脱離および／またはｌもしく
は２以上の別のアミノ酸で置換したＬＨＲＨの類似物質
（これは作用薬でも拮抗薬でもよい）も包含される０例
えば第一および第二アミン型ＬＨＲＨＭ似物質が米国特
許筒４，３７７．５７４　　；３，９１？、８２５　；
４，０３４，０８２および４．３３８，３０５号に開示
されている。 ステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、ベタメタシン
、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタシン、フルプ
レドニゾロン、メブレドニゾン、メチルプレドニゾロン
、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、
コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルランドレノ
ロンアセトニド（フルランドレノリド）、パラメタシン
などの抗炎症性副腎皮質ステロイド類；テストステロン
およびその近縁類似物質、例えば、メチルテストステロ
ン（１７−メチルテストステロン）などの男性ホルモン
（アンドロゲン）Ｍ；ならびにエストロゲンおよびプロ
ゲスチンの両方を含む女性ホルモン、例えば、ノルゲス
トレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン、エチス
テロン、ジメチステロン、アリルエストレノール、シン
ゲスドール、エチネロン、リネストレノ・−ル、ノルゲ
ストレル、ノルビニステロン、エチノジオール、オキソ
ゲストン、およびチゲストールなどのプロゲスチン類、
ならびにエチニルエストラジオール、メストラノール、
エストラジオール、エストリオール、エストロン、およ
びキネステロールなどのエストロゲン類などを挙げるこ
とができる。 制がん／抗腫瘍薬としては、＾ｒａ−ＡＣ％ベントスタ
チン（２°−デオキシコツオルマイシン）、＾ｒａ−Ｃ
（シタラビン）、３−デアザグアニン、ジヒドロ−５−
アザシチジン、チアシフリン、サンギバマイシン、Ａｒ
ａ−Ａ　（ビタラビン）　、６−ＭＭＰＲＳＰＣＮＵ、
ＦＥＮＵ、ＨＥＮＵおよびその他のニトロソｉ素ｉ、ス
ピロムスチン、ビスベンゾイミダゾール、Ｌ−アランシ
ン（６−ジアザ−５−オキツーＬ−ノルロイシン）　、
ＤＯＮＳＬ−ＩＣＲＦ、）リメチルＴＭＭ、５−メチル
テトラヒドロホモ葉酸、グリオキシル酸、スルホニルヒ
ドラゾン、ＤＡＣＨ％Ｓ　Ｒ−２５５５、・Ｓ　Ｒ−２
５０８、デスメチルミソニダゾール、ミドキサントロン
、メツガロール、アクラシノマイシンＡ１フィラントシ
ド、バクトポリン、アフィドコリン、ホモハリングトニ
ン、レポナントラドール、アシビシン、ストレプトシト
シン、ヒドロキシ尿素、クロラムブチル、シクロホスフ
ァミド、ウラシルマスタード、メルフアラン、５−ＦＵ
　（５−フルオロウラシル）　、５−ＦＵＤＲ（フルチ
アジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシン
アラビノシド、６−メルカプトプリン、チオグアニン、
５−アザシチジン、メトトレキセート、アドリアマイシ
ン（ドキソルビシン）、ダウノマイシン（ダウノルビシ
ン）、ラルゴマイシンポリペプチド、アミノプテリン、
ダウノマイシン、ミトマイシンＣ５ならびにポドフィロ
トキシン誘導体、例えば、エトポシド（ＶＰ　−１６）
およびテニポシドを挙げることができる。 抗ウィルス薬としては、リバビリン；アシクロビール（
ＡＣＶ）＋アマンタジン（抗パーキンソン病薬としても
有効可能性あり）；５−アミジノ−２−（５−アミジノ
−２−ベンゾフラニル）インドールおよび４゛、６−ジ
イミダゾリノー２−フェニルベンゾ…）チオフェン等の
ジアリールアミジン頬；２−グアニジノ−４，５−ジ−
ｎ−プロピルオキサゾールおよび２−グアニジノ−４，
５−ジフェニルオキサゾール等の２−アミノオキサゾー
ル１１；６［［（ヒドロキシイミノ）フェニル］メチル
］−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−アミンのｓｙｎおよびａｎｔ
ｉ異性体のようなベンゾイミダゾール類似化合物；５，
７−シメチルー２−β−Ｄ−リボフラノシルーｓ−トリ
アゾール（１，５−ａ）ピリミジンのような橋頭Ｃヌク
レオシド類；２−デオキシ−Ｄ−グルコース、グルコサ
ミン、２−デオキシ−２−フルオロ−〇−マンノース、
および６−アミノ−６−ゾオキシーＤ−グルコース等の
グリコシド頬；フェニル−６−クロロ−６−ゾオキシー
β−Ｄ−グルコピラノシドなどのフェニルグルコシド誘
導体＋　　（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）アデニン；チアシフリン；セレナシフリン；３−デ
アザウリジン；３−デアザグアノシン；ＤＨＰＣ＋６−
アザウリジン；イドクスリジン（５−ヨード−２１−デ
オキシウリジン）；トリフルリジン（トリフルオロチミ
ジン”）；ＢＤＶＵ　（ビスジヒドロキシビニルウリジ
ン）　；ジドプジン（ＡＺＴ）ｉジデオキシシチジン；
ならびに５．６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルベンゾイミダゾールを挙げることができる。 制がん／抗腫瘍および抗ウィルス薬としては、ヌクレオ
シド系のもの（すなわち、ｌもしくは２以上のヒドロキ
シル基を持った置換基を有するプリンもしくはピリミジ
ン型塩基構造のもの）が特に有用である。この群の化合
物としては、Ａｒａ　−＾Ｃ１ペントスタチン、Ａｒｍ
−Ｃｓジヒドロ−５−アザシチジン、チアシフリン、サ
ンギバマイシン、＾ｒａ−Ａｓ　６−　Ｍ　Ｍ　Ｐ　Ｒ
ｓデスメチルミソニダゾール、５−ＦＵＤＲ，シトシン
アラビノシト、５−アザシチジン、リバビリン；アシク
ロビール、（Ｓ）　−９−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アデニン、６−アザウリジン、５，６−ジクロロ
−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール、５
．７−シメチルー２−β−Ｄ−リボフラノシルー３−ト
リアゾール（１，５−ａ）ピリミジン、ジドプジン（Ａ
ＺＴ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシアデノシン、
ジデオキシイノシン、およびＤＰＨＧなどの化合物が挙
げられる。 精神安定薬（トランキライザー）としては、ジアゼパム
、オキサゼパム、ロラゼパム、クロルジゼポキシド、フ
ルラゼパム、プロマゼパム、クロラゼペート、ニトラゼ
パムおよびテマゼパムなどのベンゾジアゼピン系精神安
定薬；フェニトイン、エトトイン、メフェニトインなど
のヒダントイン系精神安定／鎮けい薬；アセトフェナジ
ン、カルフェナジン、フルフヱナジン、ベルフェナジン
およびピベラセタジンなどのフェノチアジン系精神安定
薬；などを挙げることができる。 降圧薬としては、クロニジン、メチルドーパ、ベタニシ
ン、デプリソキン、ヒドララジンおよびグアネチジンな
らびにその類似化合物を挙げることができる。 鎮静、精神安定および抗精神病薬としては、上に列挙し
たこの種の多数の具体的化合物、特にフェノチアジン系
およびベンゾジアゼピン系のもの、ならびにその類似化
合物を挙げることができる。 大脳興奮薬としては、上に列挙した多数の具体的化合物
、特に交感神経作用制アミン型大脳興奮薬および三環式
抗うつ薬を挙げることができ、特に好ましい三環式化合
物はジベンゾアゼピン類およびその類似化合物である。 本発明で使用する中枢作用性の薬剤種の別の例は、中枢
作用性薬剖の中枢活性な代謝産物である。 かかる代謝産物の代表例は、三環式抗うつ薬のヒドロキ
シル化代謝産物、例えばｌＯ−ヒドロキシノルトリブチ
リン、２−ヒドロキシイミブラミン、２−ヒドロキシデ
シプラミンおよび８−ヒドロキシクロリプラミンのＥ−
および２−異性体；フェノチアジン系精神安定薬のヒド
ロキシル化代謝産物、例えば７−ヒドロキシクロルプロ
マジン；ならびにＮ−メチルベンゾジアゼピン系精神安
定薬のデスメチル代謝産物、例えばデスメチルジアゼパ
ムである。これ以外の本発明で有用なＣＮＳ活性な代謝
産物も当業者には明らかであろう０例えば、ＧＡＢＡ作
用薬であるプロガバイドの活性代謝産物である５Ｌ−７
５１０２、およびニトロソ尿素系側がん薬であるＣＣＮ
Ｕの活性代謝産物であるヒドロキシＣＣＮＵが例示され
る。一般に、これらのＣＮＳ活性代謝産物は、科学文献
にかかる活性を示すことが記載されているが、ただしそ
れ自体を薬剤として投与することはこれまでなかった。 多くの場合、このような活性代謝産物のＣＮＳ活性はそ
の原薬剤（ｐａｒｅｎｔ　ｄｒｕｇ）に匹敵しうると考
えられる。しかし、これらの代謝産物はそれ自体が血液
脳関門を通過することができないために、そのままで投
与することこれまで行われなかった。 前述したように、放射性医薬を含む診断薬も、本発明で
使用する「中枢に作用する薬剤」などに包含される。還
元形態でＢＢＢを通過し、その第四級塩形態で脳内に集
中するレドックスキャリアー系を形成するように誘導体
化することができ、脳内で検出することができる任意の
診断薬が本発明で使用する薬剤に包含される０診断薬は
「コールド」、すなわち、Ｘ線で検出できるか（例、Ｘ
線不透過剤）またはその他の質量分光光度分析、ＮＭＲ
などの非侵聾性技法によって検出できる（例、化合物が
Ｃ１３、Ｎ１５．０１８．３３３、および３３４などの
安定同位体を含有する場合）ものでよい０診断薬はまた
「ホント」、すなわち、放射性ヨウ素（１１２３、Ｉ　
１２５．　Ｉ　１３１）などの放射性同位元素によりラ
ベルされ、放射線検出／映像化手段により検出／映像化
できるものであってもよい。 本発明により誘導体を形成することができる代表的な「
コールド」診断薬としては、０−ヨード馬尿酸、ヨータ
ラム酸、ヨーピドール、ヨーダミドおよびヨーパノ酸が
挙げられる０代表的な放射性ラベル診断薬としては、ジ
オ馬尿酸（１１２５，Ｉ　１３１）、ジオチロシン（１
１２５，Ｉ　１３１）、０−ヨード馬尿酸（■１３１）
　、ヨータラム酸（１１２５，Ｉ　１３１）、チロキシ
ン（１１２５，Ｉ　１３１）、ヨーチロシン（１１３１
）　、および下記構造式で示されるコードメタラミノー
ル（■１２３）が挙げられる。 診断薬の場合、疾病の治療用の薬剤の場合とは異なり、
もとの原診断薬それ自体ではなく、脳内に「閉じ込めら
れる」第四級塩形態が、映像もしくはその他の手段で検
出される形態となる。さらに、医学的疾患の治療もしく
は予防を目的とする中枢作用性の薬剤であっても、例え
ば、ヨウ素などの放射性同位元素で、あるいは安定同位
元素でラベルすることができるものであれば、このよう
なラベルによりドンクスキャリアー系に組み込むための
診断薬に変換させて使用することもできる。 上に列挙した多数の薬剤種の既知の構造から明らかなよ
うに、選択した薬剤は多くの場合、２以上の反応性官能
基を有しており、特に、レドックスキャリアーを結合さ
せる基のほかに、薬剤がヒドロキシル、カルボキシル、
アミノなどの他の官能基をさらに含有していることがあ
り、これらの官能基は、場合によっては、合成および／
または投与時に保護しておくことが有利である。これら
の保護の詳細については１．上に挙げた各種の特許およ
び特許出願に詳しく説明されている。このような保護さ
れた薬荊種も、当然、本発明で用いる「薬剤」の定義に
包含される。 本明細書において「ジヒドロピリジン型キャリアー」ま
たは［Ｄ　ＨＣ］とは、より大きな塩基性の核の一部で
あるか否かを問わず、また置換もしくは非置換であるか
を問わず、ジヒドロピリジン核を含み、含有し、もしく
は存している任意の無毒なキ中リア一部分を意味するこ
とも認められよう、その唯一の基準は、ＢＢＢを通過す
る能力を有し、生体内での酸化により相当する第四級ピ
リジニウム塩型のキャリアー［ＱＣ］　’に転換されう
ろことである、既に述べたように、この生体内酸化によ
り生ずるイオン性のピリジニウム塩型の薬剤／キャリア
ー前駆薬剤［Ｄ−ＱＣＩ　”は、脳からの流出は阻止さ
れるが、一般循環系からの排出は促進される。その後、
薬剤種［Ｄ］を第四級キャリアー［ＱＣ］’に結合して
いる共存もしくは等個結合が代謝により開裂し、その結
果、脳における薬剤［Ｄ］の持続した放出と、キャリア
ー部分［ＱＣ］’の容易な排出とが起こる。このような
薬剤と第四級キャリアーとの「共有もしくは等個結合」
は、例えばアミド、エステルもしくはその他の類慎の任
意の結合といった単純な直接化学結合でもよく、さらに
は、例えばチアゾリジン架橋もしくはペプチド結合とい
った結合基もしくは官能基からなるものでもよい、後者
の結合基は、使用する薬剤種がジヒドロピリジン型もし
くは第四級型キャリアーのいずれかと直接化学結合を生
ずることがない場合に一般に必要となる。ただし、［Ｄ
−ＱＣＩ　”および［Ｄ−Ｄ）（Ｃ１なる式における結
合は、このようなすべての代替可能な結合および結合基
を包含する意味であり、またそのように定義される。そ
して脳内での薬剤種［Ｄ］の持続した放出と同時にキャ
リア一部分［ＱＣＩ　”の容易な排出とを生ずる［Ｄ−
ＱＣＩ　”型の前駆薬剤の開裂は、例えば、エステラー
ゼ、アミダーゼ、コリンエステラーゼ、加水分解酵素、
もしくはペプチダーゼなどの特異的酵素開裂により起こ
る。 本明細書で使用した「薬剤に許容される無毒な塩」とは
、薬剤に許容される無毒な無機もしくは有機酸ＨＸによ
り生成させた、前記レドックスキャリアー系またはレド
ックス１１位系の還元形態であるジヒドロピリジン化合
物の無毒な塩を一般に包含する意味である０例えば、こ
の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リ
ン酸、硝酸などの無機酸から誘導した塩；ならびに酢酸
、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ
ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スル
ファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸などの有機酸から得られた塩を包含する０本明
細書において、例えばレドックスキャリアー系またはレ
ドックスＩ［４１Ｊ系の酸化形態であるピリジニウム塩
化合物に関連して用いた「薬剤に許容される無毒な酸の
アニオン」とは、上記のような無機もしくはを機酸ＨＸ
のアニオンを包含する意味である。 以下の説明には、「アミノ、ヒドロキシル、メルカプト
、カルボキシル、アミドおよびイミドよりなる群から選
ばれた少な（とも１個の反応性官能基」なる記載、ある
いはこの記載の一部が使用されている。この記載におい
て言及した各官能基の意味は次の通りである。 「アミノ」とは、第一もしくは第ニアミノ基、すなわち
−ＮＨｌまたは−ＮＨＲを意味する。第ニアミノ基は、
本明細書では、−ＮＨ−とも表記される。これは、−Ｎ
ＨＲ基のＲ部分の具体的な構造（厳密な種１１）は特に
重要ではなく、Ｒは薬剤残基りそれ自体の一部であつて
、薬剤をレドックスキャリアー系に転換させても変化せ
ずに残るからである。 「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味する。 ｒカルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ基を意味する。 「メルカプト」とは、−３Ｈ基を意味する。 「アミド」とは、カルバモイル（−ＣＯＮＨｔ）もしく
は置換カルバモイル（−ＣＯＮＨＲ）またはスルファモ
イル（−３ＯｇＮＨｍ）もしくは置換スルファモイル（
−Ｓ　ＯＷＮ　ＨＲ）官能基を意味する。−ＣＯＮＨＲ
基および一３ＯｔＮＨＲ基は、それぞれ−〇〇ＮＨ−お
よび一３ＯＩＮＨ−と本明細書で表記することもある。 これは、Ｒ部分の具体的な構造は重要ではなく、Ｒは薬
剤残基りそれ自体の一部であって、薬剤をレドックスキ
ャリアー系に転換させても変化せずに残るからである。 「イミド」とは、下記構造で示される官能基を意味し、 この構造は、イミド化合物（すなわち、スクシンイミド
型もしくはフタルイミド型構造を有する化合物）を特徴
づける構造である。 多数の異なるジヒドロピリジン；ピリジニウム塩型レド
ックスキャリア一部分が、前述したキャリアーに関する
特許文献もしくは公開特許出願に開示されている。下記
は、代表的な主要な種類のジヒドロ化合物および相当す
る第四級塩のリストであるが、これは例示であって、網
羅を意図したものではない。 （１）薬剤が少なくとも１個のヒドロキシルまたはメル
カプトまたは第一もしくは第ニアミノ官能基を有する場
合：該官能基の少なくとも１個における水素原子を、下
記［ＤＨＣ］基のいずれかと置換することにより薬剤を
結合させる。 （ａ’）　　　　　　　　　　　　　　　　　＋６’１
（。・）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｆｄ
’＋（＠゛）　　　　　　　　　　　　　　　（ｆ’＋
（９’ｌ　　　　　　　　　　　　　　　（ｈ’１上記
式中、式（ａ”）、（ｂ゛）および（Ｃｏ）における点
線は、該ジヒドロピリジン環の４位または５位のいずれ
かに二重結合が存在することを示し；式（ｄ゛）、（ｅ
’）および（ｆｏ）における点線は、該ジヒドロキノリ
ン環の２位または３位のいずれかに二重結合が存在する
ことを示しｌ＋はＣ，−Ｃｔアルキル、Ｃ８〜Ｃ，ハロ
アルキルもしくはＣ？〜Ｃ０゜アラルキル基を意味し；
Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキレン基を意味し；Ｘは−ＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”　　（Ｒ’およびＲ１は同一でも異なるもので
もよく、それぞれＨもしくはＣ１〜Ｃ７アルキル基を意
味する）であるか、またはＸは−ＣＨ−ＮＯＲ’”（Ｒ
″はＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキル基を意味する）であ
り；式（ａｏ）および（Ｃｏ）におけるカルボニル含有
基ならびに式（ｂ゛）におけるＸ置換基は、それぞれ該
ジヒドロピリジン環の２位、３位もしくは４位に結合す
ることができ；式（ｄ′）および（ｆｏ）におけるカル
ボニル含を基ならびに式（ｅ′）におけるＸ置換基は、
それぞれ該ジヒドロキノリン環の２位、３位もしくは４
位に結合することができ；そして、式（ｇ“）および（
ｊ′）におけるカルボニル含有基ならびに式（ｈ゛）に
おけるＸ置換基は、それぞれ該ジヒドロイソキノリン環
の１位、３位もしくは４位に結合することができる。 （２）薬剤が少なくとも１個のカルボキシル官能基を有
する場合：このカルボキシル官能基の少なくとも１個に
おける水素原子を、下記［ＤＨＣ］基のいずれかと置換
することにより、薬剤を結合させる。 ＋ａｌ誘導体形成に利用できる一ＣＯＯＨ基を１または
２以上有している場合： Ｃ…’ｌ　　　　　　　　　　　　　　ｌＩｖ’１（、
・１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｋｌ’
）ｌｖｌｌ＋）（ｖｌｌｌ’１ （鴫冨０） 上記式中、式（ｉｏ）、（ｉｉ’）および（ｉｉｉ“）
における点線は、該ジヒドロピリジン環の４位または５
位のいずれかに二重結合が存在することを示し；式（ｉ
ｖ’）　、（ｖ’）および（ｖｉ’）における点線は、
該ジヒドロキノリン環の２位または３位のいずれかに二
重結合が存在することを示し；ｚ゛はＣ１〜Ｃ１直鎖も
しくは分岐鎖アルキレン基、好ましくはＣ８〜Ｃ８直鎖
もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｑは−０−また
は−Ｎトであり；ＬはＣ１〜Ｃ７アルキル、０１〜Ｃ，
ハロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１・アラルキル基を意味
しｉＲｓは０１〜Ｃ，アルキレン基を意味し；Ｘは−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ″　（Ｒ’および「は同一でも異なるもので
もよく、それぞれＨもしくは６１〜Ｃ７アルキル基を意
味する）であるか、またはＸは−ＣＨ，ＮＯＲ’”（Ｒ
’”はＨもしくはＣ＋−Ｃ，アルキル基を意味する）で
あり；式（ｉｏ）および（ｆｉｔ’）におけるカルボニ
ル含有基ならびに式（ｉｉ’）におけるＸ置換基は、そ
れぞれ該ジヒドロピリジン環の２位、３位もしくは４位
に結合することができ；式Ｏｖ゛）および（ｖｉ’）に
おけるカルボニル含有基ならびに式（Ｖ゛）におけるＸ
置換基は、それぞれ該ジヒドロキノリン環の２位、３位
もしくは４位に結合することができ；そして、式（ｖｉ
ｉ’）および（ｉｘ’）におけるカルボニル含有基なら
びに式（ｖｉｉｉ、’）におけるＸ置換基は、それぞれ
該ジヒドロイソキノリン環の１位、３位もしくは４位に
結合することができる。 伽）誘導体形成に利用できる一〇〇〇）（基が１個しか
存在しない場合： 上記式中、式（ｘｉｉ’）における点線は、該ジヒドロ
ピリジン環の４位または５位のいずれかに二重結合が存
在することを示し；式（ｚｉｉｉ’）における点線は、
該ジヒドロキノリン環の２位または３位のいずれかに二
重結合が存在することを示し；ζ　；＋、＝／ は、糖分子の骨格を意味しＨｎ′ｖは上記骨格の誘導に
使用した糖分子中の−ＯＨ基の合計数に等しい正の整数
を意味しＨｎ’は上記骨格の誘導に使用した糖分子中の
一〇Ｈ基の合計数より１だけ少ない正の整数を意味し；
構造（ｘｉｉ’）、（ｘｉｉｉ”）および（ｘｉｖ’）
のそれぞれにおけるＡは、別個に、ヒドロキシル基もし
くはＤｏを意味しくここで、Ｄｏは反応性カルボキシル
官蛯基を１個含有する中枢作用性の薬剤の残基であって
、この薬剤の該カルボキシル官ｗ１基から水素原子１個
を除去することにより示される残基を意味する）；構造
（Ｘ゛）および（ｘｉ’）のそれぞれにおける各Ｒ４は
、別個に、ヒドロキシル基、 またはＤｏを意味しくここで、点線は構造（ｘｉｉ’）
および（ｘｉｉｉ’）に関して説明したのと同じ意味で
あり；Ｄｏ　は構造（ｘｉｉ’）、（ｘｉｉｉ’）およ
び（ｘｉｖ’）関して説明したのと同じ意味であり；Ｒ
１はＣ１〜Ｃ？アルキル、ＣＩＮＣフハロアルキルもし
くはＣ１〜Ｃ１゜アラルキル基を意味し；表示されたカ
ルボニル基は、該ピリジニウムもしくはキノリニウム環
の２位、３位もしくは４位、またはイソキノリニウム環
の１位、３位もしくは４位に結合することができる〕　
；ただし、構造（Ｘｏ）および（ｘｉ’）のそれぞれに
おいて少なくとも１個のＲ４は、 であり　（ここで、ＲＩ％点線およびカルボニル含有基
の位置は前記の通りである）；さらに、ただし、その化
合物中に存在する２以上のＲ１基が上記のカルボニル含
有基である場合には、この化合物中のかかるカルボニル
含有基はすべて同じものである。 （３）薬剤が、アミドもしくはイミド構造の一部である
少なくとも１個の−ＮＨ−官能基、あるいは低ｐＫａの
少なくとも１個の第一もしくは第二アミン官能基を有す
る場合：該官能基の少なくとも１個における水素原子を
、下記［ＤＨＣ］基のいずれかと置換することにより薬
剤を結合させる。 （ｏ’）　　　　　　　　　　　　（ｐ“）（ｑ’ｌ　
　　　　　　　　　　　　（ｒ’）（＄′］ 上記式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ
。 シクロアルキル、Ｃ＋〜Ｃ，ハロアルキル、フリル、フ
ェニル基、または１もしくは２以上のハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級ハロアル
キル、モノ　（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級
アルキル）カルバモイル、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホニル基で
置換されたフェニル基を意味し；式（ｋｏ）、（ｌｏ）
および軸゛）における点線は、該ジヒドロピリジン環の
４位または５位のいずれかに二重結合が存在することを
示し；式（ｎｏ）、（０°）および（ｐｏ）における点
線は、該ジヒドロキノリン環の２位または３位のいずれ
かに二重結合が存在することを示しｉＲｌはＣ１〜Ｃ？
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１ハロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１
゜アラルキル基を意味し；Ｒ１はＣＩ〜Ｃ，アルキレン
基を意味し；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”　（Ｒ’およびＲ”
は同一でも異なるものでもよく、それぞれＨもしくはＣ
０〜Ｃ。 アルキル基を意味する）であるか、またはＸは−Ｃ）Ｉ
−ＮＯｉｌ”（Ｒ’”はＨもしくは０１〜Ｃ？アルキル
基を意味する）であり；式（ｋｏ）および（■°）にお
けるカルボニル含有基ならびに式（ｌｏ）におけるＸ置
換基は、それぞれ該ジヒドロピリジン環の２位、３位も
しくは４位に結合することができ；式（ｎｏ）および（
ｐｏ）におけるカルボニル含有基ならびに式（０°）に
おけるＸ置換基は、それぞれ該ジヒドロキノリン環の２
位、３位もしくは４位に結合することができ；そして、
式（ｑ”）および（Ｓｏ）におけるカルボニル含有基な
らびに式（ｒ゛）におけるＸ置換基は、それぞれ該ジヒ
ドロイソキノリン環の１位、３位もしくは４位に結合す
ることができる。 第二もしくは第三ヒドロキシル官能基を含有する薬剤は
、上記の［Ｄ　ＨＣ１群の（ｋｏ）ないしくＳｏ）のい
ずれかに結合することができる。この場合、−ＣＨｏ一
部分は、前記薬剤と反応して、相当す・Ｉ るヘミアセタールを形成することのできるアルデヒドＲ
ＣＨ＊Ｏ（例、クロラール、アセトアルデヒド、ホルム
アルデヒド、もしくはベンズアルデヒド）から誘導され
る。 次に列記するのは、本発明によりヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導
体との包接化合物を生成させるのに利用することができ
る、脳を標的とした薬剤供給の目的に特に好ましいジヒ
ドロピリジン＝ピリジニウム塩型レドックスキャリアー
系（これは、本明細書において、化学供給系もしくはＣ
ＤＳとも表記することがある）の還元形態であるジヒド
ロピリジン化合物の例示である。 本発明で使用するシクロデキストリン類は、β−シクロ
デキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル
、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導
体、ならびにγ−シクロデキストリンの相当する誘導体
である。このヒドロキシアルキル基は、例えばヒドロキ
シプロピル、ジヒドロキシプロピルなどのように１また
は２以上のヒドロキシル基を含有することができる。グ
ルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体は
、例えばグルコシルもしくはジグルコシル、マロトシル
もしくはジマルトシルなどのように、１もしくは２以上
の糖残基を含有することができる。シクロデキストリン
誘導体の各種の混合物（例、マルトシル誘導体とジマル
トシル誘導体との混合物）もまた使用できる０本発明に
有用なシクロデキストリン誘導体の具体例としては、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０ＩＰＣＤ
またはＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリン（ＨＥＢＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−
シクロデキストリン（ＩＩＰＧｃＤ）　、ヒドロキシエ
チル−γ−シクロデキストリン（ＨＥＧＣＤ）　、ジヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰＢ
ＣＤ）、グルコシル−β−シクロデキストリン（Ｃ＋−
β−ＣＤまたはＧ　、　ＢＣＤ）、ジグルコシルーβ−
シクロデキストリン（２Ｇ、−β−ＣＤまたは２ＧＩＢ
ＣＤ）　、マルトシル−β−シクロデキストリン（Ｇｘ
−β−ＣＤまたはＧ！ＢＣＤ）　、マルトシル−Ｔ−シ
クロデキストリン（Ｇｓ　　ｒ　　ＣＤまたはＧ！ＧＣ
Ｄ）、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン（Ｃ
Ｓ−β−ＣＤまたはｃｓｅｃＤ）、マルトトリオシル−
γ−シクロデキストリン（Ｇｓ　　ｒ　　ＣＤまたはＧ
ｓＧＣＤ）、ならびにジマルトシルーβ−シクロデキス
トリン（２Ｇ８−β−ＣＤまたは２Ｇ！ＢＣＤ）　、な
らびにマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルト
シルーβ−シクロデキストリンの混合物のような上記の
混合物が挙げられる。 本発明の新規な包接化合物および方法に使用するヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンは市販品を入手
できる。あるいは、これを公知の方法、特にＰｉｔｈａ
らのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｒな方法を用いて合成することもできる。上記文献に記
載のＰｉｔｈａらの方法を用いた代表的な合成方法を次
に示す。 水酸化ナトリウム３１ｇをフラスコ内で水２５０　ｍｌ
に溶解した０次いでβ−シクロデキストリン１００ｇを
添加し、溶媒を加温して溶液状とした。フラスコを冷却
し、プロピレンオキシド５０鵬！を添加した。この添加
中、フラスコにドライアイス／アセトン冷却器を取り付
けた。得られた溶液を室温に昇温させ、７２時間攪拌し
た。溶液を次いで濃塩酸で中和し、水で希釈した。溶媒
を減圧除去し、得られたシロップ状の残渣をエタノール
に溶解させた。室温で３０分間攪拌した後、析出した塩
化ナトリウムを濾去した。濾過ケーキをエタノールで洗
浄し、エタノール層を合わせて減圧濃縮した。残渣を水
に溶解し、酢酸セルロース膜（隘７．３８ｇｍ、４．６
　ｍｌ／ｃｍ　、分子量分離−１０００、Ｆｉｓｈｅｒ
　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）により透析した。０℃で５
時間後、透析管から溶液を取り出し、凍結乾燥した。得
られた固体をアセトンに懸濁させ、−晩攪拌した。濾過
して得た固体をアセトンに再懸濁させ、２４時間撹拌し
た。固体を濾別し、２００　ｍｌの水に溶解した後、凍
結乾燥した。７５ｇの精製ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンが得られた。　ＮＭＲ分析結果を真正
試料と比較することにより、置換度を算出した。 Ｅｌ−ＣＤＳ　（エストラジオール−Ｃ［ｌＳ）との包
接化合物を形成するために、２−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）の５０％溶液（ｗ
／ｗ）を蒸留水を使用して調製した。過剰の［１，−Ｃ
ＤＳを加えた後、溶液をヘリウムでパージした。生成し
た懸濁液を次いで３０分間超音波処理し、ガラスフィル
ター（＾ＳＴＭ　１０−１５Ｍ、パイレックス隘３６０
６０）により濾過し、−晩凍結乾燥した。　！！−ＣＤ
Ｓ／ＩＰＣＤ包接化合物の水溶液を少なくとも１０時間
強く凍結してから凍結乾燥すると最良の結果が得られた
。少量の乾燥した包接化合物をメタノールに溶解させ、
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬに）で分析するこ
とにより包接化合物形成度を測定した。こうして求めた
包接化合物形成度は２０〜４０■／ｇの範囲内であり、
得られた包接化合物の溶解度は２．２Ｘ１０’ｓｇ／ｊ
！であった。 アルカリ性水溶液中でプロピレンオキシドをβ−シクロ
デキストリンと縮合させてＨＰＣＤを調製する上記のＰ
ｉｔｈａらの方法は、残念ながら難点、特に生成物の精
製に関して、多数の工程を必要とするという難点がある
。ｍ合反応の終了後、反応混合物を塩酸で中和し、水を
減圧蒸発させ、シロップ状の残渣をエタノールに溶解さ
せて、反応の主な副生物である塩化ナトリウムを析出さ
せる。濾過後、エタノールを減圧蒸発させ、残渣を水に
溶解し、残留する塩化ナトリウムおよびプロピレンオキ
シドの重合生成物を除去するために透析を行う、ｉ３折
中に、生成したヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンの一部は膜を通過し、失われてしまう０次いで、
透析液を凍結乾燥し、アセトン中で２回攪拌し、洗浄し
て残留する重合生成物を除去する。最後に、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンを再び凍結乾燥する
。この２回目の凍結乾燥は、アセトンで洗浄した後の生
放物が均質ではないために必要となる。 Ｐｉｔｈａらの方法に伴う上記の難点を解決するため、
フロリダ大学のＭ、　ＳｍｕｌｋｏｗａｋｉによりＨＰ
ＣＤの新たな合成方法が開発された。この新たな方法は
、反応混合物からイオン交換相Ｊ！１（Ｈ”型）により
水酸化ナトリウムを除去する工程を包含する。その結果
、Ｐｌｔｈａらの方法の時間のかかる多くの精製工程を
避けることができる。さらに、水酸化ナトリウムの使用
量を、Ｐｉｔｈａらの方法で使用したβ−シクロデキス
トリン１当量につき７当量から、シクロデキストリン１
分子に対して水酸化ナトリウム２当量に低下させること
ができ、しかも適当なＮＭＲ特性および旋光性を持った
生成物が生成する。 上記の新たに開発されたＨＰＣＤの合成方法によると、
まず、β−シクロデキストリンをアルカリ性溶液中でプ
ロピレンオキシＦと縮合させ、水酸化ナトリウムをイオ
ン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ５０１−Ｘ８、）°型）を用
いて除去し、溶出液を減圧蒸発させて、最初の体積の騒
に濃縮し、残留する溶液を凍結乾燥し、得られた白色固
体をアセトンで洗浄し、再び凍結乾燥した後、粉砕し、
ふるい分けする。 この方法の可能な変更点としては、（１）反応フラスコ
内でイオン交換樹脂を使用して中和を行い、樹脂を濾別
後、濾過漏斗内で洗浄する、（２）シクロデキストリン
の溶解に水酸化カルシウム、マグネシウム、リチウムも
しくはカリウムを使用する、（３）反応後の水酸化物の
除去を、イオン交換樹脂の代わりに、反応混合物に二酸
化炭素を飽和させるか、あるいは硫酸での中和により行
う、（４）水酸化ナトリウムの使用量をさらに少量（１
〜２当量）とする、および（５）２回目の凍結乾燥を省
略する、ことが挙げられる。 次に、この新たに開発された改良方法を用いた代表的な
操作を例示する。 水７５ｍ１に水酸化ナトリウム３．５３ｇをとかした溶
液にβ−シクロデキストリン５０ｇを溶解さセ、０℃で
２９−■のプロピレンオキシドにより処理した。 反応混合物をこの温度に５時間保持した後、室温に４２
時間保持した。この時間の経過後、反応混合物をＤｏｗ
ｅｘ　５ＯＮ−Ｘ８のカラム（Ｈ串型）に通し、カラム
を水で洗浄し、溶出液を体積１００　ｍｌになるまで減
圧蒸発した後、凍結乾燥した。得られた白色固体をアセ
トンで洗浄すると、５１ｇのＩＰＣＤが得られ、これは
Ｐｉ　ｔｂａらの方法により調製したＨＰＣＤと同じ置
換度（４，７）およびＮＭＲスペクトルを示した０強熱
残渣はＯ，Ｏ９４であった。旋光性もＰｉｔｈａらの生
成物と同一であった。 β−シクロデキストリン２５ｇに対して７．７１　ｇの
水酸化ナトリウムを使用した縮合の実験でも同様の結果
が得られた。 この新たなＩＰｃＤの改良合成方法において、最後の凍
結乾燥の前に活性炭を使用して溶液を精製するとさらに
結果が改善される。すなわち、ＤＯＮ＠ｌＸ５０Ｗ−Ｘ
８のイオン交換カラムから溶出した水溶液を活性炭で処
理すると、ＲＰＣ［ｌの損失を伴ねなすに重合生成物の
大部分が除去されるので、酢酸エチルで１回洗浄しただ
けの濾液でも、そのまま最終的に凍結乾燥することがで
きた。こうすれば、必要な凍結乾燥は１回だけでよくな
ワた。少なくとも小規模であれば、凍結乾燥に代えて最
終生成物の結晶化（晶析）も可能である。 この修正された新たな方法（活性炭を使用する方法）に
より得られた生成物は、修正前の新たな方法およびＰｉ
　ｔｈａらの方法で得られた生成物に比べて、次の点で
優れているようである。まず、修正法では生成物が純白
であり、無色な水溶液を形成するのに対し、先の二つの
方法の生成物は黄色の水溶液を形成する０次に、修正法
での生成物は油状ではない、これは、より高度に置換さ
れた、水溶性の低い油状のシクロデキストリン類が除去
されたことによるのかも知れない。 ＩＰＣＤは５ないし７といった各種の置換度で調製する
ことができる０代表的には、上記方法を使用してＩＰＣ
Ｄ　（＾５ｆｌＳ　７）を生成させる。得られたＨＰＣ
Ｄの異性体混合物の質量スペクトルは、はぼ置換度７が
中心となる。このスペクトルは、高速原子衝撃を使用し
て試料を「穏やかに」イオン化することにより得られる
０発生したスペクトルは、既に報告されているもの（カ
リホルニウム２５２ブラズマ脱着により得られた）と、
異性体分布の対称性および生成した異性体の数値分布の
両方について類似している。 ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥＢＣ
Ｄ）は、上に詳述したＩＩＰｃＤの改良合成方法を使用
し、そこで使用したプロピレンオキシドに代えて当量の
エチレンオキシドを使用することにより、ｏｐｃｏと同
様に調製することができる。 ２−ヒドロキシプロピル−１−シクロデキストリン（Ｉ
ＩＰＧｃＤ）　も、原料のβ−シクロデキストリンをＴ
−シクロデキストリンに代えることによって、ＨＰＣＤ
の場合と同じ基本操作を使用して同様に合成することが
できる。ただし、β−シクロデキストリンの７個に対し
て、γ−シクロデキストリンは８個のグルコース残基を
含存しているので、置換度を低下させるためにプロピレ
ンオキシドの使用量を低減させることができる。Ｔ−シ
クロデキストリン０．０７７モルに対して０．７５モル
のプロピレンオキシド（８個のＯＨ基を考慮すると約２
０％過剰）を使用すると置換度８のＨＰＧＣＤが得られ
、０．５６モルのプロピレンオキシド（当量より約りＯ
％少ない）を使用すると約７の置換度が得られる。 ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリノ（ＨＥＧＣ
Ｄ）は、上に述べたＩ（ＰＧＣＤの合成方法と同様にし
て、単にプロピレンオキシドの代わりに当量のエチレン
オキシドを使用することにより合成できる。 このように、本発明において使用するヒドロキシアルキ
ルシクロデキストリン類は、Ｐｉｔｈａ　らの方法ある
いはその変法により調製することができる。この方法で
合成すると、得られたシクロデキストリン誘導体は本質
的に非晶質の混合物となる。 シクロデキストリン類の非晶質（無定形）の性質が重要
であることは、Ｐｉｔｈａ　ら、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｗ
、　Ｓｃｉ、。 Ｖｏｌ、　７４．　Ｎｏ、　９．１９８５年９月、　９
８７−９９０に記載されている。この材料の非晶質性の
利点は、シクロデキストリン濃度が高いほど顕著となる
。 本発明で使用するシクロデキストリンの他の１群、すな
わち、β−およびＴ−シクロデキストリンのグルコシル
、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体は、もとの
シクロデキストリンに比べて非常に水溶性が高い分岐シ
クロデキストリン類である。この分岐シクロデキストリ
ン類は、出発物質のシクロデキストリンから微生物学的
方法により製造することができる。グルコシル−β−シ
クロデキストリンは、バチルス・オーベンシス（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ　ｏｈｂｅｎｓｉｓ）　　シクロマルトデキ
ストリン・グルカノトランスフェラーゼによる大規模な
β−シクロデキストリン合成の母液から得ることができ
るｉ　Ｋｏｉｚｕｍｉ　　ら、　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ
＋ｓ、　Ｂｕｌｌ、＋　３５（８）＋３４１３−３４１
８　（１９８７）およびその中で引用されている文献を
参照、マルトシルおよびマルトトリオシル−β−および
Ｔ−シクロデキストリンは、原料のシクロデキストリン
とマルトースもしくはマルトトリオースとから、シュー
ドモナス（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａＳ）イソアミラーゼも
しくはクレブシェラ・アエロゲネス（にＩｅｂｓｉｅｌ
ｌａ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）プルラナーゼの逆作用によ
り調製することができ、グルコシル−Ｔ−シクロデキス
トリンは、マルトシル−γ−シクロデキストリンの酵素
加水分解により調製することができるｊ　０ｋａｄａ　
ら、　Ｃｈｓｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、＋競（６
）、　２１７６−２１８５　（１９８Ｂ）およびその中
で引用されている文献を参照、プルラナーゼの存在下で
マルトースをβ−シクロデキストリンと反応させること
によるマルトシル−β−シクロデキストリンの製造は、
特開昭６１−２８７９０２号および特開昭６１−１９７
６０２号公報にも記載されている。マルトシル−β−シ
クロデキストリンお、よび各種のジマルトシルーβ−シ
クロデキストリン類の混合物、例えば、エンスイコ製糖
株式会社から市販のｌ５ＯＥＬＥＡＴ　（登録商標）も
支障な（使用できる。 キャリアー媒介ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩型レ
ドックス系〔これは、そのジヒドロピリジン形態では、
化学供給系（ＣＤ　Ｓ）とも呼ばれる〕の開発により、
多様な薬剤の中枢神経系への供給の増強および／または
持続が可能となった。 このＣＤＳの物理化学的性質は脳での吸収および保持に
対して最適なものであるが、水溶液状の処方もしくは水
溶液としての使用には不向きであることが多い、その顕
著な１例は、Ｅ、−ＣＤＳ、すなわちエストラジオール
から得られたＣＤＳである。 このジヒドロニコチネート　（Ｅｌ−ＣＯ５）はＢＢＢ
を通過し、脳内で相当する第四級塩のＥ、「に酸化され
る。こうして生成したＥ、Ｑ”の濃度が脳内で持続し、
これからエストラジオールが徐々に放出され、このエス
トラジオールが顕著な中枢エストロゲン効果を発揮する
のである。このような効果としては、卵巣を摘出したラ
ットのＬＨ（黄体形成ホルモン）抑制、およびこのよう
な去勢をしていない雌性ラットの周期性の可逆的抑制が
含まれ、これらの効果は長期間持続する。　Ｅ、−ＣＤ
Ｓは親油性が高く、水溶性は非常に低い（０，２１Ｊ　
ｇ　／ｍｌ）　。 そのため、Ｅｇ−ＣＤＳはジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）もしくはジメチルアセトアミド（ＤＴＩＡ）とい
った水混和性有機溶媒に溶かして投与することが必要で
あった。この操作は、実験室での動物実験では必ずしも
不適当ではないが、人に投与する場合には明らかに不適
当である。従って、Ｉ！、−ＣＤＳの水性組成物もしく
は水溶液の開発が検討されてきた。このような組成物に
対する要求基準としては、毒性が低いこと、ＥｇＱ”の
脳への供給の効果がＥ、−Ｃ［ｌＳのＤＭＳＯもしくは
Ｉ）ＨＡ溶液の場合と同等であること、および開発され
た技術が他のジヒドロピリジン；ピリジニウム塩型レド
ックス系にも応用できること、が挙げられる。 次に本発明の効果を実証するために行った実験例の詳細
および実験結果を説明する。 ３−ヒドロキシ−１７β−［（１−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシエスト
ラ−１，３，５（１０）　　−トリエン（Ｅｌ−ＣＤＳ
）、１−メチル−３−（Ｎ−｛β−［３，４−ビス（ピ
バリルオキシ）フェニル］エチル）カルバモイル〕−１
，４−ジヒドロピリジン（ＤＡ−ＣＤ５）　、１７β−
［（１，，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル
カルボニル）オキシ］アンドロスト−４−エン−３−オ
ン（Ｔ−ＣＤＳＩ）　、ｌ−／チルー３−Ｎ−ｒ３−（
ベンジルオキシカルボニル）プロピル］カルバモイル−
１，４−ジヒドロピリジン（ＧＡＢ＾−ＣＤＳＩ）、１
−メチル−３−（［２−（９−グアニルメトキシ）エト
キシ］カルボニル）　−１，４−ジヒドロピリジ７　（
ＡＣＶ−ＣＤＳ）、および１７β−（〔（１−メチル−
１゜４−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル〕オ
キシ）−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−
３−オン（Ｎ−ＣＤＳ）を、公知の方法により合成した
。 ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（）
ＩＰｃＤ）　（統計平均置換度−５，１または７）をＰ
ｉｔｈａらの方法により調製した。他のシクロデキスト
リン類（α、βもしくはＴ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、から入手し、他のステロイド類（
エストラジオール、エストラジオール・１７−バレレー
ト、エストリオール、エストロン、エストラジオール・
３−メチルエーテルおよびテストステロン１７−プロピ
オネート）は、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｃｏ
。 から購入した。 調製した化合物はすべて、実験前に分光分析と微量燃焼
（劇ｆｃｒｏｅｏ＊ｂｕｓｔｉｏｎ）分析（Ａｔｌａｎ
ｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ）とにより十分に確認した
。質量分光分析は、高速原子ガンを備えたＫｒａｔｏｓ
　ＭＳ８０ＲＦ＾二重焦点装置を使用して行った。シク
ロデキストリン混合物は、グリセロールマトリックス中
で調製した試料の高速原子衝撃により分析した。置換度
は、異性体質量分布から求めた。核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ３６０６０　ＭＨｚ
分光針により得た。測定値は内部標準（３−（）リメチ
ルシリル）プロピオン２．２．３．３−ｄ４酸、ナトリ
ウム塩、ＤＤＳ〕に対して記録し、全試料をＤｇｏ中で
測定した。置換度は、アノマー性水素に帰属する積分面
積を、ヒドロキシプロピル官能基に帰属するモノと対比
することにより算出した。 邊解剋二皿果 過剰の１！、−ＣＤＳを適当な溶解剤の水溶液と共に３
０分間超音波処理した０次いで、得られた懸濁液を遠心
分離し、孔径０．４５−のポリニフフ化ビニリゾ７　（
ＰＶＤＦ）製減過膜［Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ４、Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ（登録商標）ｌにより濾過し、ＨＰＬＣ（高
圧液体クロマトグラフィー）により分析した。２−ヒト
ａキシブコピルーβ−シクロデキストリン（ｌｌＰｃ［
＋）を用いた実験では、過剰のＢ、−ＣＤＳを各種濃度
（％ｗ／ｖ）のＨＰＣＤに添加し、溶解度（ｍｇ／ｍｌ
）を分光分析（ＵＶ−３６０ｎｍ、メタノール中ａ−６
４８７）により測定した。全体の平衡定数の概算値を、
溶解したＥ、−ＣＤＳのミリモル濃度と添加したシクロ
デキストリンのミリモル濃度との関係により求めた。シ
クロデキストリンのミリモル濃度値は、質量分光分析に
より測定した異性体混合物の平均分子量を用いて算出し
た。さらに、ＩＩＰｃＤの５０％ｗ／ｗ溶液の溶解効果
を一連のステロイドとジヒドロピリジンの組合わせ（Ｃ
Ｄ　Ｓ）について検査した。これらの実験も前記と同様
に実施した。 八　　〇晋 過剰（ＤＥＮ−ＣＤＳもしくは他（ＤＣＤＳをＨＰＣＤ
の５０％−７−溶液に添加した。得られた懸濁液を３０
分分間前波処理した後、０．４５−のＰＶＤＦ濾過膜で
濾過し、凍結乾燥した。混入度（包接化度）は、分光光
度法もしくはＨＰＬＣにより測定した。場合によっては
、混入度に及ぼす溶解剤の効果を調べた。これは、凍結
乾燥の前の水溶液に、溶解剤として少量のポリオキシエ
チレン２０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ）　、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ　８０
）　もしくはエタノールを添加することにより行った。 遣ＪＬ贋汰 分光光度法による濃度の測定には、Ｃａｒｙ　２１９（
Ｍａｒｊａｎ）　　もしくはＨＰ　８４１５Ａ　Ｄｉｏ
ｄｅ　Ａｒｒａｙ　（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ
）分光光度計を使用した。メタノール中での標準曲線を
作製し、これは０．９９９より大きな相関係数を与えた
。ＣＤＳについては監視波長を３６Ｏｎ−とし、エスト
ロゲン類については２２０　ａｍを使用した。 ＨＰＬＣ装置は、Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクタを付設
したＡｕｔｏｃｈｒｏｍ　Ｍ５００ポンプもしくはＰｅ
ｒｋｉｎ−Ｂ１ｍｅｒシリーズ４ポンプのいずれか、Ｋ
ｒａｔｏｓ　５ｐｅｃｔｒｏｆｌ。 ｗ７５７可変波長検出器、ならびにＢｅｃｋｓａｎ記録
器もしくはＬＣＩ−１００積分器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ）のいずれか、から構成した０分離は、Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎＣｅｌ！＋　Ｉｎｃ、　（Ａ
ＳＩ）　、粒度１Ｏ−１Ｃ１８逆相、３ＱｅｓＸ３．９
■（内径）の分析カラムで行った。流速は１ｍｌ／ｗｉ
ｎとし、化合物は３６０ｎ讃で検出し、すべての測定で
温度は室温であった。８２：Ｌ：１：１６のアセトニト
リル：テトラヒドロフラン：酢酸；水を含有する移動相
は、Ｅ、−ＣＤＳを４．４分で、［１Ａ−ＣＤＳを４．
４分で、Ｔ−ＣＤＳＩを６．８分で、Ｎ−Ｃ［ｌＳを５
．２分でそれぞれ溶出させた。　−ＧＡＢ＾−ＣＤＳ　
＋については、同じ成分の５０：　１　ｉ　１　：４Ｂ
の混合比からなる移動相が必要であった。保持時間は５
．２分であった。他の化合物は分光光度法により分析し
た。 監隻大駿 意識のある拘束されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系
ラット（雌性、体重２００　ｇ　）に、ＤＭＳＯ溶液状
のＥ！−ＣＤＳＩ５霞ｇ／ｋｇ　、あるいはＨＰＣＤと
の包接化合物（Ｅ！−ＣＯ３−ＨＰＣＤ）の水溶液状の
Ｅ！−ＣＤ３５　ｍｇ／ｋｇを、静脈内注射（尾静脈）
により投与した。投与後のさまざまな時点で動物を解剖
し、脈幹血液および器官を採取した０次いで、各器官を
秤量し、水中でホモジナイズし、冷アセトニトリルによ
り脱タンパク処理した。得られた器官ホモジネートを遠
心分離し、上清液を、後で詳述するプレカラム濃化法（
ｐｒｅｃｏｌｕｍｎ　ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　ｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅ）を使用してＥ＊Ｑ”およびＥ寞−ＣＤＳに
ついて分析した。 藍員皇主丈！！ 前述したように、シクロデキストリン類は、ステロイド
を含む多数の薬剤の水溶性を増大させるのに使用されて
きた。この環式オリゴマーは、異なる数のα−１，４−
結合グルコース単位を含有している。これらの単位の数
（α−６、β−１１７、Ｔ−８）により、多数の薬剤を
包接するのに使用できる円錐形キャビティ　（内部空間
）の寸法が決まる。生成した包接化合物の安定性は、シ
クロデキストリン中への薬剤の嵌まり具合（嵌合性）と
シクロデキストリンの濃度とに異存する。残念ながら、
ステロイド類との包接化合物形成に最も適したシクロデ
キストリンであるβ−シクロデキストリンは水溶性が低
い、この性質は、結晶格子内で起こる高度の水素結合に
由来する。この問題に加えて、β−シクロデキストリン
はラットに腎障害を引き起こすことが知られている。こ
の毒性も、少なくとも部分的には水溶性が低いことに原
因がある。いずれにしても、Ｅｘ−ＣＤＳの水溶性は、
非置換のα−１β−もしくはγ−シクロデキストリンの
いずれかの各種濃度の溶液中で平衡状態とした場合には
、あまり変化が認められなかった。後出の第１表に示す
ように、５０−までの濃度のα−シクロデキストリンで
はＩ！冨−ＣＤＳの水溶性はわずか２５倍しか増大せず
、β−およびＴ−シクロデキストリンではこのＣＤＳの
水溶性はそれぞれ１３５倍および１００倍に増大しただ
けであった。　Ｈ，−ＣＤＳの水溶性と非置換シクロデ
キストリンの濃度との関係は直線的ではなく、これは服
薬剤であるステロイドを包接化合物とした場合に認めら
れるのと同じ状況であった。いずれにせよ、α−１β−
もしくはＴ−シクロデキストリンでは、得られる水溶性
が低く、包接化合物形成が比較的少ないことから、薬剤
の開発の目的には不適切である。β−シクロデキストリ
ンに毒性があることは、この評価をさらに強めるもので
ある。 里１人 な　　し　　　　　　　−０，０００２−−α一体　　
５〜５０　ｍＭＯ，００５５０■Ｍ７β一体　　　　　
５〜１５５Ｍ　　　　Ｏ，０２７１０ｍＭ　　　　　　
　５Ｔ　一体　　　　　５〜５０　　ａＭ　　　　Ｏ，
０２２１０ｍＭ　　　　　　　５（注）＾５ｎｓ−平均
統計的置換度 シクロデキストリン類の水溶性、従って有用性を増大さ
せる試みがいくつかなされてきた。各種のメチル化誘導
体がこれまでに報告されているが、この変性化合物の急
性毒性は原化合物（非置換シクロデキストリン）より一
般に大きい、最近になって、β−シクロデキストリンの
ヒドロキシプロピル化により非晶賞のシクロデキストリ
ン誘導体が得られることが報告された。この生成物であ
る２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（
ＨＰＣＤ）は、平均統計的置換度（ＡＳＤＳ）により表
すことができる異性体混合物である。このＡＳＤＳ値は
、ＮＭＲもしくは質量分光分析法を用いて決定すること
ができる。この非常に水溶性の高い異性体混合物は、Ｐ
ｉｔｈａらにより、性腺ステロイドを含む多数の化合物
の溶解度を著しく増大させることが示された。さらに、
予備的な毒性実験では、経口もしくは静脈内投与後の副
作用は、あったとしても掻く少ないことが示された。 Ｐｉｔｈａらの方法に従ってＨＰＣＤ　（＾Ｓ［ｌＳ　
５．１または７）を調製した。　ＨＰＣＤの異性体混合
物の質量スペクトルは、置換度７付近に中心があった。 このスペクトルは、高速原子衝撃を用いて試料を「温和
に」イオン化することにより得た。得られたスペクトル
は、以前に報告されたスペクトル（カリホルニウム−２
５２プラズマ脱着に得られたもの）と、異性体分布の対
称性および生成した異性体の数値的な広がりの両方にお
いてＩｔ（）２シていた。引用した例では、ＡＳＤＳ　
５．１の置換度が低い場合であっても、毒性のある非置
換のβ−シクロデキストリンは検出されなかった。 このＨＰＣｆｌのＥ□−ＣＤＳへの適用にあたっては、
ＡＳＤＳの低いＩＰＣＤを選択した。置換度が増すにつ
れて、恐らく立体相互作用によりシクロデキストリンの
包接化合物を形成する傾向が低下する上、生成した包接
化合物の表面活性が増大する。一般に、表面活性が増大
すると、その物質が溶血作用を引き起こす傾向も増大す
ることから、表面活性の増大は望ましいことではない、
＾５０５５．１および７のいずれのＨＰＣＤも、［、−
ｃＤｓの溶解度に対して顕著な効果を示した。添付の第
１図は、ＡＳＤＳ　７の場合を示す、この例にあうでは
、ＨＰＣＤの濃度の増大に伴うＥ、−ＣＤＳの溶解度の
直線的な増大（ｒ　−０，９９５）が明白に示された。 　ＩＰＣＤ濃度６２．５％ｗ／ｖで３０．２　ｍｇ／ｍ
ｌを溶解させることができた。ＡＳＤＳ　５．１のＨＰ
Ｃ［ｌでは、濃度６２．５％ｗ／ｖで３５　ｍｇ／ｍｌ
のＥｘ−ＣＤＳｊｃ溶解させることができた。ＡＳＤＳ
が低い方のＩ（ＰＣＤは混入度の１５％の増大を与えた
。これらのデータは、Ｅ雪−ＣＤＳの水中での溶解度に
比べて５桁もの（１５０，０００倍の）溶解度の増大を
示す（第１表参照）という結果を反映している。　ＡＳ
ＤＳ　７のＩＰＣＤによる実験で得られたデータを、添
加した）ＩＰＣＤのミリモル濃度（異性体混合物の平均
分子量に基づいて算出）に対する溶解したＥ、−ＣＤＳ
のミリモル濃度としてプロットすると、（頃きが０．２
の直線になった。この（頃きはシクロデキストリン包接
化合物の全体の安定性の評価基準となり、それにより他
の系と適当に比較することができる。 得られた溶液は凍結乾燥して固体の包接化合物とするこ
とができた。ＨＰＣＤの５０％ｗ／ｗ溶液は、包接化合
物１ｇについて３７ｍｇのＥ、−ＣＤＳを含有する固体
（混入度３７■／ｇ）を生じた。この包接化合物は乾燥
粉末として安定であり、水で容易に溶液状に戻すことが
できた。これらの操作において、）ＩＰＣＤ成分の濃度
を２０％−／Ｖ以上に保持することが重要であった。こ
の濃度より低いと沈澱が起こることがある。各種添加剤
（溶解剤）、例えばＢｒ１ｊ（０，７％−／ｗ）　、Ｔ
ｗｅｅｎ　８０（０，８％ｗ／−）もしくはエタノール
（１０％ｖ／ｖ）の添加により包接化合物の混入度を増
大させる試みをいくつか行った。　Ｂｒ１ｊの添加によ
り混入度は１８９■／ｇに増大したが、得られた包接化
合物が安定ではなく、１２日で混入度が４２■７ｇに低
下した。残りの溶解剤はあまり効果がなかった。従って
、安定な包接化合物の形成に対する混入度の上限は、上
記の例にあっては約４０＊／ｇであると思われた。 Ｅｘ−ＣＤＳとシクロデキストリン混合物中の各種異性
体成分との間で包接化合物が形成されることから、Ｈ，
−ＣＤＳの一部は急速には解離せず、Ｅ、−ＣＤＳの生
物学的に有効な濃度を低下させる可能性がある。 この可能性を検討するために、）ＩＰＣＤ　（ＡＳ［ｌ
Ｓ　５．１）にＥ、−ＣＤＳを含有させた薬剤組成物（
Ｅｌ−ＣＤＳ−１（ＰＣＤ）が脳にＥｔＱ’を供給する
能力を測定し、Ｅｘ−ＣＤＳをＤＭＳＯに溶解させて投
与した場合のＥオ０°の供給と比較した。このデータは
、ＤＭＳＯ中の１５■八ｇのｈ−Ｃ［ｌＳあるいはＩＰ
ＣＤ水溶液中の５■／ｋｇのＥ、−ＣＤＳのいずれかを
全身投与した後のＥｘＱ”″の脳中濃度を示す第２図に
まとめて示す、投与量の差異を考慮する、すなわち、デ
ータをｇ当たりの投与量％として示した場合、ＤＭＳＯ
中のＥ、−ＣＤＳの投与後と水性媒質中でのＩ！ｔ−Ｃ
ＤＳ−１１ＰｃＤの投与後とで、Ｅ、Ｑ”の脳中濃度に
顕著な差異は存在しない、ただし、後者は、顕著に変動
が少なく、より一定したデータを生じた。興味あること
に、肺中のＥ、Ｑ”の濃度はｔｈ−ＣＤＳ−ＨＰＣＩＩ
投与後の方が低い、これに対する説明としては、Ｅ、−
ＣＤＳをＤＭＳＯのような水混和性溶媒にとかして投与
した場合、この非常に水不溶性のＥ、−ＣＤＳが析出す
る傾向がいくらかあるのではないかと考えられる。多量
の（ｂｏｌｕｓ）静脈内注射後、肺内のイオン性の水性
環境はこの析出に適した部位を提供しうる。Ｅｘ−ＣＤ
Ｓ−ＨＰＣＤ投与後に肺中で得られた濃度が低いことは
、この包接化合物の水溶性が高いことを反映しているだ
けでなく、その生体内解離定数の特性をも示しているか
も知れない。 この解離の速度は、ＣＮＳ中でのＥ、−ＣＤＳの分布を
変化させないほどには速く、著しい析出を伴わずに肺を
通過することができるほどには遅いようである。さらに
、各種器官での濃度の値も、Ｅ、−ＣＤＳ−ＨＰＣＤの
投与後の方がはるかに変動が少ない、これも、この包接
化合物の水溶性が高いこと、およびその析出傾向が低い
ことにより説明できる。同時に行った薬理実験でも、脳
への選択的供給に対するＥｘ−ＣＤＳ４ＰＣＤ組成物の
有効性が確証された。 ＨＰＣＤの５０％ｗ／−溶液が多数のステロイドおよび
他のＣＤＳの溶解性に及ぼす効果を次の第２表に示す。 星１人 Ｅｘ−ＣＤＳ　　　　　　　　　　　　　２２　　　　
　　　　　３７エストラジオール　　　　２５− エストリオール　　　　　４０＝ エストロン　　　　　　　９．５２　　　　　−テスト
ステロン　　　　　３８− ノルエチンドロン　　　　６８− ＧＡＢＡ−ＣＤＳ　　　　　　　　　９３　　　　　　
１６０ＤＡ−ＣＤＳ　　　　　　　　　　１６　　　　
　　２７ＡＣＶ−ＣＤＳ　　　　　　　　　１４．９　
　　−２５このように、！！、−ＣＤＳおよび多数の他
のＣＤＳがＨＰＣＤによりうまく可溶化されたが、これ
は万能ではなく、例えばノルエチンドロン−ＣＤＳは簡
単には可溶化されなかった。Ｅｌ−ＣＤＳの最大の可溶
化がＨＰＣＤ（＾ＳＯ５５，１または７）の水溶液中で
起こった。 これらの包接化合物は凍結乾燥することができ、安定で
あった。この乾燥粉末は、シクロデキストリン成分が２
０％ｗ／ｖ以上であれば、水に溶かすことにより容易に
溶液状に戻った。この包接化合物の水溶液は、ラットの
脳へのＥｔＱ”の供給効果が、Ｅｌ−ＣＤＳをＤＭＳＯ
ｔ！Ｊ液として投与した場合と同等であった。さらに、
この組成物は、ＥｔＱ”の肺中濃度を顕著に低下させた
。現在までに入手したデータでは、この賦形薬は毒性が
低く、錠剤に容易に圧縮でき、急速に溶解し、合成が容
易かつ再現性があることが示されている。 Ｅ、−ＣＤＳおよびその他のＣＤＳはまた、本明細書に
説明したように、他のシクロデキストリン誘導体を使用
してもうまく包接化合物を形成することができた。他の
シクロデキストリン／ＣＤＳ包接化合物も、ＨＰＣＤ包
接化合物について既に述べたように改善された特性を示
す。 固体包接化合物の組成物の１例において、代表的なＣＤ
Ｓである［！、−ＣＤＳを、エンスイコ製糖株式会社か
ら得た、ロフト番号８８１９０のマルトシル−β−シク
ロデキストリン（７１％）と各種のフマルトシル−β−
シクロデキストリン（２９％）との混合物の４０％水溶
液に過剰に添加し、数時間混合した。得られた懸濁液を
次いで濾過し、凍結乾燥し、包接化合物を形成した薬剤
の量を、紫外分光光度法による分析で求めた。混入度の
測定値は８１．８８■／ｇであった。ＨＰＣＤの場合の
対応する値は約３６．２■／ｇである。 さらに別の試験で、各シクロデキストリンの各種濃度の
水溶液中に溶解しうる各ＣＤＳの最大濃度を測定した。 ＣＤＳが［！、−ＣＩ）Ｓである場合の最大濃度（■／
１）を次に示す。 シクロデキストリン　　−２（１％６　　　４０％ＨＰ
　ＣＤ　　　　　　　６．１３　　１１．９ＨＥ　Ｂ　
ＣＤ　　　　　　　３．０９　　　６．０７ＨＰＧＣＤ
　　　　　　　　−４，０ ノルエチンドロン−ＣＤＳの濃度（■／―ｌ）は、４０
％ＨＰＣＤ中で７．１３．４０％１ｆＰＧＣＤ中で１５
．９であった。 上に述べたように、代表的なジヒドロピリジンレドック
ス系薬剤であるＥ、−ＣＤＳを代表的なシクロデキスト
リン誘導体である）ＩＰｃＤとの包接化合物として使用
することにより、１１Ｍ５Ｏ中の溶液の状態でこのレド
ックス系薬剤を投与する場合に比べて、第四級形態の初
期の肺中濃度が低くなる（したがって、初期の脳中〆肺
中濃度比が増大する）、別の代表的なレドックス系薬剤
であるテストステロン−ＣＤ　Ｓ　（Ｔ−ＣＤＳ＋）の
実験でも、次に詳述するように同様の実験結果が得られ
た。 ２〜ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（［
（ＰＣＤ、置換度５．１）をＰｉｔｈａらの方法に従っ
て調製および精製した。テストステロン・プロピオネー
トもしくはＴ−ＣＤＳ、のいずれかの過剰量を２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５０％−／
Ｖ水溶液と混合して平衡状態にすることにより、シクロ
デキストリン包接化合物を調製した。この溶液を脱気し
、懸濁液を３０分間超音波処理した後、これを濾過し、
濾液を凍結乾燥した。 乾燥した濾液は、シクロデキストリン包接化合物１ｇ当
たり６５．６■のテストステロン・プロピオネートもし
くは２９．６■のＴ−ＣＤＳ、を含有していた。Ｆｉ層
クロマトグラフィーおよび紫外吸光により化合物を分解
について分析した。 勤皇 体重２５０〜２７５　ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｉ
ｉｌｅｙラットをＣｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ　Ｂｒｅ
ｅｄｔｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセ
ッツ州つィルミントン）から購入し、照明（１４時間、
０５００時間でライト・オン）および温度（２３±１℃
）が制御されている動物室で飼育した。 血清中黄体形成ホルモン（Ｌ　Ｈ）を高め、内生テスト
ステロン供給を少なくするために、軽エーテル麻酔下に
左右の精巣を腹中線切開により摘出した。すべての実験
を、この精巣摘出から２週間後に開始した。 叉鋏土 精巣摘出から１５５日目、ラットをエーテル麻酔し、右
外頚静脈を露出させた０次いで、下記のいずれかを動物
に投与した：テストステロンーＣＤＳ　（Ｔ−ＣＤＳ、
またはＴ−ＣＤＳｔ）　、テストステロンにューハンプ
シャー州ウィルトンの５ｔｅｒａｌｏｉｄｓ　Ｉｎｃ。 製）、または賦形剤であるジメチルスルホキシド（［）
ＭＳＯ，ニューシャーシー州フェアレインのＦｉｓｈｅ
ｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）、テストステロン−ＣＤ
Ｓはテストステロン（２５■八ｇ）と等しい投与量とな
るように投与した。すなわち、Ｔ−ＣＤＳ、は３６．５
■／ｋｇで、Ｔ−ＣＤＳ、は４５．１回八ｇの量でラッ
トに投与した。 ＤＭＳＯは１　ｍｌ／ｋｇの量を注射した。すべての化
合物を２分間の注入により投与した。薬剤投与の直前（
１０００時間）に１ｍｌの血液を外顕静脈から採取し、
６．１２．２４時間後ならびに４日目および７日目に心
臓穿刺により血液の検体を採取した。４℃、５０ＱＸｇ
で２０分間遠心分離して血清を分離し、−２０℃で保存
した。 大旗ｌ 精巣摘出から２週間後、テストステロンの脳への供給を
より効果的に高める目的で、Ｔ−ＣＤＳいテストステロ
ン・プロピオネート　（ＴＰ％　５ｔｅｒａｌｏｉｄｓ
Ｉｎｃ、）またはＤＭＳＯのいずれかを、右外す静脈へ
の静脈内注入によりラットに投与した。ゆっくりした注
入がこの化学供給系に結合した薬剤の脳への供給を改善
することが示されていた。ＴＰを比較用に選択した理由
は、いずれのＴ−ＣＤＳ化合物とも同様に、１７位の炭
素（Ｃａ、）に結合したエステル基（プロピオネート基
）を有しているからである。 精巣摘出をしなかった動物には、薬剤の賦形剤のみを投
与した。４匹の動物に同時に注入を行うことができるよ
うに、２台のＨａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ往復
注入／抜き取りポンプ（９４４型）を使用した。 注入速度は１５μｊ！／ｗｉｎであり、動物の注入には
１７〜２５分間を要した。　ＴＰの投与量は２５■／ｋ
ｇであり、Ｔ−ＣＤＳはＴＰと等モル量の用量で注入し
たく体重１ｋｇに対してＴ−ＣＤＳ＋　２９．７■）、
この薬剤の賦形剤であるＤＭＳＯは、ｌ　ｍｌ／ｋｇの
用量で投与した。 血液１１を薬剤の注入前に外顕静脈から採取し、さらに
１．３．５および７日目には眼窩下情から採取した。血
清の分離および保存は前記と同様に行った。 去駿主 精巣を摘出したラットに、ＨＰＣＤに溶解させたテスト
ステロン−ＣＤ　Ｓ　（Ｔ−ＣＤＳ＋）　（Ｔ−ＣＤＳ
、−ＨＰＣＤ）、シクロデキストリンに溶解させたテス
トステロン・プロピオネート（ＴＰ−ＨＰＣＤ）または
賦形剤であるシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）のいずれ
かを、１回の尾静脈注射により投与した。　Ｔ−ＣＤＳ
＋−ＨＰＣＤの投与量（１１，９■／ｋｇ）は、ＴＰ−
ＨＰＣＤの用量（１０ｗ　ＴＰ／ｋｇ体重）と等モル量
のＴ−ＣＤＳ、を動物が受は取るように決めた。対照の
ラットは、３．０　ｍｌ／ｋｇの２５％）ＩＰｃＤ　（
ｗ／ｖ）を投与された。０．１．３．５および７日目に
心臓穿刺により血液を採取し、分離および貯蔵は前記と
同様に行った。 薬剤の末梢作用を評価するために、右精嚢、精管および
腹側前立腺を摘除し、清浄化し、液体を除き、０．１■
単位まで秤量した。測定値は、体重１００ｇ当たりの重
！（■）として記録した。 ＬＨの放・化　　尋　　（ラジオイムノアッセイ）血清
ＬＨｔＪ１度は、ＮＩＡ［ｌ［ｌＫの下垂体ホルモン分
布プログラムにより提供されたラジオイムノアッセイ・
キット（参照製剤ＬＨ−ＲＰ−２）により２回測定した
。アッセイ内およびアッセイ間の変動係数はそれぞれ２
．９および１５．６であった。 虚ｌ」ノ己シＬ４曵旦ヱｊヱし配とヱ１ｊ〕−血清テス
トステロン濃度は、コートＡカウント（Ｃｏａｔ−＾−
Ｃｏｕｎｔ）ラジオイムノアッセイ・キット（Ｄｉａｇ
ｎｏｓｉｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カリフォルニア州
、ロスアンジェルス）を用いて２回測定した。 鼠肚負処■ ＬＨおよび末梢組織の平均値における差の有意性を分散
（ＡＮＯＶＡ）およびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ４
ｅｕｌｓ（Ｓ！ｔＫ）の各検定の解析により求めた。有
意水準はいずれの検定法でも０．０５であった。 茹１］υｍ寒 ＤＭＳＯを薬剤の賦形剤として使用した実験ｌおよび２
では、注射後の薬剤の不溶性の徴候、すなわち、注射も
しくは注入の速度に関係なく肺の病変に伴う呼吸障害が
認められた。ステロイドの水溶性を増大させるために、
実験３ではＴ−ＣＤＳＩおよびＴＰをＨＰＣＤ中に溶解
させた。↑−ＣＤＳ　ｌの溶解度の改善により、より低
い用Ｉ（２５■八ｇに対してｌＯ■八ｇへを投与するこ
とができ、恐ら（その結果、動物への毒性の危険も低減
することが示唆された。↑−ＣＤＳＩの用量を２．５倍
少なくしても、先の二つの実験（実験ｌおよび２）で認
められたのと同程度の血清ＬＨ濃度の抑制効果を生じた
。　Ｔ−ＣＤＳＩ−ＨＰＣＤの注射は、２４時間までに
血清ＬＨの５０％の低下を生じ、この抑制作用は３日間
にわたって認められた。　ＴＰ−１（ＰＣＤで処理され
た動物では、ＬＨの抑制作用は１日目しか起こらなかっ
た。 Ｔ−ＣＤＳＩ−ＨＰＣＤによる精嚢の温和な刺激、およ
びＴ−ＣＤＳ＋４ＰＣＤとＴＰ−ＨＰＣＤによる腹側前
立腺の温和な刺激が、注射後７日目に観察された。前に
認めラレタノト同様に、Ｔ−ＣＤＳｔ−ＲＰＣＤまたは
ＴＰ−１１Ｐｃ［ｌによる刺激の程度は、対照のラット
　（性腺を摘出していなレリで認められた組織重量に対
してわずかであった。 ラットにＴ−ＣＤＳＩ−ＨＰＣＤを投与してから１日目
に血清テストステロン濃度の５．５倍の増大が認められ
、血清テストステロン濃度は３日目まで高いままであっ
た。しかし、テストステロン濃度は注射から５日目には
注射前の水準に戻った。　ＴＰ−ＨＰＣＤやＩＰＣＤで
は、血清テストステロン濃度の増大はどの時点でも起こ
らなかった。 （以下、余白） 以上の実験は、代表的なレドンクスキャリアー薬剤であ
るＴ−ＣＤＳ、を代表的なシクロデキストリンであるＩ
ＩＰｃＤとの包接化合物とした場合に、脳へのテストス
テロンの供給が改善されることを裏付けている。実験デ
ータでは、Ｔ−ＣＤＳ、をＨＰＣＤとの包接化合物とす
ると、Ｔ−ＣＤＳ、の有効１回用量を２．５倍低減させ
ても、ＬＨの同等の抑制を示す、この知見は、Ｔ−ＣＤ
Ｓ、のジヒドロピリジン形態が水性媒質（例、血液）中
で溶液状態としてより長時間とどまり、それにより薬剤
の脳血液関門の通過が改善されることを暗示している。 先に行った実験で、ＤＭＳＯを賦形剤として投与すると
、Ｔ−ＣＤＳ、は恐らく血液中（および肺中）で析出し
てしまうために、ラットの呼吸障害および／または死亡
を引き起こすことが明らかにされている。これに対して
、Ｔ−ＣＤＳＩをＨＰＣＩ）との包接化合物の形態で投
与した場合には、呼吸障害や動物の死亡は起こらなかっ
た。 代表的なシクロデキストリンであるＩＩＰｃＤにより得
られる、レドックスキャリアー化合物の初期肺中濃度を
脳中濃度に比べて低減させる作用の改善効果を定量化す
るために、Ｅ、−ＣＤＳのＨＰＣＤ包接化合物を用いて
別の一連の実験を行っに、以下に詳述するこの実験では
、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を
使用して、生物体液中および組織中のＥｘ−ＣＤＳとそ
の酸化形態である第四級代謝産物ＩＥＩ−Ｑｕａｔを分
析した。この分析法は、プレカラム濃化技法を利用し、
１０　ｎｇ／■ｌのｆ４−Ｑｕａｔおよび２０　ｎｇ／
ｓ＋ｌのＥ□−ＣＤＳまでの血漿中濃度を検出するもの
である。検体（試料）の調製は、迅速かつ簡単な方法で
ある。！！ｉ体をまずアセトニトリルと共にホモジナイ
ズし、遠心分離し、上清液を直接ＨＰＬＣ装置中に注入
する。水供給ポンプにより検体をプレカラムに注入し、
ここで薬剤を濃縮させる。 移動相は保持された化合物を分析カラムに逆流させる。 同時に、別の検体を別のプレカラムに注入することがで
きる。この交互のプレカラム検体濃化法により、１８０
０μｌまでの多量の注入を行うことができる。 ｘＪｕＬ作 使１む牲 Ｅｔ−ＣＤＳ−、Ｅｘ−ＱｕａｔおよびＥｘ−ＣＤＳ−
１１ＰＣＤは、前記と同様に合成した。ステロイド（エ
ストラジオールおよびエチニルエスト・ラジオール）は
５ｉｇ＋ｗａ　Ｃｈｅｓｉｃａｌ　Ｃｏ、から入手した
。移動相の調製には、ＨＰＬＣ用アセドアセトニトリル
した脱イオン水とを使用した。使用した他の試薬はすべ
て分析用の品質のものであった。 使朋塁１ ＨＰＬＣ装置は、ＬＤＣ／Ｍｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ　Ｃｏ
ｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ　ｉｌ＋高圧ポンプ、ＬＤＣ／Ｍ
ｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ可変波長ｕｖｕｖ検出器、２０００
μｌのループを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ｌ５
Ｓ−１００自動注入器、および１５ｃ１１×内径４．６
ｆｌのＤｕＰ。 ｎｔ　Ｚｏｒｂａｘ　ＯＤＳカラム（粒度６ｍ）から構
成されるものであった＊　ＤｕＰｏｎｔ　Ｚｏｒｂａｘ
　ＯＤＳが乾式充填されたＶｙｄａｃガードカラム（５
ｃｓ　Ｘ内径３．２　ｎ）を使用した。クロマトグラム
は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　３３９０Ａ型コ
ンピユ一タ積分器に０．２　ｃｍ／ｓｉｎのチャート速
度で記録した。さらに、このプレカラム濃化装置では、
タンデム・アクチュエータ　（Ｒｈｅ。 ｄｙｎｅ　７１６３型）により空気圧で切り替わる２個
の高圧切り換え弁を備えた濃化注入器（Ｒｈｅｏｄｙｎ
ｅ　７０６７−００５型）を自動注入器と分析カラムと
の間に介在させた。弁の切り換えは、前記の自動注入器
により制御した。この装置はさらに、検体を濃化カラム
に流すためにＢｏｄｉｎｅ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　Ｃｏ、
　ＲＰ１０３５ＨＰＬＣｔ５４媒ポンプも備えていた。 Ｅｚ−ＣＤＳＳＥｌ−Ｑｕａｔおよびエストラジオール
（Ｅｘ）の分析のクロマトグラフィー条件を定めた。全
部の化合物の最適波長は２２４　ｎｍであったが、Ｅア
ーＣＤＳはジヒドロピリジン構造のために３６ｏｎ−で
も検出できる。この波長での吸光度の高さは２２４　ｎ
ｍでの吸光度の高さの約半分に過ぎないが、選択性が高
くなることから、Ｅ、−ＣＤＳの分析波長としては３６
０ｎ−を選択した。各種の分析カラムを試験し、３種類
の化合物のすべての逆相クロマトグラフィーについて、
移動相は水相：存機相の比および緩衝液濃度およびｐＨ
に関して広範に変動させた。ある適当な保持時間の範囲
内で満足すべきビークの幅および分離度で３種類の化合
物すべてを検出できるようなすべてに適合できる（ｉｓ
ｏｃｒａｔｉｃ）系は見出すことができなかった。従っ
て、分析には２種類の別個の系を使用した。 ＥアーＱｕａ　ｔおよびＥｔ：最適な移動相は、オクタ
ンスルホン酸のナトリウム塩０．０３Ｍ＃とリン酸テト
ラブチルアンモニウム０．００３　Ｍ＃！とを含有する
アセトニトリル／水の４０　：　６０混合物からなるこ
とが見出された。ｐＨは５〜５．５に調整された。流速
は１．５　ｍｌ／ｓｉｎであり、ピークは２２４　ｎｍ
で記録した。 Ｅ、−ＣＤＳ　：　ＥアーＣＯＳの分析に使用した移動
相は、流速１．５　ｍｌ／ｓ＋ｉｎのアセトニトリル／
水の７０　：　３０混合物であった。吸光度は３６０　
ｎｍで監視した。 生物学的検体の予備処理に最適な操作で行う希釈過程（
抽出によらない検体調製の項を参照）により生ずる感度
の低下は、多量の注入が可能なＨＰＬＣ装置を開発する
ことにより補償することができた０文献［Ｒｏｔｈら、
　Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏ　ｒ、　２２２：　１３−２
２（１９８１）　］に記載された好適なＨＰＬＣ法は、
交替式プレカラム検体濃化に基づいた方法である０本実
験で採用した方法は次の通りである：薬剤を含有する検
体を、純水を供給する第一ポンプＡにより２個のプレカ
ラムの一つに注入する。この２個のプレカラムは、２個
の空気圧により駆動される弁により注入装置に交互に連
結するようになっている。 ある程度の親油性があれば、薬剤はこのプレカラムに保
持・濃縮され、同伴されるタンパク質のような水溶性の
共生酸物は、ポンプにより水がプレカラム内を通過して
いる限り洗い流される。これにより、体液を直接注入す
ることが可能となる。 一定の濃化時間（６もしくは８分間）経過後、２個の弁
の同時回転を生じさせ、注入された薬剤を吸収し終わっ
たプレカラムｌを第二ポンプＢの溶媒流に切り換える。 また、この時点で、記録積分器を開始させる。ポンプＢ
は、分離とクロマトグラフィーに必要な移動相を供給し
、プレカラム１からの検体を分析カラムに逆流させる。 この操作と並行して、プレカラム２は、検体の注入と濃
化を行うことができるようにポンプＡの水流に切り換え
られ、同時に、先のプレカラムは溶離を行う（交替モー
ド）、濃化相の濃縮効果により１８００μｌまでの量を
注入することができる。 クロマトグラフィー条件：この装置は、Ｅ８、Ｅ８−Ｃ
ＤＳおよび［！１−Ｑｕａｔの定量化に適用できた。　
Ｅｇ−ＣＤＳの移動相は、流速１．８　ｍ１７ｍ１ｎの
アセトニトリル／水の８０　：　２０混合物であったａ
ＥＮおよびＥｇ−Ｑｕａｔの最適のピーク形状および保
持時間は、ポンプＢが１−オクタンスルホン酸ナトリウ
ム塩０．０２５　Ｍ／ｌとリン酸テトラブチルアンモニ
ウム０．００３　Ｍ＃とを含有するアセトニトリル／水
の４２　：　５８混合物を供給する場合に得られた。ｐ
Ｈは５に調整し、流速は１．５　ｍｌノーｉｎであった
。 ゛および　　性 各５０．ｕ　ｇ　／繭１を含有するＥｌ−Ｃ０５％　Ｅ
ｔ−Ｑｕａｔ　％　Ｅｘおよびエチニル−８３の試料の
原溶液をアセトニトリル溶媒により調製した。すべての
溶液を６℃で保存した−　Ｅｇ−ＣＤＳについては、原
溶液を２週間毎に新たに調製した。他の溶液はすべて少
なくとも６力月の期間は安定であった。この４種の全部
の化合物を含有するスパイクした血＠　（ｓｐｉｋｅｄ
　ｐｌａｓｅａ）の試料を一２０℃で凍結し、異なる時
間間隔で反復分析した。この保存条件で２力月の間、薬
剤の損失は認められなかった。 Ｅ、−ＣＤＳのようなジヒドロピリジン誘導体は、酸性
溶液中では容易に酸化され、非常に不安定であることが
知られている。　Ｅｌ−ＣＤＳの安定性を室温で各種条
件下に調査した。この実験は、Ｅ、−ＣＤＳの原溶液を
さまざまなｐＨ値の各種の溶媒もしくは溶液により１；
２の割合で希釈し、上述した直接オンラインＨＰＬＣ法
の下記の変法を使用して２４時間の最終的なピーク高さ
の低下を監視することにより行った。変更点として、［
ｈ−ＣＤＳの移動相中の水をｐ　Ｈ７（７）０．０５Ｍ
　！Ｊ　７ｅｌｌｌ；ｌ衝液に取り替え、検出波長を２
２４　ｎｍに設定すると、Ｅ、−Ｑｕａｔは６．３３分
で同時に検出することができる。ただし、このピークは
比較的ブロードである。この条件を使用して、試験条件
下でのＥｆｆｉ−ＣＤＳの酸化の程度を測定した。 燻製
【υ１覧 Ｅｌ−ＱｕａｔおよびＥｇの抽出：血簗からの各種の抽
出操作を、異なる条件および数種の溶媒および溶媒混合
物について検討した。エストロンを内部標準として使用
することができたが、これはエストラジオールの代謝産
物の可能性があることが知られている。従って、１７β
−エチニルエストラジオールを内部標準として選択した
。そのピークは［！２、Ｅｌ−Ｑｕａｔもしくはエスト
ロンを妨害しなかった。 アニオン試薬を添加しないと、１４−Ｑｕａｔは水溶液
から抽出することができなかった。最適の結果は、第四
級塩の抽出を促進するためにイオン対試薬としてヨウ化
カリウムを使用した、ｌ工程の抽出後に得られた。適用
した方法は次の通りであった。 ２００μｌの飽和ヨウ化カリウム溶液を１ｍｌのスパイ
クした血漿に添加した。旋回撹拌を数秒間行った後、ク
ロロホルム／酢酸エチル９１の混合液を１０ｍ１添加し
た。試験管を１０分間震盪した後、２０００　ｒｐｍで
１０分間遠心分離した。上層の水相を捨て、有機層を清
浄な試験管に移して、タンパク質および痕跡量の水相の
完全な分離を達成した。有機相を次いで窒素下に４０℃
で蒸発乾固し、１５０μｌの移動相により溶液に戻した
。４０μｌをＨＰＬＣ装置に注入した。適当なブランク
を上記に従って調製した。 Ｅ、−ＣＤＳの抽出：　Ｅ、−ＣＤＳを含有する血漿お
よび水ヲ、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、ベンゼ
ン、酢酸エチルなどの各種の有機溶媒で繰り返し抽出し
た。しかし、Ｅｔ−ＣＯ５を水相から再現性よく抽出す
ることは、この化合物が、室温および無酸素の窒素雰囲
気下であっても蒸発中に再現性のない劣化を示したこと
から不可能であった。従って、この化合物は、抽出操作
を行わずに、体液から分析しなければならなかった。 抽出を行わずにＥｔ−ＣＤＳとＥｇ−Ｑｕａｔとを分析
するための血漿および組織の調製：上述したプレカラム
濃化によるＨＰＬＣ法を使用して、検体の調製を行わず
に、直接注入された血漿から薬剤を検出することができ
る。ただし、感度を上げるために多量を注入した場合、
プレカラムをたびたび充填するのを防止するために、注
入の前にタンパク質をかなり除去しておくことが望まし
い、必要な検体の調製工程が１工程のみですむように、
その後のｈ−ＣＯＳおよびＥｇ−Ｑｕａｔの両方の分析
に適用することのできるタンパク質除去方法を選択した
。 少量を体液に添加しただけでタンパク質を除去すること
のできる酸性脱タンパク剤は、Ｅｚ−ｃＤｓの分解によ
る損失を招くため使用することができなかった。　Ｚｎ
ＳＯ４／ＮａＯＨ５ＣｕＳＯＩ／）Ｊａ！ＳＯ４、また
は飽和（ＮＨオ）！Ｓｏ、などの、タンパク質除去に効
率よく使用される中性ないし弱塩基性の水性試薬の方が
、有機溶媒より濃化カラムに注入するのにより理想的で
あろう、しかし、これらの試薬はどれも、沈澱に付着し
た水不溶性の［！、−Ｃ［ｌＳを吸収することが示され
た。従って、不安定性の問題を避け、同時にすべての化
合物を溶液状に保持するために選択した方法は、アセト
ニトリルによるタンパク賞除去であった。 これらの結果を得るために、次の検体調製操作を血漿お
よび組織に対して使用した。血ａｔ：ｏ、ｓ１の血漿を
１．２　ｍｌのアセトニトリルに添加した。 この混合物を５秒間節回撹拌した後、室温で１０分間放
置し、再び旋回撹拌し、２０００　ｒｐ−で１０分間遠
心分離した。　１０００〜１５００μｌの上清液をプレ
カラム濃化装置に注入した０組織（例、脳）：１ｍｌの
水を１個のラットの脳に添加し、器官を十分にメツシュ
Ｃｍｅｓｈ）する、２分間超音波処理し、２００Ｏｒｐ
ｍ＋で１０分間遠心分離した後、上清液（１０００〜１
５００μりを濃化装置に注入する。 勉隻叉慧 第−の実験では、ジメチルスルホキシド（ＤｊＩＳＯ）
に溶解させた１５■八ｇの！！、−ＣＤＳを、各体重１
９０〜３００ｇの意識のある拘束された雄性のＳｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットに静脈内投与した。４匹
づつの群に分けた動物を、薬剤の注射から５．１５およ
び３０分後、ならびに１．２．４．８．２４および４８
時間後に解剖した０体幹血液をヘパリン化試験管中に捕
集し、血漿を得て、直ちに分析まで一２０℃で凍結した
。器官は、死亡から２分以内に切除してドライアイス上
に置き、後での上述したＨＰＬＣ法による分析のために
一２０℃で保存した。 第二の実験では、上記と同じ操作に従って行ったが、た
だし５■／ｋｇのＥ、−ＣＤＳをヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）との包接化合物と
して水溶液状で投与した。 精米夷主延考呈 結果は第３図および第４図に示した。第３図は肺組織中
のＥ、−ＣＤＳ　（左側のグラフ）とＥｘ−Ｑｕａｔ（
右側のグラフ）の濃度を投与量１ｇ当たりのμｇ量（Ｃ
ｍ／Ｄ）として投与量について補正して比べた、半対数
目盛りでの一対のプロットからなる。第３図から、Ｅ、
−ＣＤＳをＤＭＳＯ中の溶液として投与すると、初期の
肺中濃度（すなわち、薬剤注射後の最初の１時間以内の
濃度）は、ｆ！、−ＣＤＳおよびＥｔ−Ｑｕａｔの両方
とも、Ｅ、−ＣＤＳをＨＰＣＤとの包接化合物として水
溶液状で投与した場合に認められた初期肺中濃度に比べ
て著しく高かったことがわかる。脳内＆ｌ１ｍ中の対応
するＥｚ−Ｑｕａｔの濃度（やはり投与量について補正
）は、第４図に特定の時点での投与量１ｇ当たりのｎｇ
量として脳中濃度を示す棒グラフの形で示す、１時間後
の脳中濃度は、ＤＮＳＯｔ８液状での投与に比べて、Ｉ
ＰＣＤ包接化合物として水溶液状で投与した場合にも著
しい差異はないことがわかる。したがって、キャリアー
−薬剤を本発明で使用する、ＩＰＣＤのような特定のシ
クロデキストリンとの包接化合物として水溶液状で投与
することができ、その場合にも所望の生物学的効果（薬
理作用）を生じさせるのに必要な脳中濃度を得ることが
でき、同時に呼吸障害やディジニア（ｄｙｓｎｉａ）の
原因となる高い初期肺中濃度を避けることができること
は明らかである。 本発明で使用する２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン（ＨＰＣＤ）およびその他のシクロデキス
トリン誘導体による包接化合物の形成は、ジヒドロピリ
ジ西ドックス系を安定化させる点で特にを利であること
が判明した。水溶液状での安定性の直接比較は、ジヒド
ロピリジン型しドフクス系薬剖の水中溶解度が低い（例
、ｆ！、−ＣＤＳの水中溶解度はわずか０．０００２■
／ｍｌである）ため、もちろん不可能である。　Ｉ！ｔ
−ＣＤ５−ＩＰＣＤ包接化合物はｔｇに約４０■のＥｌ
−ＣＤＳを含有し、２０％１１／ｖのシクロデキストリ
ン濃度でＬｌに５＋ｗｇのＨｚ−ＣＤＳを含有する水溶
液を容易に形成する。したがって、包接化合物の形成は
、Ｈｚ−ＣＤＳの水溶性の２５　、０００倍の増大を生
ずる。暗所で室温に置いた時のこの水溶液中の１！、−
ＣＤＳの半減期は約１２．５日である（速度：０．０５
５４±０．００４７　ｄ″１）。 ジヒドロピリジン型しドックス系薬剖は特に酸化による
劣化を受けやすいので、本発明で使用するＨＰＣＤなど
のシクロデキストリン誘導体がこれらの薬剤の酸化速度
に及ぼす影響を定量化する実験を行なった０代表的なキ
ャリアー−薬剤であるｈ−ＣＯＳをこの実験に使用した
。 フェリシアン化物を媒介とするＥｔ−ＣＤＳの酸化速度
を以前に発表された方法（Ｏｋａｍｏｔｏら＋　Ｊ、　
Ｃｈｅｗ。 Ｓｏｃ、　Ｃｏｗｓ、、　１９７７＋　１８１）を用い
て測定した。この実験操作では、５Ｘ１０−”Ｍ濃度の
Ｅ、−Ｃ［ｌＳのアセトニトリル溶液２１．５１１を、
１ｘｌＯ−’ＭのＦｅ（ＣＮ）ｉ−’、０．０６ＭのＫ
”　、　　０．００１Ｍ　（７）　Ｆｅ１（ＣＮ）６−
”を含有する溶液２．７５ｍ１に添加した。すべての溶
液の調製は、３０分間沸騰させた後、ピロガロールでス
クラビングした窒素気流を流通させながら冷却した水を
使用して行った。　Ｅｘ−ｃｏｓは、サーモスタンド付
セルホルダー内で３７℃に保持され、嫌気式スクリュー
トップ型キエベフト中に収容された溶液に、注射器から
導入した。このキュベツトはテフロンで内張すされた隔
壁を有しており、この隔壁を介して化合物を注入した。 一定濃度のフェリシアン化物イオン（６Ｘ１０−’ない
し８　Ｘｌ０−”　Ｍ）について、Ｅｌ−ＣＤＳの消失
速度を測定した。これは、基線吸光度（５００±１０　
ｎｍ）から減じた３６０　ｒ＋ｓ＋　（±１０　ｎｍ）
での吸光帯の低下を算出することにより行った０時間に
対してＩｎ　（吸光度）をプロットして、擬−次速度定
数の傾きを得た。これを数種類の異なるフェリシアン化
物イオン濃度で行った。得られた一次速度定数を次いで
フェリシアン化物イオン濃度に対してプロットし、得ら
れた傾きから二次速度定数（ｋｓ　ｓ−’　Ｍ−’）を
求めた−　Ｅｔ−ＣＤＳの酸化速度に対する２−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンの効果の検討に
おいては、ＨＰＣＤならびに上記の実験に存在させた各
イオンを含有する溶液を調製した。各シクロデキストリ
ン濃度について二次速度定数を求め、プロットを作成し
た。第５図に示した結果は、シクロデキストリンの存在
が酸化速度を急激に低下させることを示している。 シクロデキストリン濃度が２％−／Ｖを超えると、酸化
速度の大きな変化は認められなくなり、飽和効果がある
ようである。二次酸化速度は、０．５％Ｈ／Ｖのシクロ
デキストリンで４２％、１．０％Ｗ／Ｖのシクロデキス
トリンでは６０％、２％ｗ／νのシクロデキストリンで
は８１％も抑制され、濃度５〜２０％ｗ／ｖでは酸化速
度の約９０％の低下が得られた。 以下の実施例は、本発明によるシクロデキストリン誘導
体（例、ＨＰＣＤ）との包接化合物の形成に使用される
脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロピリジン−ピリジ
ニウム塩型レドックスキャリアー系の還元形態（ジヒド
ロピリジン化合物）の好適な具体例の合成方法を例示す
るものである。なお、これらは今まで刊行物に具体的に
記載されたことはない。 スＪｉｌＬ上 ドパミン臭化水素酸塩１１．７ｇ　（０，０５ｍｏｌ）
とニコチン酸６．１５ｇ　（０，０５５ｅａｌ）とを含
有する０℃のピリジン溶液に、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（［１ＣＣ）　１０．３ｇ　（０，０５ｍｏｌ
）を添加し起、この反応混合物を室温で２４時間攪拌し
、副生じたジシクロヘキシル尿素を濾去した。ピリジン
を減圧除去し、残渣を０℃で水から結晶化させた。生成
物を濾別し、五酸化リンで乾燥した。イソプロパツール
から再結晶させると、９．０　ｇ　（０，０３５ｓ＋ｏ
ｌ）のＮ−ニコチノイルドパミン（７０％）が得られた
。融点１５９〜１６２℃、この化合物の水溶液は、Ｆｅ
”により緑色を呈し、ＡｇＮ０．を還元した。 ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００．２９６０．１？２５．１
６３０．１５９０．１５２０゜１４３０、１２９０．１
１９０．１１１５．７２０．７１０　ａｍ−’；ＮＭＲ
（ｄｉ−ＤＭＳＯ）　　６９．２５−６．２５　（ｓ、
　７Ｈ）、　３．３　（ｍ。 ２８）、　２．６５　（ｗ、　２Ｈ）　ｐｐｍ；元素分
析：　Ｃ＋ａＨ＋ａＮｔＯｘに一致。 大旌阻叉 ■−メチルー３−（Ｎ−β−（３，４−ジヒドロキＮ−
ニコチノイルドパミン２　ｇ　（７，７ｍｍｏｌ）を乾
燥メタノール４０ｍ１に溶解した溶液に、ヨウ化メチル
２．５　ｇ　（１７，６ｍ−ａｌ）を添加した。この反
応混合物を攪拌しながら６時間還流加熱した。ヨウ化メ
チル１．５ｇ　（１，０５ｍｍｏｌ）を追加し、還流を
一晩続けた。メタノールを除去し、酢酸エチルを添加し
て、黄色結晶状の目的生成物を得た。収ｉｔ２．４ｇ（
７７％）、融点１７３〜１７４℃。 立底 実施例２の生成物３　ｇ　（７，５ｇａｏｌ）を３０−
１のトリフルオロ酢酸に溶解した水冷溶液に、イソブチ
リルクロリド２．４　ｇ　（２２，５，ｍｍｏｌ）を攪
拌しながら徐々に添加した。室温で攪拌を一晩続けた。 トリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ、残渣をエチルエ
ーテル／ヘキサン（３：１）から結晶化させた。収量１
．２ｇ　　（３０，４％）、融点８７〜９１’Ｃ。 １０ｓ＋１のメタノールを含有する脱気水５０−１に１
−メチル−３−（Ｎ−｛β−［３，４−ビス（イソブチ
リルオキシ）フェニル］エチル〕）カルバモイルピリジ
ニウム・トリフルオロアセテート０．５５　ｇ（１ｍｓ
＋ｏｌ）をとかした溶液を、３０＋ｗｌづつのエーテル
で３回抽出した。得られた水溶液にＮａＨＣＯｉ　　Ｏ
，２５ｇ　（３ｇａｏｌ）とエチルエーテル５０＋ｓｌ
とを添加し、この混合物を窒素雰囲気下に保持した。こ
の水冷混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム０．５２ｇ　
（３ｗｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間激しく攪拌
した。エーテル層を分離し、水層をエーテルで２回抽出
した。 合わせたエーテル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。エーテルを減圧除去すると、油状生成物が残っ
た。　ＮＭＲ分析により、この生成物が下記構造式で示
されるものであることを確認した。 フェニトイン５　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を１８０　＋
ｗｌの水に懸濁させ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液
）２０鴎ｌとにｚｃＯｓ　０．２５ｇを添加し、得られ
た混合物を２５〜３０℃で２４時間攪拌した。析出した
白色固体を濾別し、３％ホルムアルデヒド水溶液で数回
洗浄した後、３〜４時間風乾し、減圧デシケータに入れ
てＰ２Ｏ。 上で乾燥した。収率９１〜９３％、融点１８５〜１８９
℃。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋ＪｚＯｓとして） 計算値：　　Ｃ，６８，０７；　Ｈ，５，００；Ｎ、　
９．９３実測値：　Ｃ，６７，９７；　Ｈ，５，０５；
　Ｎ、　９．９３　。 この生成物は次式で示される。 実施例５の生成物３．ＯＯｇ　（０，０１１ｍｏｌ）を
乾燥ピリジン１５０　ｍｌに溶解し、次に無水ニコチン
酸４．２５ｇ　（０，０１９ｍｏｌ）を加えた。得られ
た溶液を乾燥条件下に室温（２５？３０℃）で４０時間
攪拌した。この溶液を２．５１の水に投入し、析出した
白色固体を濾別し、水でよく洗浄し、減圧デシケータに
入れてＰｉｅｓ上で乾燥した。収率９５％、融点１７８
〜１８２℃。 元素分析（ＣｓＪ＋ＪｓＯ＊として） 計算値：　Ｃ，６Ｂ、２１；　Ｈ，４，４２：　Ｎ、　
１０．８５実測値：　Ｃ，６８，１２，Ｈ，４，４３；
　Ｎ、　１Ｇ、８３゜この生成物は次式で示される。 実施例６の生成物０．５ｇ　（０，００１３ｍｏｌ）を
５０蒙ｌのアセトニトリルに溶解し、次にヨウ化メチル
０．３ｍｌを添加し、得られた反応混合物を室温に６日
間保持した。溶媒を減圧留去し、残渣にエチルエーテル
を加えた。エーテル溶液を冷蔵庫で２時間冷却した後、
析出した黄色の吸湿性結晶を減圧デシケータに入れてｐ
ｘｏｓ上で乾燥すると、目的生成物が８５％の収率で得
られた。ｕｖおよびＨ’　ＮＩＩＲスペクトルにより、
得られた生成物が下記構造式で示されるものであること
を確認した。 上記反応操作を、溶媒としてニトロメタンを使用し、浴
温を５０〜７０℃とし、過剰のヨウ化メチルを使用して
５〜６時間で徐々に添加することによって反復したとこ
ろ、はぼ定量的収率で同じ生成物が得られた。 実施例７で得た第四級塩０．４　ｇ　（０，０００８ｍ
ｏｌ）を水４０＋ｍｌ、メタノール３ｍｌおよび酢酸エ
チル１５ｍ１からなる混合溶媒に溶解した０反応混合物
を０〜５℃に冷却し、脱気した後、重炭酸ナトリウム０
．３９ｇ　（０，００４６ｍｏｌ）　と亜ジチオン酸ナ
トリウム０．５４　ｇ（０，００３２ｍｏｌ）とを添加
した。この混合物を窒素雰囲気下θ〜５℃で３５分間攪
拌した。有機層を分離し、水層を１５１づつの酢酸エチ
ルで２回抽出した。 これらの有機溶液を冷脱気水１０１で抽出した。硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣の油状
黄色固体をエーテルの添加により結晶化させた。収率７
０％、ＵνおよびＨ’ｌ１ＭＲスペクトルにより、得ら
れた生成物が下記構造式で示されるものであることを確
認した。 ５．５−ジフェニル−３−ヒドロキシメチル−２゜４−
イミダソ゛リジンジオン２　ｇ　（０，００７１ｍｏｌ
）をブロモアセチルクロリド１５ｇ　（８ｍｌ　、　０
．０９６　ｍｏｌ）中に、ＨＣＩの発生が止まるまで約
１５分間油浴（浴温７０〜８０℃）中で加熱することに
より溶解させた。 得られた混合物を冷却し、エチルエーテル３０−Ｉを加
えた。白色結晶が析出した。この混合物を０℃に冷却し
てから結晶を濾別し、ｐ、ｏ、により乾燥した。収量２
．１５　ｇ　　（７５％）、融点１７９〜１８３℃。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋５Ｎ１０ａＢｒとして）計算値：Ｃ
，５３，６１；　Ｈ，３，７５；　Ｎ、　６．９５；　
Ｂｒ、　１９．８２実測値：　Ｃ，５３，６０；　Ｈ，
３，７９；　Ｎ、　６．９２；　Ｂｒ、　１９．９０こ
の生成物は次式で示される。 実施例９に記載の方法に従って、５．５−ジフェニル−
３−ヒドロキシメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
５　ｇ　（０，０１８ｍｏｌ）を、１００℃の油浴温度
を使用して、３−ブロモプロピオニルクロリド６．８ｇ
　（０，０４ｍｏｌ　、４　ｍｌ）と反応させた。白色
結晶状の生成物４．９ｇ　　（収率６５％）が得られた
。融点１３３〜１３４℃。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋ＪｚＯＪｒとして）計算値：Ｃ，５
４，６９；　Ｈ，４，１１；　Ｎ、　６．７２；　Ｂｒ
、　１９．１５実測値：Ｃ，５４，７９；　Ｈ，４，１
２；　Ｎ、　６．６９；　Ｂｒ、　１９．２５この生成
物は次式で示される。 ２　ｇ　（０，００７１５ｏｌ）の５．５−ジフェニル
−３−ヒドロキシメチル−２，４−イミダゾリジンジオ
ンを２−ブロモプロピオニルクロリド８−５ｇ　（５Ｉ
ｌｌ　。 ０．０５　ｍｏｌ）中に、１００〜１１０℃の油浴で３
０分間加熱することにより溶解させた０反応混合物を冷
却し、エチルエーテル２０−１を加え、得られた溶液を
炭酸カリウム水溶液で抽出し、乾燥した後、結晶化させ
た。生成物を白色固体物質（Ｉｇ、３４％）として得た
。融点１１２〜１１５℃。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋ＪｔＯｅＢｒとして）計算値：Ｃ，
５４，６９；　Ｈ，４，１１；　Ｎ、　６．７２；　Ｏ
ｒ、　１９．１５実測（ｉ　：　Ｃ，５４，７７；　ｌ
（、４，１５；　Ｎ、　６．６９；　Ｂｒ、　１９．２
５この生成物は次式で示される。 １５−１のニトロメタンに溶解した実施例９の生成物２
．０２ｇ　（０，００５ｍｏｌ）をニコチンアミド（０
，６１ｇ　。 ０．００５５ｅａｌ）と混合した。得られた溶液を９０
〜１００℃の浴温の油浴中で２時間攪拌した。この混合
物を６０〜７０℃に冷却し、析出した白色結晶を濾別し
、ニトロメタンで洗浄した。収率６１％（１，６５ｇ）
　。 融点！９３〜１９７℃　（分解）。 元素分析（Ｃ＊Ｊ＊＋Ｎａ０ｓＢｒとして）計算値：Ｃ
，５４，８７；　Ｈ，４，０３；　Ｎ、　１０．６７；
　Ｂｒ、　１５．２１実測値：Ｃ，５４，７０；　Ｈ，
４，０５；　Ｎ、　１０．６４ＨＢｒ、　１５．２５こ
の生成物は次式で示される。 立爪 実施例１０の生成物２．０９　ｇ　（０，００５＋＋＋
ｏｌ）を１５１のアセトニトリルに熔解し、次いでニコ
チンアミド０．６１　ｇ　（０，００５ｍｏｌ）を添加
した。得られた溶液を６日間還流加熱した後、溶媒を除
去した。得られたガム状残渣にエチルエーテル３０１を
添加し、混合物を２時間攪拌した。析出した白色物質を
濾別し、エーテルで洗浄した。収率７８％（２，１ｇ）
、融点９８〜１００℃　（分解）、ＵＶおよびｌｌ’Ｎ
ＮＲスペクトルは予想の通りであった。この生成物は次
式で示される。 査底 実施例１１の生成物０．６９　ｇ　（０，００１６５ｍ
ｏｌ）を８ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いでニコ
チンアミド０．２ｇ　（０，００１６５ｍｏｌ）を添加
し、得られた溶液を２２時間還流加熱した。生成した褐
色非結晶賞物賞から５０℃で溶媒を除去し、次いでエチ
ルエーテル１５−１を添加し、混合物を２時間攪拌した
。得られた淡褐色物質を濾別し、エーテルで洗浄した。 収率５６％（０，５ｇ）、融点１５８℃（分解）、この
生成物は次式で示される。 量産 実施例１２の生成物０．５２ｇ　（０，００１ｍｏｌ）
を、水６０―１と酢酸エチル３０−１との混合液に溶解
した。この溶液を５℃に冷却し、脱気した後、重炭酸ナ
トリウム０．５　ｇ　（０，００６ｍｏｌ）と亜ジチオ
ン酸ナトリウム０．７　ｇ　（０，００４ｍｏｌ）とを
添加し、得られた混合物を脱気・冷却しながら３０分間
攪拌した０分液後、水層を３０−１の酢酸エチルで抽出
した。有機溶液を冷却・脱気した水２０−１で抽出した
。硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を除去した。 融点１５５〜１６０℃（分解）の黄色結晶が５５％の収
率（０，２５ｇ）で得られた。この生成物は硝酸銀のア
ルコール溶液を還元し、次式で示されるものであった。 実施例１５に記載の一般的な反応操作に従って、実施例
１３の生成物を使用して亜ジチオン酸ナトリウムによる
還元を実施例１５と実質的に同様に繰り返したところ、
目的生成物が８５％の収率で得られた。この生成物の融
点は１００℃（分解）であり、下記構造式で示されるも
のであった。 実施例１４の生成物も同様に還元して相当するジヒドロ
誘導体に転換できた。融点１０５℃〈分解）。 立爪 ＧＡＢＡ　　８ｇ　（７７，６＋ｗｎｏｌ）　　を１０
０　　ｍｌ　　（０，９６ｓｍｏｌ）のシクロヘキサノ
ールに懸濁させた。この混合物に塩化チオニル４０−１
を０℃で滴下した。得られた混合物を４時間還流加熱し
た後、冷却し、エチルエーテルから結晶化させた。こう
して得た白色結晶を濾別し、乾燥した。　ＮＭＲ分析に
より標記生成物であること確認した。 ニコチン酸２．２ｇ　（１８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン
５〇−１に懸濁させた。この懸濁液にジシクロへキシル
カルボジイミド３．６８　ｇ　（１７，９霧−ｏｌ）を
攪拌しながら溶解させた。４−アミノ酪酸シクロヘキシ
ルエステル塩酸塩４　ｇ　（１８ｍ１ｌａｌ）を添加し
、混合物を４８時間攪拌した。析出したジシクロヘキシ
ル尿素を濾去し、濾液を蒸発乾固した。残渣を２５ｍ　
ｌの氷冷水で洗浄し、酢酸エチル中に抽出した０分液し
、有機層を蒸発乾固した。　ＮＭＲ分析により標記生成
物の構造を確認した。 実施例１８の生成物１．７４　ｇ　（６ｗＩＩｏｌ）を
最少量のアセトンに溶解し、析出した白色沈殿を濾去し
た。 得られた溶液に０℃で攪拌しながらヨウ化メチル（１，
５ｍｌ、　２４　＋ｕ＋ｏｌ）を−度に加えた。混合物
を一晩穏やかに還流させた。白色沈殿を濾別し、残った
黄色濾液を蒸発させると赤味を帯びた油状物が残った。 これをアセトンに溶解し、濾過し、蒸発乾固した。 元素分析（ＣｇｔＨｍｓＮｇＯ３１として）計算値：　
Ｃ，４７，２６；　Ｈ，５，７９；　Ｎ、　６．４８；
　ｒ、　２９．３８実測値：Ｃ，４７，０３；　Ｈ，５
，８５；　Ｎ、　６．４４ｉ　ｒ、　２９．２６ス１１
ル坦 実施例１９の生成物０．１１　ｇ　（０，２６ｍｍｏｌ
）を２５ｍ１の水冷脱気水に溶解した。　　ＮａＨＣＯ
ｓ　Ｏ，０９ｇ　　（４倍過剰）、続いてＮａｇＳ＊Ｏ
ａ　ｏ、　１４　ｇ　　（３倍過剰）を添加した。酢酸
エチル２５ｍ１を添加し、混合物を窒素雰囲気下に３０
分間攪拌した。有機層を抽出し、乾燥して、橙色油状物
を得た。これは硝酸銀のメタノール溶液を直ちに還元し
た。　Ｎ？ＩＲ分析により、生成物が下記構造のもので
あることを確認した。 水浴中のバルプロ酸４．３２ｇ　（３０ｗＩＩｏｌ）に
塩化チオニル３．６０　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を攪拌し
ながら徐々に添加した。この無溶媒の混合物を室温に昇
温させ、次いで５０℃の水浴で３０分間加熱した。乾燥
ベンゼン５０ｍ１づつを２回添加し、減圧下で除去した
。得られた生成物を、それ以上精製せずに次の反応に使
用した。 実施例２１の生成物４．８７　ｇ　（３０＋ｓｍｏｌ）
を氷浴中で冷却および攪拌しながら、これに２−ヨード
エタノール５．１６　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を添加した
。この無溶媒の混合物を次いで１００℃に１０分間水浴
加熱した後、水浴から取り出し、さらに１０分間攪拌し
た。反応混合物を次いで５抛ｌのエーテルに溶解し、水
（ＩＸ３０ｍｌ）　、５％ＮａＯＨ（２Ｘ　３０＊Ｉ）
　、および再び水（２Ｘ３０ｍ１）で洗浄した。エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧除
去した。 淡黄色の液状生成物がバルプロ酸から６７％の収率（６
，０ｇ）で得られた。硝酸銀により鮮黄色の沈殿が生成
した。　ＮＭＲ分析により標記生成物であることを確認
した。 ニコチンアミド１．２２ｇ　（１０ａｉｍｏｌ）に実施
例２２の生成物３．２８ｇ　（１１ａｉｍｏｌ）とジメ
チルホルムアミド５０−１とを添加した。この混合物を
３時間還流加熱した後、冷却した。溶媒を減圧除去する
と褐色油状残渣が得られた。これをエーテル６０＋１と
共に３０分間攪拌すると黄色粉末が得られた。エーテル
を傾斜除去し、新たなエーテル５０ｍ１を加えた。この
粗生成物を窒素雰囲気下に減圧濾過した後、イソプロパ
ツール／エーテルから再結晶して、目的生成物３．５ｇ
　（収率８４％）を得た。融点ｉｔｉ〜１１２℃、この
生成物は下記構造式で示されるものであス１１引（ 水冷脱気した脱イオン水５０＋ｓｌに、実施例２３の生
成物４２０■（１ｓｍｏｌ）を添加した。得られた溶液
にＮａＨＣＯｓ　　３６６ｗ（４ｍｍｏｌ）とＮａ富５
ｘＯ４６９６ｗ（４ｗ−ｏｌ）とを攪拌しながら添加し
た。この溶液に窒素ガスを３０分間通気した０次いで、
この水溶液をエーテル（６Ｘ２５ｍｌ）で、エーテル層
が黄色を呈しなくなるまで抽出した。エーテル抽出液を
合わせて水（ｌ×５抛１）で洗浄し、硫酸マグネシウム
により乾燥した。エーテル層を乾燥剤から傾斜により分
離し、溶媒を減圧除去した。得られた油状残渣にエーテ
ルを添加した後、真空ポンプにより除去した（１０ｘ　
５ｍ１）　、泡が発生し、これは大気に触れると油状に
戻った。　ＮＭＲ分析により構造を確認した。 去［臣 Ｎ−ニコチノイルチロシンエチルエＺｆ）ｂ（１）１底
乾燥ピリジン３００　ｍｌにニコチン酸１２．３ｇ（０
，１ｗｂｏｌ）を溶解した。この溶液を冷却し、ジシク
ロへキシルカルボジイミド２０．６ｇ　（０，１ｍｏｌ
）を添加した。溶解した後、チロシンエチルエステル塩
酸塩２４．６ｇ（０，１ｍｏｌ）を添加し、得られた溶
液を一晩攪拌した。析出したジシクロヘキシル尿素（Ｄ
ＣＵ）を濾過により除去した。得られた油状物を熱湯と
共に研和して、さらにＤＣｌｌを除去した。この生成物
をアセトンで精製した。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋５ＮｔＯａ・１／２ｎ、ｏとして）
計算値：　Ｃ，６３，１６；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、　
８．６６実測値：Ｃ，６３，１０；　ｔｔ、　５．９６
：　Ｎ、　８．５９この生成物は、Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）エチル
］ニコチンアミドとも命名できる。 Ｎ−ニコチノイルチロシンエチルエステル２０ｇ（０，
０６■ｏｌ）を２００■ｌのアセトンに溶解した。２倍
量モル過剰のヨウ化メチル（２５，６ｇ　、　０．１８
５ｏｌ）を添加し、混合物を６時間還流加熱した。溶媒
を減圧下に除去して、目的生成物を固体状で得た。 ＮＭＲ分析により、下記構造式で示される標記化合物で
あることを確認した。 この化合物は、ｌ−メチル−３−（Ｎ−［（１’−エト
キシカルボニル）−２°−（４”−ヒドロキシフェニル
）エチル）カルバモイルピリジニウム・ヨーシトとも命
名できる。 実施例２６の生成物６　ｇ　（０，０１３５ｏｌ）を氷
浴中で０℃の冷トリフルオロ酢酸５０ｍ１に溶解した。 塩化ピパロイル３．１４　ｇ　（０，０２６−〇！）　
を徐々に添加し、溶液を室温に昇温させた。２４時間後
、溶媒を減圧下に除去した。得られた暗色の油状物を石
油エーテルで研和したが、固体の析出は起こらなかった
。 生成物の同定はＮＭＲ分析で確認した。この生成物をメ
タノール水溶液（１０％）に溶解し、エチルエーテルで
抽出して、高度に着色した夾雑物を除去してから、後出
の実施例２９で出発物質として使用した。 実施例２６の生成物６　ｇ　（０，０１３ｍｏｌ）を氷
浴中で０℃に冷却されたトリフルオロ酢酸５０−１に溶
解した。この溶液に、攪拌しながら塩化インブチリル２
．７７　ｇ　（２，７６ｍｌ）を徐々に添加した。この
溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得
られた油状物を石油エーテルと共に一晩撹拌し、減圧乾
燥したが、固体の析出は起こらなかった。 生成物の同定はＮＭＲ分析で確認した。この生成物をメ
タノール水溶液（１０％）に溶解し、エチルエーテルで
抽出して、高度に着色した夾雑物を除去してから、後出
の実施例３０で出発物質として使用した。 実施例２７の生成物４．０７　ｇ　（０，００７９ｍｏ
ｌ）を２５％メタノール水溶液１００　ｍｌに溶解した
。この溶液に窒素ガスを通気した。この溶液を水浴中で
攪拌しながら、これにＮａＨＣＯｓ　２．０２ｇ　（０
，０２４５ｏｌ）を加えた。エチルエーテル１００蒙ｌ
を加え、次にＮａ＊５ｘＯｎ４．１２ｇ　（０，０２４
ｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の２相溶液を３０分間
攪拌した後、分液し、水層を７５−１づつのエチルエー
テルで２回抽出した０合わせた有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、溶媒を減圧除去すると、固体の発泡
体が得られた。これは硝酸銀エタノール溶液により酸化
された。 元素分析（Ｃ茸言ＨｇＪｇＯｓ・１／２ｏｘｏとして）
計算値：Ｃ，６５，２３；　Ｈ，７，３３，Ｎ。 実測値ｊ　Ｃ，６５，７６；　Ｈ，７，２８；　Ｎ、　
６．９５実施例２８の生成物２．２０　ｇ　（０，００
４４ｍｏｌ）をメタノール水溶液１００■１に溶解した
。この溶液を、これに窒素ガスを通気しながら水浴中で
冷却した。この溶液にＮａＨＣＯｓ　１．１１　ｇ　（
０，０１３２５ｏｌ）とエーテル１００　ｍｌとを添加
した０次いで亜ジチオン酸ナトリウム２．３０　ｇ　（
０，０１３２ｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した
０分液した後、水層をエチルエーテルで洗浄した０合わ
せた有機層を無水ＮａｔＳＯ＊により乾燥し、濃縮した
。得られた橙色の油状物は硝酸銀エタノール溶液により
酸化された。生成物の同定はＮＭＲ分析により確認した
。 丘底 メチシリンナトリウム塩４．０２ｇ　（０，０１ｍｏｌ
）を水１０１と塩化メチレン１０ｍ１とに溶解した溶液
に、重炭酸ナトリウム２．４ｇと硫酸水素テトラブチル
アンモニウム０．３４ｇとを添加した０次いで、３■２
の塩化メチレンに溶解したクロロ硫酸クロロメチル１．
９ｇ　（０，０１１５ｍｏｌ）を、温度を３０℃以下に
保持しながら５分間かけて攪拌下に添加した。さらに３
０分間攪拌した後、有機相を分離し、水で２回洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，により乾燥した。溶媒を減圧除去すると、目
的生成物４．２４　ｇが融点８８〜９０℃の黄色固体と
して得られた。 叉１五録 クロロメチル・　２Ｓ−（２α、５α、６β）　］　−
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−３−フェニル−
４オキサシリンナトリウム塩２．１２ｇ　（０，００５
ｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯｓ　１．２ｇ−硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム０．１７ｇおよびクロロ硫酸クロロ
メチル０．９５ｇと共に使用して、実施例３１に記載の
反応操作を実質的に繰り返すことにより、融点７８〜８
０℃（分解）の目的生成物１．８７ｇを得た。 底 実施例３１と同様の反応操作により、ただし、反応物質
としてクロキサシリンナトリウム塩２．３８　ｇ（０，
００５ｓ＋ｏｌ）　（１ｍｏｌ水）　、ＮａＨＣＯｓ　
１．２ｇ−硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．１７
　ｇおよびクロロ硫酸クロロメチル０．９５ｇを使用し
て融点９７〜１００℃（分解）の目的生成物２．２７　
ｇを得た。 同様に実施例３１の方法に従って、ただし、反応物質と
してシクロキサンリンナトリウム塩２．５５　ｇ（０，
００５ｍｏｌ）　（１ｍＯｆ水）　、ＮａＨＣＯｓ　１
．７ｇ−硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．１７　
ｇ、およびクロロ硫酸クロロメチル０．９５ｇを使用し
て、融点９８〜１０１℃（分解）の目的生成物２．４３
　ｇを得た。 −オキソ−６−［（２，６−ジメトキシ）ベンズアミド
　−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０ヘジメチ
ルホルムアミド７０−１中の実施例３１で得たメチシリ
ンクロロメチルエステル３．８　ｇ　（０，００８９ｓ
ｏｌ）とニコチン酸カリウム１．６ｇ　（０，０１５ｏ
ｌ）とを、室温（２０〜２５℃）で６日間撹拌した。酢
酸エチル３００　ｍｌを添加し、析出した固体を濾別し
、溶液を５０１づつの濃ＮａＣ１水溶液°で４回抽出し
、Ｍｇ５Ｏａにより乾燥した。溶媒を減圧除去し、得ら
れた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精
製した。融点１５１−１５７℃の目的生成物３ｇが白色
固体として得られた。 実施例３５の方法に従って、ただし実施例３２で得られ
たオキサシリンクロロメチルエステル１．８１　ｇ（０
，００４ｍｏｌ）とニコチン酸カリウム０．７５　ｇ　
（０，００４６ｓｏｌ）とを反応させると、クロマトグ
ラフィーでの精製後に、目的生成物０．７５　ｇが融点
７９〜８２℃（分解）の白色固体として得られた。 実施例３５の方法を利用し、ただし実施例３３で得られ
たクロキサシリンクロロメチルエステル２．１ｇ　（０
，００４３５ｏｌ）およびニコチン酸カリウム０．８ｇ
（０，００５ｍｏｌ）を反応させると、融点８３〜８５
℃（分解）の生成物１．２　ｇが得られた。 ［２３−（２α１５α、６β）　　−６−３−（２，６
−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサ同
様に、実施例３５の方法を利用し、ただし実施例３４で
得られたシクロキサンリンクロロメチルエステル２．２
７　ｇ　（０，００４７雪ｏ１）とニコチン酸カリウム
０．８７　ｇ　（０，００５４５ｏｌ）を反応させると
、目的生成物１．１ｇが融点８７〜９０℃（分解）の白
色固体として得られた。 ニトロメタン３５−１中の実施例３５で得られたメチシ
リン誘導体１．２５　ｇ　（０，００２４５ｏｌ）とヨ
ウ化メチル１．１４　ｇ　（０，５ｍ１）　（０，００
８５ｏｌ）とを室温（２０〜２５℃）の密閉装置内で７
日間反応させた。溶媒を減圧除去し、残った残渣をエー
テルと共に撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し
た。こうして融点９５〜１００℃の黄色の吸湿性生成物
が得られた。これは下記構造で示されるものであること
を確認し実施例３９の方法を利用し、ただし、反応物質
をニトロメタン２５ｍ　ｌ中で実施例３６で得られたオ
キサシリン誘導体０．５　ｇ　（０，０００９ｎ＋ｏｌ
）とｃＨｓｌ　０．４５ｇ（０，２ｓ＋１）（０，００
３ｍｏｌ）に代えると、６日後に、下記構造式で示され
る融点７５〜８０℃の目的生成物０．６ｇが得られた。 同様に、実施例３９の方法を利用し、ただし、ニトロメ
タン２５−ｌ中で実施例３７で得られたクロキサシリン
誘導体０．４４　ｇ　（０，０００８ｍｏｌ）とＣＨｓ
ｌ　０．４５ｇ（０，２ｍ１）　（０，００３ｍｏｌ）
を反応させると、下記構造式で示される融点９０〜９５
℃　（分解）の生成物０．４５　ｇが得られた。 同様に、実施例３９の方法を利用し、ただし、ニトロメ
タン２５１中で実施例３８で得られたシクロキサンリン
誘導体０．５ｇ　（０，０００７ｍｏｌ）とＣＨ３１０
，４５ｇ　（０，２ｍ１）　（０，００３５ｏｌ）とを
反応させると、下記構造式で示される融点９５〜１００
℃（分解）の生成物０．５５ｇが得られた。 脱気した酢酸エチル２５−１と水７０−！との混合溶媒
に溶解した実施例３９の生成物０．４５ｇ　（０，００
０７ｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯｓ　Ｏ，３４ｇ　（０，０
０４＋５ｏｌ）と亜ジチオンナトリウム０．４８　ｇ　
（０，００２８ｍｏｌ）との混合物により、０〜５℃で
７０分間かけて還元した。紫外スペクトルにおける２６
８ｎ−の極大吸収の消失と３６６　ｎｓ＋の極大吸収の
増加とを追跡した０分液した後、水層を２Ｘ２５ｍｌの
酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２×２抛ｌの冷脱
気水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し
、溶媒を減圧除去した。　０．２５ｇの生成物が、融点
８８〜９０℃（分解）の黄色固体として得られた。生成
物は次式で示されるもので坐立爪 実施例４３の一般的な反応方法を繰り返したが、ただし
、水１５−１と酢酸エチル１５１との混合溶媒中で実施
例４０の生成物０．１７　ｇ　（０，０Ｏ０２５ｓｏｌ
）、ＮａＨＣＯｓＯ，０８ｇ　（０，０００１５ｏｌ）
およびＮａｘＳｚＯａ　０．５１　ｇ　（０，００１ｓ
＋ｏｌ）を反応させた。融点９３〜１００℃　（分解）
の生成物０．１ｇが得られた。この生成物は次式で示さ
れる構造のものであった。 ルポキシレートのム 同様に、実施例４３の方法に従って、ただし、反応物質
として、実施例４１の生成物０．１８　ｇ　（０，０Ｏ
０２５ｓｏｌ）、ＮａＨＣＯｓ　Ｏ，０８９ｇおよびＮ
ａｔＳｘ０４０．１７ｇを反応させると、融点８０〜８
５℃（分解）の黄色固体状の生成物０．１３　ｇが得ら
れた。この生成物は次式で示される構造のものであった
。 同様に、実施例４２の生成物０．１９　ｇ　（０，０Ｏ
０２５ｓｏｌ）、ＮａＨＣＯｓ　Ｏ，０８ｇおよびＮ、
！５．０．０．１７ｇを使用して実施例４３の方法を繰
り返すと、融点９８〜１０２℃（分解）の下記構造式で
示される目的生成物０．１４ｇが得られた。 ジメチルホルムアミド シリンのクロロメチルエステル、即ちクロロメチル・　
［２Ｓ−（２α，５α，６β）　］−３．３−ジメチル
−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−
４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０　］ヘプタン
−２−カルボキシレート３．８３ｇ　（０，０１ｍｏｌ
）とピリジン−３−カルボン酸カリウム１．９３　ｇ　
（０，０１２■ｏｌ）との懸濁液を２０〜２５℃で６日
間撹拌した。 次いで、酢酸エチル３００　ｍｌを添加し、析出した固
体を濾別した。溶液を製塩化ナトリウム水溶液で４回抽
出し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧除去すると、泡状の固体４．５ｇが得られた
。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、酢酸エ
チルを溶ｇＩ荊として精製すると、融点１２７〜１３０
℃の生成物２．５ｇが得られた。 乾燥ニトロメタン１００　ｍｌに溶かした実施例４７の
生成物２．５　ｇ　（０，０５３蒙ｏ１）を、ヨウ化メ
チル２．２５ｇ（１ｍｌ）　（０，０１６ｓｏｌ）と２
０〜２５℃の密閉装置内で６日間反応させた。この反応
期間の終了時に、薄層クロマトグラフィーの結果から反
応は完結していた。 溶媒を減圧除去し、固体残渣をエーテルによりスラリー
化し、濾過し、Ｐ２Ｏ，上で減圧乾燥した。融点９０〜
９５℃（分解）の生成物が、黄色固体（２，９１ｇ）と
して得られた。この生成物には下記構造式が帰属された
。 実施例４８において調製した第四級塩化合物３．２５ｇ
　（０，００５３５ｏｌ）を、水３５０　ｍｌと酢酸エ
チル１５０１の混合溶媒に溶解した。得られた混合物を
０〜５℃に冷却し、窒素で脱気した後、重炭酸ナトリウ
ム２．６７　ｇ　（０，０３２ｓｏｌ）と亜ジチオンナ
トリウム３．６９ｇ　（０，０２１翔ｏ１）との混合物
を２〜３分間かけて添加した０反応混合物を上記と同じ
条件下１時間撹拌した後、分液した。水層を５０ｍ１づ
つの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出液を３
０−１づつの冷脱気水で２回洗浄した。を機層を硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、溶媒を減圧除去すると、下記構
造式で示される、融点９８〜１００℃の黄色固体状の生
成物１．７ｇが得られた。 Ｈ−ジベンゾ　ｂ、ｆ　　アゼピン−５−イル）　プロ
ピル−Ｎ−メチルカルバメートの人 デシプラミン塩酸塩（１，５ｇ　−０，００５５ｏｌ）
を、０〜５℃に冷却された２０ｍ１の塩化メチレンに溶
解させた０次いで、ＮａＨＣＯｓ　１　ｇ−つづいてク
ロロギ酸クロロメチル０．９２　ｇ　（０，００７ｓｏ
ｌ）を添加した０反応混合物を１時間撹拌した後、析出
した塩を濾去し、溶液を１０ｍ１づつの５％ＩＩｃＩ’
で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥
し、溶媒を減圧除去すると、目的化合物が無色油状勧賞
として７６％の収率（１，３５ｇ　）で得られた。 １広旦 イミプラミン塩酸塩（１，５９ｇ　、０．００５　＋ｇ
ｏ＋）を１５−ｌの水に溶解し、次いで４％水酸化ナト
リウム水溶液５ｍｌを冷却しながら加えた。生成したイ
ミプラミン塩基を１０ｍ１づつのベンゼンで２回抽出し
た。 抽出液を１０■ｌに濃縮し、次いでクロロギ酸クロロメ
チル０．７ｇ　（０，００５４＋５ｏｌ）を５−１のベ
ンゼンにとかした溶液を１０℃に冷却しながら添加した
０反応混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、１
時間遠流加熱した。少量のイミブラミン塩酸塩が生成し
、これを濾去した。得られた溶液を２０−１づつの４％
ＨＣＩで２回抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥した
。溶媒を減圧除去すると、方法Ａで得られたのと同じ特
性値を示す生成物１．２　ｇ　（６６％）が得られた。 実施例５０に記載の一般的な反応操作に従い、ただし、
デシプラミン塩酸塩１．５　ｇ　（０，００５ｓｏｌ）
とクロロギ酸クロロエチル０．８６　ｇ　（０，００６
ｓｏｌ）とを使用し、反応を５〜１０℃で２時間行って
、無色油状の標記化合物１．６ｇ　（８６％）を得た。 ピリジンカルボキシレートのム ニコチン＃０．５７　ｇ　（０，０４６ｓｏｌ）とトリ
エチルアミン０．４５ｇとを５ｍｌのジメチルホルムア
ミドして調製した溶液に、５−１のジメチルホルムアミ
ドに溶解した実施例５０の生成物（１．３５　ｇ　、　
０．００３７ｓｏｌ）を添加した．得られた混合物を２
５〜３０℃で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチル３０−
１を加えた．析出した塩を濾別し、得られた溶液を１５
ｓｌづつの飽和塩化ナトリウム水溶液で４回抽出した．
硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧除去すると
、油状の純生成物１ｇ（６１％）が得られた。 実施例５２に記載の一般的な反応操作に従い、ただし、
実施例５１の生成物１．０５　ｇ　（０．００２８　ｍ
ｏｌ）、ニコチン酸０．４５　ｇ　（０．０３６ｓｏｌ
）およびトリエチルアミン０．３６　ｇを使用し、反応
を１０ｓｌのジメチルホルムアミド中、２５〜３０℃で
４８時間行って、黄色油状の標記化合物０．５ｇを得た
。 ニトロメタン３０霞ｌ中の実施例５２の生成物０．８ｇ
（０．００１８　ｍｏｌ）を、ヨウ化メチル０．８　＠
１により２５〜３０℃で４８時間メチル化反応させた．
溶媒を減圧除去した後、残渣をエチルエーテルによりス
ラリー状とし、濾過し、ｐｔｏｓ上で乾燥した．標記の
第四級塩が８３％の収率（０．８８　ｇ　）で得られた
．生成物は融点１７２〜１７５℃の淡黄色固体状であり
、下記構造式で示される。 去１１」浸 実施例５４に記載のアルキル化反応操作に一般に従い、
ただしニトロメタン１５−ｌ中の実施例５３の生成物０
．５ｇ　（０．００１１　ｓｏｌ）とヨウ化メチル０．
５１とを使用い、反応を２０〜２５℃で６日間行うこと
により、下記構造を有する目的の第四級塩０．３３　ｇ
　　（５０％）を、融点１０１〜１０３℃（分解）の暗
黄色固体として得た。 （Ｎ−　　３−（１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ、ｆｌアゼピン−５−イル）コブロピルーＮ−水
３０＋＋１と酢酸エチル１５＋ｗｌとの混合溶媒に熔解
した実施例５４の生成物０．３　ｇ　（０，０００５ａ
＋ｏｌ）を、重炭酸ナトリウム０．２５　ｇ　（０，０
０３＋＊ｏｌ）と亜ジチオンナトリウム０．３５　ｇ　
（０，００２＋＊ｏｌ）とにより、０〜５℃で脱気しな
がら６０分間かけて還元処理した０分液した後、水層を
３０−１づつの酢酸エチルで２回抽出した。 次いで、有機層を合わせて、２０＋ｓ　ｌづつの冷脱気
水で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥
し、溶媒を減圧除去すると、下記構造式で示される融点
５９〜６３℃（分解）の標記化合物０．２２ｇ（９５％
）が得られた。 去ＪＩＪ彫旬 実施例５６の方法に従って、ただし水１０鋼１と酢酸エ
チル６−１中の実施例５５ノ生成物０．１　ｇ　（０，
００１７−〇１）、ＮａＨＣＯ３０，１１ｇおよびＮａ
ｚＳｔＯａ　０．１５ｇをイ吏用し、反応を６０分間行
うと、下記構造式で示される融点６０〜６５℃（分解）
の黄色固体状の標記化合物０．０７　ｇ　　（８８％）
が得られた。 、本土脳」」づへ１底 ニコチン酸エチル４９．２　ｇ　（０，３２５２５ｓｏ
ｌ）とエタノールアミ７７２ｇ　（１，１７ｍｏｌ）と
の溶液を、７０℃ニ６０時間加熱した。過剰のエタノー
ルアミンを減圧下で除去し、得られた粘稠なりリーム状
の油をエーテルと共に４８時間撹拌した。析出した白色
固体を濾別すると、標記化合物４６　ｇ　　（８５，１
％）が得られた。融点７５〜７８℃。 実施例５８ノ生成物１．０ｇ　（０，００６０２１ｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン０．６１　ｇ　（０，００５９
８ｓｏｌ）とを乾燥ジクロロメタン４０１に溶かした溶
液を撹拌し、この溶液に、（２−プロピル）ペンタノイ
ルクロリド１．９６　ｇ（０，０１２０４７■ｏｌ）を
添加し、混合物を４時間還流加熱した。得られた溶液を
５　％　Ｎａ１（ＣＯｓ　３０ｍ１．５％ＭＣＩ　３０
　ｍｌおよび水３０−１で順に洗浄した。有機層をＭｇ
５Ｏ，により乾燥し、溶媒を減圧除去すると、淡褐色の
油状の生成物０．６　ｇ　　（３４，３％）が得られた
。 ス】１彫辺 実施例５９の生成物１　ｇ　（０，００３４２ａ＋ｏｌ
）を乾燥酢酸エチル２０−１にとかした溶液に、ヨウ化
メチル０．７３ｇ　（０，００５１３ｓｏｌ）を添加し
た０反応混合物を室温で一晩撹拌した。析出した淡黄色
固体を濾別し、酢酸エチルから再結晶すると、標記第四
級塩１．３５ｇ（９０，９％）が黄色結晶質固体として
得られた。 この生成物は次式で示され、この構造をＩＲ，ＮＭＲ５
およびＵｖ分析により確認した。 脱気した脱イオン水５０−１を水冷しながら激しく撹拌
し、これに、酢酸エチル５０ｍ１中の実施例６０の第四
級生成物３．０ｇ　（０，００６９０９１１０１）の溶
液を添加した０反応中、窒素を反応混合物に通気しなが
ら、温度およびｐＨはそれぞれ０℃および８にずっと保
持した０重炭酸ナトリウム３．５　ｇ　（０，０４１４
５■ｏｌ）と亜ジチオン酸ナトリウム４．８　ｇ　（０
，０２７６３■ｏｌ）との混合物を少しづつ添加した。 ４５分後、有機層を分離し、水層を氷冷した酢酸エチル
１００　ｍｌで抽出した。有機層を合わせて氷冷水で洗
浄し、ｎｇｓＯａにより乾燥した。溶媒を減圧除去する
と、次式で示される生成物２．１　ｇ　　（９８，８％
）が淡黄色固体として得られた。 ｘ 上記構造はＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶ分析により確認した
。 冷（−１Ｏ℃）エチレングリコール１２０　ｍｌに、塩
化チオニル１６１を滴下した０滴下終了後、ニコチン酸
２４．６　ｇ　（０，２ｍｏｌ）を少しづつ添加し、得
られた反応混合物を６０℃に一晩加熱した０次いで、熱
テトラヒドロフラン７００１を添加し、混合物を冷却し
た。析出した固体を濾別し、エーテルで洗浄すると、標
記化合物２８．５ｇが白色結晶として得られた。 実施例６２の生成物１０．０ｇ　（０，０４９１ｍｏｌ
）を乾燥塩化メチレン１５０１に溶解した溶液に、トリ
エチルアミン１０．７　ｇ　（０，０９８１９■ｏｌ）
を添加した。固体が全部溶解した後、２−プロピルペン
タノイルクロリド１１．９２　ｇ　（０，０７３６４■
ｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３６時間撹拌した
。得られた溶液を順に５％Ｎａ）ＩｃＯｓ、５％ＨＣＩ
および水で洗浄した後、この有機層を無水Ｍｇ５Ｏａに
より乾燥した。溶媒を減圧除去すると、黄褐色の油状物
が得られ、これをエーテルと石油エーテルの４０　：　
６０混合液と共に研和すると、橙色油状の生成物９．７
ｇが得られた。 実施例６３の生成物２．０　ｇ　（０，００６８１６ｍ
ｏｌ）を乾燥アセトンｌｏｍｌにとかした溶液にヨウ化
メチル１．４５ｇ　（０，０１０２２軸ｏ１）を添加し
、この混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧除去する
と、標記第四級塩１．８４ｇが褐色油状物として得られ
た。この生成物は次式で示される。 脱気した脱イオン水５０ｓｉ１を水冷しながら激しく撹
拌し、これに、酢酸エチル５０＋ｓ　ｌ中の実施例６４
の第四級生成物１．８４　ｇ　（０，００４２２６５ｏ
ｌ）の溶液を添加した０反応中、アルゴンを反応混合物
に通気しながら、温度およびｐ）ｌはそれぞれ０℃およ
び８にずっと保持した。　　ＮａＨＣＯｓ２．１３ｇ（
０，０２５３６■ｏｌ）とＮａｔＳｇＯａ　２．９４　
ｇ　（０，０１６９ｍｏｌ）との混合物を少しづつ添加
した。５５分後、有機層を分離し、水層を氷冷した酢酸
エチル１００　ｍｌで抽出した。有機層を合わせて氷冷
水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，により乾燥した。 溶媒を減圧除去すると黄色油状の標記化合物０．９ｇが
得られた。この生成物は次式で示されるものであった。 乾燥ピリジン５０ｍ１に溶解したエチニルエストラジオ
ール２．０　ｇ　（６，７■−ｏｌ）に、無水ニコチン
酸６．１６　ｇ　（０，０２７＋＊ｏｌ）と触媒量の４
−　（ジメチルアミノ）ピリジン（Ｄ？１ＡＰ）とを添
加した。得られた溶液を穏やかに５０℃に加温して、溶
解を完了させた。 ２週間後、このピリジン溶液を氷上に投入し、析出した
固体を濾取した。得られた固体をＰ２Ｏ，上で減圧乾燥
して、淡黄白色の粉末３　ｇ　（８５％）を得た。 ＫＨＣＯｓの０．５％メタノール溶液２００■Ｉに、実
施例６６の生成物２．０ｇ　（３，９ｍｍｏｌ）を添加
した。６時間後、得られたスラリーを２００　ｍｌの水
で希釈し、この混合物をクロロホルムで抽出した。有機
層を合わせ、ｎｇｓｏ、により乾燥し、減圧濃縮した。 得られた油状物をヘキサンで研和すると、白色固体１．
４８ｇ　　（９４％）が得られた。　ＮＭＩ？およびＵ
ｖスヘクトルおよび元素分析により、標記化合物の構造
を確認した。 ス１１引坦 アセトン５０１に実施例６７の生成物１．０ｇ　（２，
５ｔａｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル２１を添
加した０反応混合物を１２時間還流加熱した。析出した
固体を濾取すると、下記構造式で示される第四級塩１．
１５ｇ　（８５％）が黄色固体として得られた。 帰属させた構造は、ｕｖおよびＮＭＲスペクトル、なら
びに元素分析により確認した。 ジヒドロピ１ジンー３−イル）カルボニル］オキシ）−
１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３５（１０）　　
−水とｔｅｒ　ｔ−ブタノール５０　：　５０の混合溶
媒１００　ｍｌ中の実施例６８の生成物１．０　ｇ　（
１，８−−ｏｆ）の冷却した懸濁液に、ＮａＨＣＯｓ　
Ｏ，７７ｇとＮａｔＳｔＯａ　０−９６　ｇとを添加し
た０反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、１００　ａ
ｉｌづつのジクロロメタンで２回抽出した。 有機抽出液を合わせ、Ｍｇ５Ｏａにより乾燥し、減圧濃
縮して、黄色発泡体状の標記化合物５２０■（６９％）
を得た。この生成物には下記構造を帰属させた。 この構造は、ＵｖおよびＮＭＲスペクトル値ならびに元
素分析結果と一敗した。 １施１四 ３．１７β−ビス　（３−ピ！ジニル力ルボニル）オキ
シ〕−エストラ−１，３，５（１０）　　−トリエンの
人０℃の乾燥ピリジン３０−１中の塩化ニコチノイル５
．３　ｇ　（０，０３ｍｏｌ）に、β−エストラジオー
ル２．Ｑｇ　（０，００７３ｍｏｌ）を添加した。この
反応混合物を１時間還流加熱した後、１００　ｍｌの氷
水上に投じ、析出した沈澱を濾取した。この沈澱をｐ、
ｏ、上で減圧乾燥して、融点１４８〜１５０℃の標記化
合物３．１８ｇ（９０％）を得た。 アセトン５０ｍ１とヨウ化メチル２曽１　（０，０３２
ｍｏｆ）に、実施例７０の生成物２．０　ｇ　（０，０
０４ｓｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流加熱
した。析出した沈澱を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥
して、下記構造で示される、融点２５１〜２５２℃の第
四級塩２．７５ｇ　（８８％）を得た。 上記構造は、ＵＶ、　ＮＭＲおよび元素分析により確認
した。 実施例７１の生成物１　ｇ　（１，３１ｍｌｍｏｌ）を
乾燥アセトニトリル１００　ｍｌに溶解した。この溶液
に窒素を通気し、１−　（フェニルメチル”）−４−（
アミノカルボニル）−１，２−ジヒドロピリジン０．２
８ｇ（１゜３１　ｍｅａｌ）を添加し、反応混合物を０
℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体
を塩化メチレンに懸濁させ、濾別した。濾液を、塩化メ
チレンにより調製した中性アルミナカラムで数回クロマ
トグラフィー処理した。精製後、溶媒を減圧除去すると
、固体の発泡体が得られた。この生成物は次式で示され
、構造はＵＶ、　ＮＭＲおよび元素分析により確認した
。 エストラジオール・ベンゾエート２−５ｇ　（６，６ｍ
■ｏｌ）を乾燥ピリジン５０ｍ１に溶解した後、無水ニ
コチン酸１．６６ｇと触媒量の４−　（ジメチルアミノ
）ピリジン（ＤＭ＾Ｐ）とを添加した０反応混合物を室
温で５日間撹拌した後、氷水上に投じた。析出した沈澱
を濾取し、減圧乾燥して、融点１５１〜１５４℃の白色
固体状の生成物３．０１　ｇ　　（９４％）を得た。 大隻舅ハ １−メチル−３−（（（３−（フェニルカルボニアセト
ン２．５　ｍｌに実施例７３の生成物１．５ｇ（３，１
腸−ｏｆ）を懸濁させた０次いで、ヨウ化メチル２ｍｌ
を添加し、反応混合物を一晩還流加熱した。析出した黄
色固体（１，８ｇ、９３％）を濾取し、減圧乾燥した。 　ＵＶ、　ＮＭＲおよび元素分析により、生成物が下記
の帰属された構造を有することを確認した。 二上丈孟ｌ玖會虞 実施例７４で調製した第四級塩１．２　ｇ　（１，９３
ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水の５０　
：　５０混合溶媒１００　ｍｌに懸濁させた０次いで、
Ｎａ１ｌＣＯ３０，８１ｇとＮａ茸Ｓ寡Ｏａ　１．Ｏｇ
とを添加し、反応を１．５時間続けさせた。得られた溶
液を塩化メチレンで抽出し、有機相をＭｇ５Ｏ＃により
乾燥し、減圧濃縮して、黄色発泡体状の標記化合物６５
０■を得た。生成物の構造は、ＵＶ、　ＮＭＲおよび元
素分析により確認した。 この生成物には下記構造を帰属させた。 クロラムブチル２０　ｇ　（０，０６５７ｍｏｌ）を８
００　ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した後、Ｎ　−
（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ド１３．１ｇ　（０，０７９ｍｏｌ）を加えた。溶液が
透明になるまでアセトニトリルを加えた。この段階で使
用したアセトニトリルの合計量は８５０　ｍｌであった
。この溶液をアルゴン雰囲気に保持しながら撹拌し、こ
れにジシクロへキシルカルボジイミド１．４９２　ｇ　
（０，０７２３ｍｏｌ）と４−　（ジメチルアミノ）ピ
リジン（ＤＭＡＰ）０．８０２ｇ　（０，００６６ｍｏ
ｌ）とを添加した。反応混合物を乾燥条件下に室温で一
晩撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより
追跡した。上記反応時間の経過後、析出した固体を濾去
し、冷アセトニトリル５０ｍ１で洗浄した。濾液を３０
℃で減圧蒸発し、得られた黄色固体を最少量（１５ｍｌ
）のクロロホルム／テトラヒドロフラン８：２の混合溶
媒に溶解させ、シリカゲル９００ｇを充填したカラム生
成物とクロラムブチルが最初の５００　ｍｌで溶出し、
次いで目的とするエステルを溶出液の減圧蒸発により取
得した。標記化合物が、融点７３〜７５℃の黄色固体と
して８２．７％の収率で得られた。これは下記構造式で
示されるものであった。 実施例７６の生成物２　ｇ　（０，０４１１１９１）を
２００　＋ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶かした。ジメ
チルサルフェ−）　０．６１３ｇ　（０，０４８６ｍｏ
ｂ）を加え、混合物を一晩還流させた。第四級化されて
いないエステルが残留しなくなるまで、反応を薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム／テトラヒドロフラン８
：２）により追跡した。溶媒を減圧除去し、得られた残
渣を乾燥エーテルで数回洗浄した。残留する赤色の粘稠
な液体を、その後の使用時までアルゴン雰囲気下に保存
した。収率９７．３５％、生成物はＮＭＲ分析により目
的とする第四級塩であることが同定された。これには下
記構造式を帰属させた。 実施例７７で得た第四級塩２．４９ｇ　（０，００４３
＋１ｏｌ）を水３５０　ｍｌに溶解させた０反応中ずっ
と窒素をこの溶液に通気した。この水溶液を水浴により
５℃に冷却した後、ＮａＨＣＯｓ　２．１７　ｇ　（０
，０２６ｍｏｌ）を５分間かけて添加し、続いて、亜ジ
チオン酸ナトリウム２．９９７　ｇ　（０，Ｏ１７ｍｏ
ｌ）を１０分間かけて添加した０反応混合物を５℃に１
２０分間保持した後、分液した。 水層を酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル抽出液を
合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。得られた半固体を乾燥エーテルで数回洗浄すると、
下記構造で示される標記化合物が融点９０〜９２℃の黄
色固体として得られた。 エタノール５０ｍ１にｔｒａｎｓ　−４−アミノシクロ
へキサノール塩酸塩５．０５　ｇ　（０，０３３ｍｏｌ
）を懸濁させ、次いで反応混合物を１０℃に冷却しなが
ら、この懸濁液にＩＮ　ＮａＯＨ３３ｍ１を徐々に添加
した。得られた均質な混合物を蒸発乾固させた後、ベン
ゼンとアセトンの５０　：　５０混合溶媒を添加して減
圧下に蒸発乾固する操作を３回繰り返した。こうして処
理した乾燥固体を、クロロホルム１００　ｍｌで抽出し
、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエーテルにより
研和し、乾燥して、融点１１１−１１２℃の遊離のアミ
ノシクロヘキサノール３．５０　ｇ　（９１，２３％）
を得た。 乾燥テトラヒドロフラン７５−１にニコチン＃２．１４
ｇ　（０，０１７ｓｏｌ）を懸濁させ、次いで、蒸留し
たばかりのトリエチルアミン１．７６　ｇを加えた。得
られた透明な溶液をアルゴン雰囲気下に水浴中で一４℃
に冷却した後、テトラヒドロフラン１０■１中のクロロ
ギ酸エチル１．８８　ｇ　（０，０１４■ｏｌ）を、温
度が０℃を超えないような速度で添加した。この冷却し
た反応混合物に、上記の遊離アミノシクロへキサノール
２．０ｇ　（０，０１７鋤ｏ１）を粉末状で添加した後
、反応混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。析出
した沈澱を濾別し、熱水２８＋ｗｌに溶解させ、再結晶
させて、下記構造を有する標記化合物３．２５ｇ　　（
８ｓ％）を、融点２０８〜２１０℃の微細な無色針状結
晶として得た。 上記構造は元素分析により確認した。 大施班並 Ｎ−（４−［４−（（４−ビス（２−クロロエチル　　
アミノ　フェニル）ブ　ノイルオキシ　シ査底 クロラムブチル１．３８ｇ　（０，００４５５ｏｌ）と
Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）　−３−ピリジ
ンカルボキサミド１．１　ｇ　（０，００４９５ｏｌ）
とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド び４−　（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）　５
５■（０．０００４５　ｍｏｌ）と共に、蒸留したばか
りのアセトニトリル５０−１中で混合した．反応混合物
をアルゴンの存在下に室温で２日間撹拌した．反応の進
行をクロロホルム／テトラヒドロフランの８二２混合溶
媒を使用した薄層クロマトグラフィーにより追跡した．
上記反応時間の経過後、析出した固体を濾去し、濾液を
低温で減圧下に蒸発乾固した。 残渣をシリカゲルカラムに入れ、クロロホルム／テトラ
ヒドロフラン８；２で溶離した．適当な溶離分画を合わ
せ、減圧下に蒸発乾固した．下記構造を有する、融点１
２０〜１２２℃の薄クリーム色の粉末状の生成物１．８
６ｇ　（８１％）が得られた。 生成物、の構造は、元素分析により確認した。 実施例８０の生成物１　ｇ　（０．００１９　ｓｏｌ）
を３０−１の乾燥アセトニトリルに溶かし、ジメチルサ
ルフェート０．２４９ｇ　（０．００１９　ｍｏｌ）を
加えた．この混合物を、薄層クロマトグラフィー（シリ
カカラム、クロロホルム／テトラヒドロフラン８：２）
で第四級化反応が完結したことを示すまで（約１８半）
、アルゴン雰囲気下に還流させた．溶媒を減圧除去し、
得られた橙色残渣を無水エーテルで数回洗浄し、減圧蒸
発させた．目的とする第四級塩１．０４　ｇ（８０．６
％）が粘着性のある黄色い物質として得られた．これは
下記構造式で示されるものであった。 実施例８１テ得た第四級塩０．３４　ｇ　（０．０００
５　ｍｏｌ）をアセトニトリル０．５１に溶解させ、０
℃に冷却された脱気した水（反応中、窒素ガスを通気）
　２０ｍｌに吸収させた．得られた溶液を撹拌し、これ
に重炭酸ナトリウム０．２７　ｇ　（０．００３■ｏｌ
）を添加し、続いてまず亜ジチオン酸ナトリウム０．３
７　ｇ　（０．００２■ｏｌ）、次に酢酸エチル２０１
を添加した．９０分後、有機層を分離し、水層を酢酸エ
チルで３〜４回抽出した。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、減圧蒸発した．残渣の固体を無水エーチルで数回洗
浄し、乾燥した。こうして得た残渣を中性アルミナカラ
ムに入れ、加圧下にクロロホルムで溶出させた。溶出液
からクロロホルムを蒸発させると、下記構造式で示され
る標記化合物０゜１８ｇ　（６５％）が吸湿性の黄色固
体として得られた。 Ｈ３ 生成物の構造はＵＶ分析により確認した。 ニコチン酸４．２９　ｇ　（０，０３９ｓｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン１２０曽１に懸濁させ、これに蒸留
したばかりのトリエチルアミン４．０４　ｇ　（０，０
３９ｓｏｌ）を−度に加えた。得られた透明な溶液をア
ルゴン雰囲気下に水浴中で一４℃に冷却した０次いで、
テトラヒドロフラン２５−１にｔ容かしたクロロギ酸エ
チル４．３３ｇ　（０，０３９ｓｏｌ）を、溶液の温度
が０℃を超えないような速度で添加した０次に、この冷
却した反応混合物に１−アミノ−２−プロパツール３　
ｇ　（０，０３９＋＊ｏｌ）を直接添加した０反応混合
物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。析出した沈澱を
濾去し、濾液を減圧蒸発させた。得られた油状残渣を無
水エーテルで数回洗浄し、放置した。下記構造を有する
標記化合物６．１１ｇ　　（８５％）を、融点４０℃の
吸湿性、低融点の白色ロウ状固体として得た。 クロラムブチル１．０　ｇ　（０，００，３＋ｏｌ）と
Ｎ−（２−ヒドロキシ）プロピル−３−ピリジンカルボ
キサミド０．０６５　ｇ　（０，００３６ｍｏｌ）を、
ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６８　ｇ　（０，
００３ｓｏｌ）および４−　（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（ＤＭＡＰ）　４１■（０，０００３ｓｏｌ）と共に
、蒸留したばかりのアセトニトリル４０−１中で混合し
た０反応混合物をアルゴンの存在下に室温で２日間撹拌
し、反応の進行を塩化メチレン／酢酸エチルの８：２混
合溶媒を使用したシリカカラムでの薄層クロマトグラフ
ィーにより追跡した。 上記反応時間の経過後、析出した固体を濾去し、濾液を
３０℃で減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ムに入れ、塩化メチレン／酢酸エチル８：２で溶出させ
た。適当な溶出液を捕集して合わせ、減圧下に蒸発乾固
した。粘着性物質状の標記化合物が８４％の収率（１，
５３ｇ）で得られた。これは下記構造式て示されるもの
であった。 ピリジニウム・メタノサルフェートの４実施例８４の生
成物２．２ｇ　（０，００４７ｍｏｌ）を４５−■の乾
燥アセトニトリルに溶かし、ジメチルサルフェー）０．
５９ｇ　（０，００４７ｍｏｌ）を加え、この混合物を
アルゴン雰囲気下に還流させた０反応の進行を、塩化メ
チレン／酢酸エチル８：２を用いた薄層クロマトグラフ
ィーにより追跡した。１目早経過後、溶媒を減圧蒸発に
より除去し、得られた橙色残渣を無水エーテルでよく洗
浄し、減圧乾燥した。目的とする第四級塩生成物が黄色
い粘着性物質として９２．４７％の収率で得られ、これ
は下記構造式で示されるものであった。 実施例８５で得た第四級塩２．３９　ｇ　（０，００４
ｓｏｌ）を１謡Ｉのア七ト二トリルに溶解させ、氷水浴
中で０℃に冷却された脱気した水（反応中、窒素ガスを
通気）　１００　ｍｌに吸収させた。得られた溶液を撹
拌しながら、重炭酸ナトリウム２．０３　ｇ　（０，０
２４閤ｏ１）を添加し、次に亜ジチオン酸ナトリウム２
．８１　ｇ　（０，０１６■ｏｌ）を添加した。得られ
た混合物に酢酸エチル６０＠ｌを添加した０反応を９０
分間進行させた後、分液し、水層を酢酸エチル３０■ｌ
づつで３〜４回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、
硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧蒸発した。残液を中
性アルミナカラムに入れ、加圧下にクロロホルムで溶出
させた。適当な溶出液を捕集し、蒸発すると、吸湿性の
黄色い固体が６０％の収率で得られた。この生成物は下
記構造を有していた。 生成物の構造はＵＶ分析により確認した。 −ピリジンカルボキサミドのＡ ニコチン酸１．７９　ｇ　（０，０１４曽ｏ１）を乾燥
テトラヒドロフラン６０ｍ１に懸濁させ、これに蒸留し
たばかりのトリエチルアミン１．４８　ｇ　（０，０１
４■ｏｌ）を加えた。 得られた透明な溶液を水浴中で一４℃に冷却し、アルゴ
ンをこれに連続的に通気した０次いで、テトラヒドロフ
ラン１０鵬１に溶かしたクロロギ酸エチル１．５８　ｇ
　（０，０１４■ｏｌ）を、溶液の温度が０℃を超えな
いような速度で添加した０次に、２−アミノ−１−フェ
ニルエタノ−１し２．０　ｇ　（０，０１４■ｏｌ）を
テトラヒドロフラン５閤ｌ中の溶液状で添加した０反応
混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。析出した沈
澱を濾去し、濾液を減圧蒸発して、下記構造を有する融
点１２２〜１２４℃の白色結晶質の固体３．２２ｇ　（
９１，１％）を得た。 元素分析により生成物の構造を確認した。 叉隻貫皿 Ｎ−（２−フェニル−２−４−１４−ビクロラムフ゛チ
ル１．Ｏｇ　（０，００３ｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニル）エチル−３−ピリジンカルボキサ
ミド０．８８ｇ　（０，００３５ｏｌ）を、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド び４−　（ジメチルアミノ）　ピリジン（ＤＭ＾Ｐ）　
４１　ｗ（０．０００３ｓｏｌ）と共に、蒸留したばか
りのア七ト二トリル３５−１中で混合した．反応混合物
をアルゴンの存在下に室温で３日間撹拌した．塩化メチ
レン／酢酸エチルの８：２混合溶媒を使用した薄層クロ
マトグラフィーにより反応の進行を追跡した。 反応後、析出した固体を濾去し、アセト−トリルを減圧
蒸発させた．得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、
塩化メチレン／酢酸エチル８：２で溶出させた．適当な
溶出液を捕集して合わせ、減圧蒸発して、融点９９〜１
０１℃の下記構造で示される１黄褐色の粉末１．２１ｇ
　（７０％）を得た。 実施例８８の生成物０．５　ｇ　（０．０００９４ｍｏ
ｌ）を２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶かし、ジメチ
ルサルフェー）０．１２ｇ　（０．０００９４ｍｏｌ）
を加えた．この混合物をアルゴン雰囲気下に２日間還流
させた後、溶媒を減圧蒸発により除去した．得られた残
渣を無水エーテルで数回洗浄し、乾燥して、下記構造式
で示される粘着性の黄色い生成物０．５４ｇ　（９１％
）を得１隻銭銭 １−メチル−３−［（Ｎ−（２−フェニル−２一実施例
８９で得た第四級塩０．５３ｇ　（０，０００８ｍｏｌ
）を０．５１のアセトニトリルに溶解させ、０℃に冷却
された脱気した脱イオン水２０−１に吸収させた。得ら
れた溶液を０℃で撹拌しながら、重炭酸ナトリウムを添
加し、次に亜ジチオン酸ナトリウム０．５６ｇ　（０，
００３２ｍｏｌ）を添加した。さらに酢酸エチル２０■
ｌを添加し、反応を２時間進行させた。有機層を分離し
、水層を酢酸エチルで、有機層に色が認められなくなる
まで数回抽出した（合計量７０ｍ１）　。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、減圧蒸発した。残渣を中性アルミナカラムに入れ、
クロロホルムで溶出させた。適当な溶出液を捕集し、ク
ロロホルムを蒸発させると、次式で示される吸湿性の橙
黄色化合物０．２ｇ　　（４５％）が得られた。 生成物の構造はＵＶスペクトル分析により確認した。 ２−アミノエタノール６、１　ｇ　（０，１０ｍｏｌ）
とニコチン酸エチル１５．１　ｇ　（０，１０ｍｏｌ）
との無溶媒の混合物を一晩還流させた。この混合物を室
温に冷却すると生成物が結晶質固体として析出した。こ
れを濾別し、エーテルで洗浄し、次いで２−プロパツー
ル／エーテルから再結晶した。最終的な生成物を減圧濾
過により捕集し、エーテルで洗浄した。 得られた白色化合物の乾燥後の重量は１０．７　ｇであ
り、収率６４．５％、融点８８．５〜８９．５℃　（文
献値：９２℃）であった。 ンカルポキサミドのム ナブロキセン２．３０　ｇ　（１０，０ｓｍｏｌ）を、
アセトニトリル１５０　ａｌｌ中でジシクロへキシルカ
ルボジイミド２．３０ｇ　（１１，０ｇａｏｆ）および
４−　（ジメチルアミノ）　ピリジン１２２　ｇ（１，
００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９１の生成物１．７
１　ｇ　（１０，０ｓｍｏｌ）と結合させた。 反応混合物を室温で４８時間撹拌した。析出した沈澱を
濾別し、アセトニトリルでゆすぎ、乾燥すると、２．３
ｇの量があった。溶液から溶媒を減圧除去し、残留する
透明な油状物を無水エーテルと共に撹拌した。得られた
白色固体を減圧濾過し、エーテルで洗浄し、風乾した。 この粗生成物の量は２．８０ｇあった。この化合物を２
−プロパツールから再結晶した。最終生成物を濾別し、
０．５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、および最後にエ
ーテルで洗浄した。この化合物をＰ、０．を入れたデシ
ケータ内で乾燥した。再結晶後の生成物の量は２．４０
　ｇであり、総合収率６３．４％、融点７９〜８２℃で
あった。 実ｍ 立爪 インドメタシン１．７９　ｇ　（５，００１ｏｌ）　と
実施例９１の生成物０．８３０ｇ　（５，００ａ＋ｍｏ
ｌ）との反応を、結合剤としてジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．１０ｇ（５，５０ｍｍｏｌ）および溶媒と
してアセトニトリルを使用して行った。最初の２種類の
反応成分を溶媒に完全に溶解し、得られた溶液を０℃に
冷却した。 ジシクロへキシルカルボジイミドを添加し、混合物を一
晩撹拌した０反応を４８時間続行させた。析出した沈＊
（１，２ｇ）を減圧濾過により除去した。 濾液から溶媒を減圧除去すると、油状残渣が得られた。 この生成物を無水エーテルと共に撹拌して固化させた。 析出物を濾過し、風乾し、エタノール／エーテルから再
結晶した。最終生成物を減圧濾過し、エーテルで洗浄し
、風乾した。生成物の収量は１．６５　ｇであり、収率
６５．２％、融点１２３〜１２５℃であった。 実施例９２で調製したナプロキセンエステル１．０ｇ　
（２，６ｓｍｏｌ）の第四級化を、アセトン４５履ｌ中
でヨウ化メチル２．３　ｇ　（１６−■ｏｌ）を使用し
て行った。 得られた溶液を２０時間還流加熱した０反応フラスコに
ヨウ化メチル１．１ｇ　（８，０ｍ■０υを追加した。 さらに反応を４時間続けた後、析出した生成物を濾別し
た。得られた１黄白色の粉末を乾燥した。 この生成物の収量は２．２ｇであり、分析上純粋であり
、再結晶は必要ないことが判明した。濾液のアセトン溶
液から溶媒を除去し、残渣を無水エーテルで固化させた
。得られた濃黄色粉末を水に溶解させ、エーテル（４Ｘ
３０ｍｌ）で洗浄した０次いで、水を減圧除去すると、
黄色の着色が薄くなった粉末０．２ｇが得られた０反応
の総合収率は９３％であり、融点１６９〜１７０℃であ
った。生成物は下記構造式で示されるものであり、ｔｌ
ＶＳＮＭＲおよび元素分析により構造を確認した。 実施例９３で得たインドメタシンエステル０．５０ｇ（
１，０ｓｍｏｌ）の第四級化を、アセトン中でヨウ化メ
チル１．７ｇ　（１２＋＋ｎｏｌ）を使用して行った０
反応系を一晩還流加熱した。溶媒を減圧除去すると、黄
色の固体が得られた。この生成物をエタノールと掻く少
量のエーテルを使用して再結晶した。淡黄色の小さなカ
ビ状の結晶が得られた０反応生成物の収量は０．４３ｇ
であり、精製生成物の収率は６６％であった。融点１７
８〜１７９℃、　ＵＶ、　ＮＭＲオヨび元素分析により
、生成物が下記構造式で示されるものであることを確認
した。 査底 実施例９４で調製した第四級塩７８０■（１，５ｖｗｏ
ｌ）を、脱気した脱イオン水２００　ｍｌとアセトニト
リル１ｏａｆとの混合溶媒に溶かした。亜ジチオン酸ナ
トリウム７８０　ｍｌ（４，５＋ｕ＋ｏｌ）と重炭酸ナ
トリウム６３０■（７，５ｓｍｏｌ）とを混合し、上記
溶液に室温で添加した。この溶液に窒素ガスをゆっくり
通気しながら１時間反応を続けた。不完全に析出した生
成物をエーテルで反復抽出した（８Ｘ３０ｍｌ）　、抽
出液を合わせ、水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を
減圧除去した。得られた油状残渣を塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、溶媒を減圧除去する操作を３回繰り返した。 得られた発泡体を無水エーテル（３ｍｌ）で洗浄し、溶
媒を減圧除去した。最終生成物の量は３９０■で、収率
は６６％であった。この吸湿性の固体発泡体は、−１０
０℃で窒素雰囲気下に保存した。その構造式は次の通り
であり、ＵＶ、　ＮＭＲおよび元素分析により構造を確
認した。 実施例９５で調製したインドメタシン系第四級塩１４０
■（０，２２鵬−ｏｌ）を、最少量の水ニア七ト二トリ
ル（８：　２）に溶解させた。この水は、使用前に２０
分間窒素を通気させておいた。この溶液を０℃で撹拌し
ながら、重炭酸ナトリウム９１■（１，１＠５ｏｌ）と
亜ジチオン酸ナトリウム１１０　ａｙ（０，６５請麟ｏ
１）　とを添加した。溶液を次いで室温に昇温させた０
反応を約１時間続けた。生成物の一部は反応中に析出し
た。これをエチルエーテルに溶解させた。水層を、有機
層に黄色の色が移らなくなるまでエーテルで数回抽出し
た。エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥
し、濾過し、エーテルを減圧除去した。残留する油状物
をアセトン１０−１に溶解し、溶媒を減圧除去する操作
を２回反復して、乾いた発泡体を得た。この最終生成物
の量は９２■であった。収率８２％、融点６０〜６５℃
、生成物の構造式は次の通りであり、ＵＶ、　ＩＩＭＲ
および元素分析により構造を確認した。 スＪＬｆ相坦 ニコチン酸１．４８ｇ　（０，０１２ｍｏｌ）を乾燥テ
トラヒドロフラン５０−１に懸濁させ、これに蒸留した
ばかりのトリエチルアミン２．４４　ｇ　（０，０１４
謄ｏ１）を撹拌しながら加えた。得られた透明な溶液を
アルゴン雰囲気下に水浴中で一４℃に冷却した０次いで
、テトラヒドロフラン１０ｍ１に溶かしたクロロギ酸エ
チル１．３　ｇ　（０，０１２ｓ＋ｏｌ）を、反応混合
物の温度が０℃を超えないような速度で添加した０次に
、この冷却した反応混合物に１−アミノメチル−１−シ
クロヘキサノール塩酸塩２．０　ｇ　（０，０１２置０
１）を粉末のまま直接添加した０反応混合物を室温に昇
温させ、２時間撹拌した後、析出したトリエチルアミン
塩酸塩を濾去し、濾液を減圧蒸発させて白色固体を得た
。この固体を水から再結晶し、アセトンおよびエーテル
で洗浄し、乾燥した。１１０℃付近で溶融する標記化合
物を８５％の収率（２，４ｇ　）で得た。 これは、元素分析により下記構造式で示される化合物で
あることを確認した。 クロラムブチＪし１．１８ｇ　（０，００３８ｍｏｌ）
とＮ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−
３−ピリジンカルボキサミド０．９９　ｇ　（０，００
４ｍｏｌ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド 及び４−　（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）　
４７■（０．０００３８　ｍｏｌ）と共に、蒸留したば
かりのアセトニトリル６０１中で混合した．反応混合物
をアルゴン雰囲気下に室温で７日間撹拌した．この反応
時間の経過後、析出した固体を濾別し、濾液を低温で減
圧下に蒸発乾固した．残渣をシリカゲルカラムに入れ、
まず塩化メチレン／酢酸エチル８：２で、次にクロロホ
ルム／テトラヒドロフラン８：２で溶出させた．適当な
溶出液を捕集して合わせ、減圧下に蒸発乾固した．標記
化合物が融点９２〜９４℃の薄黄色固体として２６％の
収率で得られた．これは下記構造式で示されるものであ
り、元素分析で構造を確認した。 乾燥アセトニトリル２５−１に溶解した実施例９９の生
成物０．６９ｇ　（０．００１３　ｍｏｌ）に、ジメチ
ルサルフェート０．　１７　ｇ　（０．００１３　ｍｏ
ｌ）を添加した．この混合物を、クロロホルム／テトラ
ヒドロフラン８：２を使用した薄層クロマトグラフィー
で調べて反応が完結するまで（約２日間）還流加熱した
。溶媒を減圧下に蒸発除去し、得られた橙色残渣を無水
エーテルで数回洗浄し、乾燥した。得られた生成物は粘
着性の黄色い物質０．７２　ｇ　（８５％）であり、こ
れは次式で示される構造の化合物であった。 実施例１０Ｇで得た第四級塩０．７８　ｇ　（０，００
１２鵬ｏｆ）を０．５冒ｌのアセトニトリルに溶解させ
、０℃に冷却され、窒素の通気により脱気されている２
０−１の水に吸収させた。得られた溶液を撹拌しながら
、重炭酸ナトリウム０．６１　ｇ　（０，００７２ｍｏ
ｌ）を添加し、次に亜ジチオン酸ナトリウム０．８４　
ｇ　（０，００４８■ｏｌ）および酢酸エチル２０−１
を添加した０反応を７５分間進行させた後、分液し、水
層を酢酸エチル２０１づつで３〜４回抽出した。有機抽
出液を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧蒸発
した。残渣を中性アルミナカラムに入°れ、加圧下にク
ロロホルムで溶出させた。適当な溶出液を捕集し、蒸発
すると、生成物が粘着性の黄色い物質として得られた（
０．３１　ｇ　、　４９％）、この生成物は下記構造を
有していた。 シ）エトキシ　カルボニル）ピリジニウム・ヨーー区工
生査戒 無水トリゴネリン・ジョーシト（ｌ−メチルピリジニウ
ム−３−カルボン酸無水物ジョーシト）を、Ｂｒ＠ｗｓ
ｔｓｒら＋　Ｓ　ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏ５−ｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ＋　１７゜（４）、　４５１−４５５　（１
９８７）に記載の方法で調製した。 新たに蒸留した乾燥とリジン２５■！にアシクロビール
１．０ｇ　（４，４ｗ−ｏｌ）をとかした溶液に、無水
トリゴネリン・ジョーシト２．２７　ｇ　（４，４−ｍ
ｏｌ）と触媒量（５，４■、４　ｍｅａｌ）の４−　（
ジメチルアミノ）ピリジン（開＾Ｐ）とを加えた。得ら
れた懸濁液をアルゴン雰囲気下に室温で４日間撹拌した
０反応の進行につれて、上記酸無水物の橙色が黄色に変
わっていった。アシクロビールが全部消費されてから、
反応を停止し、析出物（目的生成物のエステルの他に副
生じたトリゴネリンを含有）を濾別し、アセトンとエー
テルとで洗浄して、ＤＭＡＰを除去した０次いで、この
黄色の固体を室温で乾燥メタノール中で撹拌してトリゴ
ネリン、未反応の無水物およびアシクロビールを除去し
た。標記化合物が８７％の収率（１，８２ｇ　）で得ら
れた。融点２０１〜２０２℃、　Ｎ）’ＩＲおよびυＶ
分析により、この生成物が下記構造式で示されるもので
あることを確認し実施例１０２の生成物１．５８ｇ　（
３，３ｍｍｏｌ）を脱気した水１２０　ｍｌに溶解した
溶液に、ＮａＲＣＯｓ　１．６９　ｇ（２０，１ｍｍｏ
ｌ）を−度に添加した。この混合物を０℃で撹拌しなが
ら、亜ジチオン酸ナトリウム２．３３ｇ　（１３，１８
ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加しり０反応中、フラスコ
には窒素ガスを流し続けた。生成したジヒドロピリジン
生成物は水に不溶性であり、水層の上にクリーム色の結
晶が生成した。この結晶を濾別し、まず氷冷水で、次に
無水エーテルで洗浄した。−１５℃に保持されたデシケ
ータ内でＰ！０．により乾燥すると、融点１６３〜１６
５℃の標記化合物０．６２６　ｇ　　（５４％）が得ら
れた。　ＮＭＲおよびＵＶ分析により、この生成物が下
記構造式で示されるものであることを確認した。 トリフルオロチミジン１５０　Ｎを５１のピリジンに溶
解した溶液を撹拌し、これに塩化ピバロイル９０■を１
ｍｌのピリジンに溶かした溶液を冷却しながら添加した
。室温で撹拌を１０時間続けた後、反応混合物を２０−
１の氷水に投入し、酢酸エチル５０１で抽出した。抽出
液を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。酢酸エチ
ルを除去し、残渣をクロロホルム／メタノール２０：１
を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製した。 エーテルとｎ−へキサンとの混合溶媒から再結晶後に、
融点１３０〜１３２℃の標記化合物を得た。 ピリジン１０１に５゛−ピバロイルトリフルオロチミジ
ン 冷下に塩化ニコチノイル塩酸塩１．０ｇを添加した。 反応混合物を室温で３日間撹拌した後、１００　ｍｌの
氷水に投入し、酢酸エチル１００　ｍｌで抽出した．抽
出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧
蒸発して、油状物を得た．ｎ−へキサンから結晶化させ
ると、融点１７５〜１７７℃の無色針状結晶５００■（
８７％）が得られた．この生成物の構造は次式に示す通
りであり、ＮＭＲスペクトル分析により構造をさらに確
認した。 ス１■■空し １０−１のアセトンに溶解した実施例１０５の生成物４
４０■にヨウ化メチル１．０ｇを添加した．この混合物
を１０時間還流加熱した後、析出した沈澱を吸引濾過に
より集めると、目的生成物５５０■が、融点１８８〜１
９０℃（分解）の黄色葉状結晶として得られた．　ＮＭ
Ｒ分析によりこの生成物が下記構造式で示されるもので
あることを確認した。 ３°−（１．４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニ
ルカルボニル　−５′−ピバロイル　１　ルオロ水２０
−１と酢酸エチル２０１との混合溶媒に実施例１０６の
生成物１００■を溶かした溶液を撹拌し、これにＮａＨ
ＣＯ３　６４　ＩｌｌとＮａ．ＳｔＯａ　１１５　ａｔ
とを窒素ガス通気下に添加した．得られた混合物を室温
で１時間撹拌した後、有機層を分離し、水洗した．有機
層を無水Ｎａｔｉｏ４により乾燥し、減圧蒸発した．残
渣をエーテルとｎ−へキサンとの混合液で研和し、析出
した黄色針状結晶を吸引濾過により回収した（５０■、
６２％）、この生成物の融点は１６８〜１７０℃であっ
た．　ＮＭＲ分析によりこの生成物が下記構造式で示さ
れるものであることを確認した。 ス１」ｕ空Ｌ アジドチミジン１．１８ｇ　（４，４２ｍ＋ｇｏ＋）　
、無水ニコチン酸１．１１　ｇ　（４，８６ｍｍｏｌ）
およびＮ−（ジメチルアミノ）ピリジン０．１５ｇ　（
１，２２ｗＩｌｏｌ）からなる混合物をピリジン５０＋
＊１と混合した０反応混合物を室温で一晩撹拌した。得
られた無色透明な反応混合物を不透明な半固体状になる
まで減圧Ｉ’ｌｌし、エーテルで一晩研和処理した。得
られた懸濁液を濾過し、乾燥して、１．９７ｇの固体を
得た０次いで、この固体１．０ｇを１０％エタノール／
クロロホルムを溶離液としてシリカゲル２０ｇによりク
ロマトグラフィー処理した。目的の両分を分離し、白色
発泡体０．５３　ｇを得た。これをエタノール、ジエチ
ルエーテルおよびヘキサンからなる混合溶媒から結晶化
させた。融点１３８．５〜１４１．５℃の生成物が得ら
れ、これはＮＭＲおよびＩＲにより下記構造式で示され
るものであることを確認した。 アジドチミジン０．５３　ｇ　（２，０ｍｍｏｌ）、無
水トリゴネリン・ジョーシト１．０２ｇ　（２，２ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−（ジメチルアミノ）ピリジン６７ｇ（
０，５−ｍｏｌ）からなる混合物をピリジン２５１中で
混合した０反応混合物を室温で５日間攪拌した後、濾過
した。濾液を残渣が得られるまで減圧濃縮し、残渣をア
セトンと共に一晩研和した。得られた懸濁液を濾過し、
濾液を減圧濃縮して発泡体を得、これを水で処理した後
、濾過して、少量の不溶物を除去した。濾液を減圧濃縮
してガラス状の黄色固体（０，５０ｇ、４９％）を得た
。　ＮＭＲおよびＵｖ分析により、この生成物が次式で
示される構造のものであることを確認した。 実施例１０９に記載の方法により調製した粗製のアジド
チミジン第四級誘導体１．４５ｇ　（２，８２ｓ＋ｍｏ
υを５０１の水に溶解し、濾過した。濾液を水浴で冷却
し、アルゴンを飽和させた０次いで、１００１の酢酸エ
チルと２．９０　ｇのＮａ１ＣＯ３とを添加し、続いて
５分後にＮａｚＳｚＯｓ　１．４５　ｇを添加した０反
応を１時間進行させた後、酢酸エチル層を分離し、別の
酢酸エチルを添加して反応を続けた。この操作を繰り返
して、合計反応時間３時間で３種類の有機抽出液を得た
。これらの抽出液を合わせ、減圧濃縮して、１．０１ｇ
　　（９２％）の量の発泡体を得た。この発泡体をメタ
ノールから結晶化させて、次式で示される、融点１３８
〜１４０℃の標記化合物を得た。 その構造は元素分析ならびにＮＭＲおよびＵＶにより確
認した。 塩化ピバロイル２８．１ｇとトリフルオロ酢酸１５０曽
ｌとの撹拌された混合物に、ドパミン臭化水素酸塩１８
．０１　ｇを加えた。この混合物を２時間撹拌した後、
水１４ｇ＋ｌを加え、混合物を減圧濃縮した。残留する
油状物をクロロホルムに溶解し、Ｃｏｔの発生が止まる
まで冷１０％ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。 分液し、クロロホルム層を水洗し、Ｍｇ５Ｏｎにより乾
燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル１００
　ｍｌに溶解させ、シュウ酸７ｇを酢酸エチル１００　
ｍｌと共に加えた。得られた溶液を濾過して不溶物を除
去し、酢酸エチル２５１中のシュウ酸１．６ｇを添加し
た。この混合物を減圧濃縮し、冷却した。析出した結晶
を濾別すると、標記化合物１３ｇが得られた。母液の冷
却により別に結晶５．９ｇを得た。この生成物は次式で
示されるものであった。 立底 乾燥テトラヒドロフラン１５１にドバミンジビパレート
・シュウ酸塩８２２■（２ｖｗｏｌ）を懸濁させた。 トリエチルアミン２７８　ｍｌ（１ｓｍｏｌ）を添加し
、混合物を１５分間撹拌した後、さらに２７８　ｍｌ（
１＋ｕ＋ｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。　ＣＩ
Ｃ０１ｃＨｔｃＩ　３９０■（６ｍｍｏｌ）を添加する
と、直ちに重い白色沈澱が析出し、ガスが発生した６反
応混合物を室温で一晩撹拌した後、沈澱を濾去し、濾液
を１０＋ｗｌの０．１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を次い
で硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発乾固すると、下
記構造式で示される金色の油状物１．１ｇが得られた。 この生成物の構造は元素分析により確認した。 実施例１１２で得られたクロロメチルカルバメート誘導
体１．２６ｇ　（３，０４ｍｓ＋ｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド１０１と混合し、この混合物を、ニコチン
ｆｌＩ３７５　ｗ（３，０４ｍｍｏｌ）　　とトリエチ
ルアミン４４５　ｍｌ（５％過剰）とを室温で１５ｍ１
の乾燥ジメチルホルムアミド中で予め混合して得た溶液
に添加した。 反応混合物を４日間撹拌した後、析出した沈澱を濾去し
た。濾液を蒸発乾固し、残渣を２０−１の塩化メチレン
に溶解させた。この溶液を１０１づつの水で２回洗浄し
た。溶媒を減圧除去すると、次式で示される標記化合物
が得られた。 この化合物の構造はＮ？ｌＲにより確認した。 実施例１１３の生成物８６０■（１，７８ｗｍｏｌ）を
乾燥アセトニトリル１５−！と混合し、この混合物をヨ
ウ化メチル２２３　ｍｌ（３，５６ｍｗｏｌ）により処
理した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、さらに
２２３ｍ１（３，５６ｍ５ｏｌ）のヨウ化メチルを添加
し、混合物を一晩撹拌した０次いで、蒸発乾固すると、
次式で示される標記化合物が橙赤色の油状物として得こ
の生成物の構造はＮＭＲ分析によりｌｉ１！ｔｘした。 １０ｉ＋１の水中の実施例１１４で調製した第四級塩５
４ｗ（０，０８４ｍｅａｌ）を窒素雰囲気下に０℃でＮ
ａ１ｌＧＯ３３０■（４当ｉ１）　、ＮａｚＳｘＯａ　
６０１１（４当量）および酢酸エチル２０１により処理
した０反応を１時間２０分道行させた後、水層と有機層
とを分液し、水層を２０ｍ１の酢酸エチルで再抽出した
。有機層を合わせて硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧除去、得られた赤橙色の油状物をクロロホル
ムに溶解させ、短い中性アルミナカラムからクロロホル
ムによる溶離で不完全に精製した。所望の両分をクロロ
ホルム／アセトン８０　：　２０を使用したシリカの合
成用薄層クロマトグラフィーで処理した。最も高いバン
ドを下記構造で示される標記化合物として回収した。 この生成物の同定は、ｍｉおよび脳ホモジネートからド
パミンを遊離させる能力についてＨＰＬＣ（高圧液体ク
ロマトグラフィー）で測定を行うことにより確認した。 底 デキサメタゾン１　ｇ　（２，５ｗＩｌｏｌ）を５０１
の乾燥ピリジンに溶解した。この溶液に、無水ニコチン
酸６８０　ｗ（３，０ｍ５ｏｌ）と痕跡量の４−　（ジ
メチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）とを加えた０反応
を４時間進行させた後、反応混合物を氷水に投入し、−
晩冷蔵した。析出した固体を濾別し、乾燥して、下記構
造式で示される融点２６２〜２６５℃の生成物１．０８
ｇ　（８７％）を得た。 構造は元素分析により確認した。 実施例１１６の生成物０．７４　ｇ　（１，５ｍｓ＋ｏ
ｌ）を５０霞ｌのア七トンに溶解し、これにヨウ化メチ
ル２■１を加えた０次いで、溶解度を増大させるために
、少量（１０ｍｌ）のＣＨ３ＮＯｓを添加した０反応を
２日間進行させた後、析出した固体を濾別して、次式で
示される融点２１８〜２２１　ｔの標記化合物０．５４
ｇ　　（収率５６％）を得た。 生成物の構造は元素分析により確認した。 米国特許Ｎ１４．６１７，２９８の実施例１１に記載の
一般的な還元方法に従って、実施例１１７で調製したス
テロイド系第四級塩０．７８　ｖｗｏｌ　、ＮａＨＣＯ
ｓ　０．３３ｇおよびＮａｘＳ＊Ｑａ　０．４１ｇを使
用して、５０％メタノール水溶液中、０℃で窒素パージ
を行いながら反応させた。下記構造式で示される生成物
が得られた。 ヒドロコルチゾン２　ｇ　（５，５ｍｍｏｌ）を５０−
１の乾燥ピリジンに溶解した。この溶液に、無水ニコチ
ン酸１．３８　ｇ　（６，０５ｍｍｏｌ）と痕跡量の４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭ＾Ｐ）とを加え、
反応を室温で４時間進行させた。このｅリジン溶液を氷
水に投入し、析出した固体を濾別した。この固体をＰｉ
ｅｓ上で減圧乾燥して、下記構造式で示される標記化合
物２．４ｇ　（９３％Ｓ）を得た。 この構造は元素分析およびＵｖスペクトル分析により確
認した。 査底 実施例１１９の生成物１　ｇ　（２，１ｍｍｏｌ）を５
０ｍ１のアセトンに溶解し、これにヨウ化メチル４ｍｌ
を加えた。この溶液を一晩還流温度で撹拌した。？９媒
を除去すると、標記化合物が黄色粉末として９８％の収
率で得られた０元素分析により、この生成物が次の構造
式で示されるものであることを確認した。 米国特許１１ｋｔ　４，６１７．２９８の実施例１１に
託載の一般的な還元方法に従って、実施例１２０で調製
したステロイド系第四級塩Ｑ、３　ｗｏｏｌ、ＮａＨＣ
Ｏｓ　０．３４　ｇおよびＮａｔＳｘＯａ　０．４２ｇ
を使用して、５０％メタノール水溶液中、０℃で窒素パ
ージを行いながら反応させた。下記構造式で示される生
成物が得られた。 スｍ １．２５　ｇ　（５２ｍｍｏｌ）のニコチン酸２−アミ
ノエチルエステルニ塩酸塩と２　ｇ　（６ｍｍｏｌ）の
２．４．５−　）リクロロフェニルーＮ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ＝ニトロソカルバメートとを４０＊Ｉのピ
リジンに溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で２４時間
撹拌した６反応を薄層クロマトグラフィー（ソリ力、ク
ロロホルム／酢酸エチル１：１、Ｒｆ　Ｏ，２６）によ
り監視した０反応終了後、溶媒を減圧除去し、残渣をシ
リカゲルカラムを使ってクロマトグラフィー処理し、ま
ずベンゼンで溶離して未反応のニトロソカルバメート化
合物と副生じたトリクロロフェノールとを除去し、次に
クロロホルムで溶離して目的生成物を得た。得られた油
状物をフリーザーで固化させた。この生成物は融点６３
〜６４℃で、下記構造式で示されるものであった。 実施例１２２の生成物１．５　ｇ　（５＋ｕ＋ｏｌ）を
４０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した溶液を過剰の
ヨウ化メチルで処理した。この混合物を５０℃で４時間
撹拌した。こうして得られた微細な結晶質の黄色固体（
１，８ｇ　、８２％）は融点が１２０〜１２１℃であり
、下記構造で示されるものであることを元素分析に実施
例１２３で調製した第四級塩型のニトロソ尿素誘導体０
．４８ｇ　（１，１ａｎｏｌ）と１−ベンジル−１，２
−ジヒドロイソニコチンアミド０．２３ｇ　（１ｓｕ＋
ｏｌ）とを無水メタノール２５霞Ｉに溶解した溶液を０
℃で窒素雰囲気下に４時間撹拌した。析出した固体を濾
別し、メタノールおよびエーテルで洗浄した。この固体
はＮＭＲにより１−ベンジル−４−カルバモイルピリジ
ニウム・ヨーシトであると同定された。 濾液を約３０℃で減圧蒸発し、残渣を塩化メチレンに懸
濁させた。析出した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄
した。濾液を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムに溶解し
た。中性アルミナの短いカラムでＩ離液としてクロロホ
ルムを使用してフラッシュクロマトグラフィーを行い、
目的生成物を含有するクロロホルム溶液を減圧蒸発する
と、ガム状残渣０．２ｇ　（６３％）が得られた。これ
はＮＭＲにより次式で示される目的生成物であることが
同定さこうして得られた化合物は、硝酸銀のアルコール
溶液を容易に還元した。 ニコチン酸２−アミノエチルエステルニ塩酸塩１．５ｇ
　（６，３ｍ５ｏｌ）と２．４．５−　）リクロロフェ
ニル−Ｎ　−（２−フルオロエチル）−Ｎ−二トロソカ
ルバメート２．１８ｇ　（６，９ｇａｏｌ）とを５０−
１のピリジンに溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で２
４時間撹拌した０反応を薄層クロマトグラフィー（シリ
カ、クロロホルム／酢酸エチル１　：　１　、　Ｒｆ　
Ｏ，２５）により監視した０反応終了後、溶媒を減圧除
去し、残渣をシリカゲルカラムを使ってクロマトグラフ
ィー処理し、まずベンゼンで溶離して未反応のニトロソ
カルバメート化合物と副生じたトリクロロフェノールと
を除去し、次にクロロホルムで溶離して目的生成物を溶
出させた。融点７５〜７７℃の標記化合物１．５６　ｇ
　（８７，４％）が得られ、これは下記構造式で示され
るものであった。 実施例１２５の生成物１．５６ｇ　（５，４−ｅａｌ）
を４０−１のテトラヒドロフランに溶解した溶液を過剰
のヨウ化メチルで処理した。この混合物を５０℃で４時
間攪拌した。こうして得られた微細な結晶質の黄色固体
（２，２０ｇ、　９４．１％）は融点が１２３〜１２５
℃であり、下記構造で示されるものであることを確認Ｎ
−（２−フルオロエチル）−Ｎ’　　−［２−（１，４
−ジヒ゛ローｌ−メチルー３−ピリジンカルボニル実施
例１２６で調製した第四級塩型のニトロソ尿素誘導体０
．４２６ｇ　（１ｗ−ｏｌ）と１−ベンジル−１，２−
ジヒドロイソニコチンアミド０．２ｉ　ｇ　（１ｍｍｏ
ｆ）とを無水メタノール２５−１に溶解した溶液を０℃
で窒素雰囲気下に４時間撹拌した。溶媒を約３０℃で減
圧蒸発させ、残渣をクロロホルムに懸濁させ、濾過し、
中性アルミナの短いカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィー処理した。クロロホルムで溶離を行うと、標記化合
物が５５％の収率で得られた。 この生成物には下記構造を帰属させ、この構造はＵＶ分
析結果と一致した。 水１０ｍ１とテトラヒドロフラン２０霞１との混合液中
のニコチン酸１．２３ｇ　（０，０１ｍｏｌ）の懸濁液
に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．３４　ｇ　
（１ａ＋ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム３．１９　ｇ　（
０，０３８ｍｏｌ）とを激しく撹拌しながら添加した０
次いで、テトラヒドロフラン５１中のクロロ硫酸クロロ
メチル１．８１　ｇ　（０，０１１ｍｏｌ）を、温度を
３０℃以下に保持しながら滴下した。 反応混合物を１時間撹拌した後、分液し、有機層をアセ
トニトリル／ベンゼンｌ：１と共に共沸蒸留することに
より乾燥した。残渣を中性アルミナのカラムに通し、ク
ロロホルムで溶出させた。クロロホルム層を蒸発させて
、１．２８ｇ　　（７４，８％）の油状残渣を得た。こ
れはＮＭＲ分析により下記構造式で示されるものである
ことを確認した。 ５−ＦＵ　（１，３１ｇ　、　０．０１ｓｏｌ）を５１
のジメチルアセトアミドに溶解し、２．７８ｍ１（０，
０２ｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。５−１の
ジメチルアセトアミド中のニコチン酸クロロメチル２．
９５　ｇ　（０，０１２ｓ＋ｏｌ）を−度に加え、混合
物を２４時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグ
ラフィー処理し、まずベンゼンで、次にベンゼン／クロ
ロホルム３：ｌで、次にベンゼン／クロロホルム１：１
で、次にクロロホルム／ベンゼン３：１で、次にクロロ
ホルムで、最後にクロロホルム／メタノール９９：ｌで
溶離した。未反応のニコチン酸エステルが最初に、次に
１．３−ビス異性体が、最後に目的とする１−異性体が
溶出した。この１〜異性体（１，３ｇ、５０％）は融点
が１９０〜１９２℃であり、次式で示されるものである
ことをＮＭＲ分析により確認し孟沙ムニ」ニジ」」コη
とと乙配Δ企底５−ＦＵ　（１，３１ｇ　、　０．０１
＋＊ｏｌ）を５ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解し、
５．６　ｍｌ（０，０４ｍｏｌ）のトリエチルアミンで
処理した。ジメチルアセトアミド１５■ｌ中のニコチン
酸クロロメチル６．８ｇ　（０，０４ｍｏｌ）を−度に
加えた後、混合物を４８時間撹拌し、濾過し、濾滓を酢
酸エチルで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、残渣を水１
００　ｍｌで希釈してからクロロホルムで抽出した。有
機層を蒸発させ、残渣をアセトニトリル／ベンゼンｌ：
１と共に共沸蒸留することにより乾燥した。残渣を中性
アルミナのカラムでクロマトグラフィー処理し、順にベ
ンゼン、ベンゼン／クロロホルム１：Ｌｔｊよヒヘンゼ
ン／クロロホルム／メタノールｓｏ：ｓｏ：ｘにより溶
離して、目的化合物のビス異性体３．２ｇ　　（８０％
）を得た。この化合物が次式で示されるものであること
はＮ？ＩＲ分析により確認した。 スｍ 実施例１３０で調製した１、３−ビス異性体を１０ｍ１
のメタノールに溶解し、２０■１の炭酸カリウム／重炭
酸ナトリウム緩衝液（０，１Ｍ）、　ｐＨ１０，００と
混合した。この混合物を室温で２時間撹拌すると、薄層
クロマトグラフィーによる監視で、その時までにビス異
性体が完全に消失したことが示された。得られた反応混
合物を蒸発させ、残渣をアルミナのカラムでクロマトグ
ラフィー処理し、順次クロロホルム、クロロホルム／メ
タノール９９：１、およびクロロホルム／メタノール９
６：４で溶離した。 各両分を捕集し、目的とする３−異性体を含有する両分
を集めて蒸発させると、下記構造式で示される標記化合
物が融点１７９〜１８０　’Ｃの固体（０，２ｇ、３０
％）として得られた。この生成物の構造はＮ？ＩＲスｍ 実施例１２９で得られた１−異性体１．９３　ｇを十分
量のヨウ化メチルおよびアセトニトリルと混合し、得ら
れた混合物を４時間還流加熱し、次いで冷却し、濾過し
て、淡黄色のふわふわした固体２．５ｇを得た。濾液を
蒸発し、残渣をアセトニトリルと共に研和し、濾過して
、別に目的生成物０．２３ｇを得た０合計収量は２．７
３　ｇ　（９２，２５％）であった、ＵＶおよびＮＭＲ
分析によりこの生成物が下記構造式で示されるものであ
ることを確認した。 上上坐査底 実施例１３２の生成物１ｇを水浴で冷却され、アルゴン
により脱気されている脱イオン水２０ｍ１に溶解させ、
次いで酢酸エチル２０■ｌを添加した。この溶液を撹拌
し、これに重炭酸ナトリウム１．２４　ｇを添加し、約
１分後に亜ジチオン酸ナトリウム１．７５ｇを添加した
０反応をアルゴン雰囲気下に進行させ、ＵＶにより監視
した。約７５分後、エタノールを添加し、析出した固体
を濾別し、水および塩化メチレンで洗浄し、アルゴン雰
囲気下に乾燥すると、標記化合物４００■が得られた。 　ＵＶおよびＮＭＲ分析により、この生成物が下記構造
式で示されるものであることを確認した。 分離した水層をクロロホルムで繰り返し抽出し、反応に
使用した酢酸エチル層と合わせた。有機溶媒の除去後に
得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過すると
、さらに２５０■の生成物が得られた。融点１７３〜１
７４℃。 ス［ユし 実施例１３１で得た３−異性体を使用して、実施例１３
２に記載の方法を繰り返すと、次式で示される相当する
第四級塩を得ることができる。 実施例１３４の生成物を使用して、実施例１３３に記載
の方法を繰り返すと、次式で示される相当するジヒドロ
ピリジン化合物を得ることができる。 本発明のシクロデキストリン包接化合物は、そのキャリ
アー／薬剤の特性、具体的にはそのキャリアー／薬剤の
誘導に使用した原薬剤自体の特性に応じて、多様な症状
を治療する目的で溢血動物に投与することができる０例
えば、好適態様の１例にあっては、ドパミンもしくはＬ
−ドーパもしくはこれらの保護誘導体からレドックス系
を誘導し、得られたレドックス誘導体とシクロデキスト
リン誘導体との包接化合物を形成する。この包接化合物
は、これを投与された動物において持続した脳に特異的
なドパミン作用型（例、抗パーキンソン病もしくは抗高
プロラクチン血症）の応答を誘起させる目的で使用でき
る。同様に、他の中枢作用性薬剤から誘導された本発明
にかかるレドックス誘導体／シクロデキストリン包接化
合物のいずれについても、その原薬剤自体を脳に供給し
た場合に得られるような種類の薬理学的応答を引き出す
ために使用することができる。すなわち、中枢作用性の
原薬剤が抗腫瘍／制がん薬である場合には、本発明の包
接化合物は抗腫瘍／制がん応答を引き出すために使用さ
れ；原薬荊が交感神経刺激薬である場合には、本発明の
包接化合物は交感神経刺激すなわちアンフェタミンと同
様の応答を誘起させるために使用され；原薬剤が鎮けい
性化合物である場合には、本発明の包接化合物は鎮けい
（抗ａり応答を誘起させるために使用され；原薬剤が精
神安定薬である場合には、本発明の包接化合物は精神安
定応答を誘起させるために使用され；原薬剤が抗うつ薬
である場合には、本発明の包接化合物は抗うつ応答を誘
起させるために使用されるといったように用いられるの
である。 本発明のシクロデキストリン包接化合物は、選択した包
接化合物と薬剤に許容される無毒な担体とを含有する薬
剤組成物の形態で投与することが好ましい０本発明の包
接化合物に組合わせて使用するのに適した薬剤に許容さ
れる無毒な担体（例、目的の薬剤種自体より低毒性のも
の）は当業者には明らかであろう０例えば、Ａｌｆｏｎ
ｓｏ　Ｒ，Ｇｅｎｎａｒ。 編ノ」μｍ劇遵ｍ１１ノルＭ駐憇見辻臼１ｊはＶ旦竺、
第１７版’（１９８５）　、ペンシルバニア州イースト
ンのＭａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、発行を参
照されたい、使用する好適な担体は、投与経路および選
択した網形の性質、ならびに活性薬剤種、レドックス誘
導体および投与する包接化合物の種類に応じて異なるこ
とは当然である０本発明の包接化合物の投与経路として
考えられものに、経口、頬内（パンカル）、舌下、局所
（眼剤を含む）、直腸、経膣、点鼻、および非経口（静
脈内、筋肉内および皮下を含む）が挙げられる。 本発明の包接化合物の投与における治療用量範囲は、一
般には、原薬剤種自体を投与するためにこの技術分野で
一般に使用されるような用量とモル量で同等ないしそれ
より少量（場合によっては、かなり少量）となろう、も
ちろん、このような治療用量範囲は、患者の種と体重、
包接化合物を投与する条件、使用する網形の種類、投与
経路などの条件によって変動する。所望の量の有効成分
を供給するのに必要なその網形の投与量は、もちろん、
その包接化合物中およびその薬剤組成物／網形中のレド
ックス誘導体の濃度によっても変動する。当然ながら、
診断薬の場合には、使用する用量は、放射線画像その他
の検出手段により有効に検出することのできる量の放射
性同位体、安定同位体などを供給するのに十分な量を目
標とする体内部位に供給するのに必要な量となろう、そ
の網形に存在する放射性同位体、安定同位体などの量は
、診断用途に慣用されている範囲内もしくはそれ以下と
なろう。 以上に本発明を各種好適態様に関して説明したが、本発
明の範囲内でさまざまな修正、置換、省略、および変更
を成すことができることは当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】 第１図は、エストラジオール−ＣＤＳである１７β−［
（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニル）カ
ルボニルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３−オール（Ｅｔ−ＣＤＳと略記）の水中溶解度
（・）が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンの濃度の増大につれて増大することを示す相溶解度図
、 第２図は、ラットにジメチルスルホキシド中の１５■八
ｇのＥアーＣＤＳ　（・）またはヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン水溶液中の５■／ｋｇのＥ□−
ＣＤＳ　（ム）を全身投与した後の、相当する第四級カ
チオンである１７β−［（１−メチル−３−ピリジニウ
ム）カルボニルオキシ］エストラ−１，３゜５（１０）
　−）ツエン−３−オール（Ｅ！Ｑ”と略記）の脳中濃
度を、脳組織１ｇ当たりの投与量％として投与量を補正
して比較したグラフ、 第３図は、ラットにジメチルスルホキシド中のＥ、−Ｃ
ＤＳを１５■八ｇ（○）、または水中のヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンとの包接化合物の状態の
Ｅ、−ＣＤＳを５■八ｇ（△）全身投与した後の、肺組
織中のＨ，−ＣＤＳの濃度（左側）、および同じＥ、−
ＣＤＳ投与後の第四級カチオンである［！、Ｑ’　もし
くはＥｘ−（ｌｕａｔの肺中濃度（右側）を、投与量１
ｇ当たりのμｇ　［Ｃｍ　／’Ｄ、　　μｇ／ｇ］　と
して投与量を補正して比較した、一対の片対数グラフ、
第４図は、ラットにジメチルスルホキシド中のＥ、−Ｃ
ＤＳを１５■／ｋｇ　（ロ）または水中のヒドロキシプ
ロピルーβ−シクロデキストリンとの包接化合物の状態
のＥよ−ＣＤＳを５■／ｋｇ　（■）全身投与した後、
特定時点での脳内の第四級カチオンであるＥｔＱ”また
はＥｌ−Ｑｕａｔの濃度を、投与量１ｇ当たりのｎｇと
して投与量を補正して示す棒グラフ、および第５図は、
添加されたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（ＨＰＣＤ）がフェリシアン化物を媒介とする！！−
ＣＤＳの酸化速度に及ぼす効果を、ＨＰＣＤの濃度に対
する二次速度定数の関係としてプロットしたグラフであ
る。 出願人　ユニバーシティ・オブ・フロリダ代理人　　　
弁理士　広　瀬　　章　−図面の１’；　、？１．内容
に変更なし）シ２０テ°′キ又トソンに（ｗ／り 図面の浮よ（６容に変更なし） Ｂ今　八？　　（ｈｒン ０面の什ｊａｊ）・→谷に変更なし〕 Ｃ８／Ｄ［ｎ９／９］ 図面の浄ａ（内容に変更なし） Ｅ２−ＣＤＳ　！Ｗ化連速７ｔ＋：ＡｌｒＴ＋ρＤ４力
ｏｔｈｆｒ果σ　　２４１Ｊ？　　／θ　／２　／φ　
ｚｊ　　／ＪＦ　　２ｔ）ｏ、４　ＨＰｅｒ）　Ｗ／ｖ 手続：？１ｍ正書（方式） １、事件の表示 昭和６４年特許１ｉ１第３７号 ２、発明の名称 脳を標的とする薬剤供給用のレドックス系３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ユニバーシティ・オプ・フロリダ４、代理人〒
１０１

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）β−もしくはγ−シクロデキストリンのヒドロキ
    シプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシ
    ルもしくはマルトトリオシル誘導体と、脳を標的とする
    薬剤供給用のジヒドロピリジン■ピリジニウム塩型レド
    ックス系の還元形態である生酸化性、血液脳関門透過性
    、リポイド性のジヒドロピリジン化合物との包接化合物
    。
  2. （２）前記ジヒドロピリジン化合物が、一般式［Ｄ−Ｄ
    ＨＣ］ （式中、［Ｄ］は中枢に作用する薬剤種であり、［ＤＨ
    Ｃ］はジヒドロピリジン■ピリジニウム塩型レドックス
    キャリアーの生酸化性、血液脳関門透過性、リポイド性
    の還元形態である）で示される化合物である、請求項１
    記載の包接化合物。
  3. （３）前記中枢に作用する薬剤種が、ドパミン作用薬、
    アンドロゲン作用薬、鎮けい薬、不安緩解薬、神経伝達
    物質、抗生物質もしくは抗菌薬、抗うつ薬、抗ウィルス
    薬、制がんもしくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、エストロゲン
    、またはプロゲスチンである、請求項２記載の包接化合
    物。
  4. （４）前記中枢に作用する薬剤種が、ドパミン、テスト
    ステロン、フェニトイン、ＧＡＢＡ、バルプロ酸、チロ
    シン、メチシリン、オキサシリン、ベンジルペニシリン
    、クロキサシリン、シクロキサンリン、デシプラミン、
    アシクロビール（アシクログアノシン）、トリフルオロ
    チミジン、ジドプジン、ヒドロキシ−ＣＣＮＵ、クロラ
    ムブチル、トリブタミン、デキサメタゾン、ヒドロコル
    チゾン、エチニルエストラジオール、ノルエチンドロン
    、エストラジーオル、エチステロン、ノルゲストレル、
    エストロン、エストラジオール３−メチルエーテル、エ
    ストラジオールベンゾエート、ノルエチノドレル、メス
    トラノール、インドメタシン、ナプロキセン、ＦＥＮＵ
    、ＨＥＮＵまたは５−ＦＵである、請求項３記載の包接
    化合物。
  5. （５）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１−
    メチル−３−〔Ｎ−｛β−［３，４−ビス（ピバリルオ
    キシ）フェニル］エチル｝カルバモイル〕−１，４−ジ
    ヒドロピリジン、１−メチル−３−〔Ｎ−｛β−［３，
    ４−ビス（イソブチリルオキシ）フェニル］エチル｝〕
    カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン、またはＮ−
    ｛β−［３，４−ビス（ピバリルオキシ）フェニル］エ
    チル｝アミノカルボニルオキシメチル・１，４−ジヒド
    ロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシレートである
    、請求項４記載の包接化合物。
  6. （６）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１７
    β−［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニ
    ルカルボニル）オキシ］アンドロスト−４−エン−３−
    オン、または１７β−｛［（３”−カルバモイル−１’
    ，４’−ジヒドロピリジニル）アセチル］オキシ｝アン
    ドロスト−４−エン−３−オンである、請求項４記載の
    包接化合物。
  7. （７）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、５，
    ５−ジフェニル−３−［（１’−メチル−１’，４’−
    ジヒドロピリジン−３’−イル）カルボニルオキシメチ
    ル］−２，４−イミダゾリジンジオン、３−［（３’−
    カルバモイル−１’，４’−ジヒドロピリジン−１’−
    イル）アセチルオキシメチル］−５，５−ジフェニル−
    ２，４−イミダゾリジンジオン、または３−［３’−（
    ３”−カルバモイル−１”，４”−ジヒドロピリジン−
    １”−イル）プロピオニルオキシメチル］−５，５−ジ
    フェニル−２，４−イミダゾリジンジオンである、請求
    項４記載の包接化合物。
  8. （８）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１−
    メチル−３−Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニル）
    プロピル］カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンま
    たは１−メチル−３−｛Ｎ−［（３’−シクロヘキシル
    カルボニル）プロピル］｝カルバモイル−１，４−ジヒ
    ドロピリジンである、請求項４記載の包接化合物。
  9. （９）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１−
    メチル−３−［２’−（２”−プロピル）ペンタノイル
    オキシ］エチルカルバモイル−１，４−ジヒドロピリジ
    ン、１−メチル−３−［２’−（２”−プロピル）ペン
    タノイルオキシ］エトキシカルボニル−１，４−ジヒド
    ロピリジン、または１−［２’−（２”−プロピル）ペ
    ンタノイルオキシ］エチル−３−カルボキサミド−１，
    ４−ジヒドロピリジンである、請求項４記載の包接化合
    物。
  10. （１０）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１
    −メチル−３−｛Ｎ−［（１’−エトキシカルボニル）
    −２’−（４”−ピバロイルオキシフェニル）エチル］
    ｝カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンまたは１−
    メチル−３−｛Ｎ−［（１’一エトキシカルボニル）−
    ２’−（４”−イソブチリルオキシフェニル）エチル］
    ｝カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンである、請
    求項４記載の包接化合物。
  11. （１１）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、［
    ［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）
    カルボニル］オキシ］メチル・［２Ｓ−（２α，５α，
    ６β）］−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−［（２
    ，６−ジメトキシ）ベンズアミド］−４−チア−１−ア
    ザビシクロ［３，２，０］ヘプタン−２−カルボキシレ
    ート、［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリ
    ジニル）カルボニル］オキシ］メチル・［２Ｓ−（２α
    ，５α，６β）］−３，３−ジメチル−６−（５−メチ
    ル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルボキサミ
    ド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
    ２，０］ヘプタン−２−カルボキシレート、［［（１，
    ４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）カルボニ
    ル］オキシ］メチル・［２Ｓ−（２α，５α，６β）］
    −３，３−ジメチル−７−オキソ−６−［（フェニルア
    セチル）アミノ］−４−チア−１−アザビシクロ［３，
    ２，０］ヘプタン−２−カルボキシレート、［［（１，
    ４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）カルボニ
    ル］オキシ］メチル・［２Ｓ−（２α，５α，６β）］
    −６−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４
    −イソオキサゾールカルボキサミド］−３，３−ジメチ
    ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
    ，０］ヘプタン−２−カルボキシレート、または［［（
    １，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）カル
    ボニル］オキシ］メチル・［２Ｓ−（２α，５α，６β
    ）］−６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
    メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド］−３，
    ３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
    ロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートであ
    る、請求項４記載の包接化合物。
  12. （１２）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、［
    ｛Ｎ−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
    ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）］プロピル−Ｎ−メチ
    ルアミノ｝カルボニルオキシ］メチル・１，４−ジヒド
    ロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシレートまたは
    ［１−｛Ｎ−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
    ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）］プロピル−Ｎ
    −メチルアミノ｝カルボニルオキシ］エチル・１，４−
    ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシレート
    である、請求項４記載の包接化合物。
  13. （１３）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が１−
    メチル−３−｛［２−（９−グアニルメトキシ）エトキ
    シ］カルボニル｝−１，４−ジヒドロピリジンである、
    請求項４記載の包接化合物。
  14. （１４）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が３’
    −（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカ
    ルボニル）−５’−ピバロイルトリフルオロチミジンで
    ある、請求項４記載の包接化合物。
  15. （１５）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が３’
    −アジド−３’−デオキシ−５’−［（１−メチル−１
    ，４−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］チミジ
    ンである、請求項４記載の包接化合物。
  16. （１６）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、Ｎ
    −（２−クロロエチル）−Ｎ’−［４−（１，４−ジヒ
    ドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボニルオキシ）シ
    クロヘキシル］−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｎ−（２−フルオ
    ロエチル）−Ｎ’−［２−（１，４−ジヒドロ−１−メ
    チル−３−ピリジンカルボニルオキシ）エチル］−Ｎ−
    ニトロソ尿素またはＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−
    ［２−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジン
    カルボニルオキシ）エチル］−Ｎ−ニトロソ尿素である
    、請求項４記載の包接化合物。
  17. （１７）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１
    −メチル−３−［（Ｎ−｛２−［４−（｛４−［ビス（
    ２−クロロエチル）］アミノ｝フェニル）ブタノイルオ
    キシ］エチル｝）カルバモイル］−１，４−ジヒドロピ
    リジン、１−メチル−３−（Ｎ−｛４−［４−（４−｛
    ［ビス（２−クロロエチル）］アミノ｝フェニル）ブタ
    ノイルオキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−１，
    ４−ジヒドロピリジン、１−メチル−３−［（Ｎ−｛２
    −［４−（｛４−［ビス（２−クロロエチル）］アミノ
    ｝フェニル）ブタノイルオキシ］プロピル｝）カルバモ
    イル］−１，４−ジヒドロピリジン、１−メチル−３−
    ［（Ｎ−（２−フェニル−２−［４−（｛４−［ビス（
    ２−クロロエチル）］アミノ｝フェニル）ブタノイルオ
    キシ］｝エチル）カルバモイル］−１，４−ジヒドロピ
    リジン、または１−メチル−３−［Ｎ−（｛１−［４−
    （４−｛［ビス（２−クロロエチル）］アミノ｝フェニ
    ル）ブタノイルオキシ］シクロヘキシル｝メチル）カル
    バモイル］−１，４−ジヒドロピリジンである、請求項
    ４記載の包接化合物。
  18. （１８）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が１−
    メチル−３−Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］カ
    ルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンである、請求項
    ４記載の包接化合物。
  19. （１９）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、９
    −フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メ
    チル−２１−｛［（１−メチル−１，４−ジヒドロピリ
    ジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝プレグナ−１，
    ４−ジエン−３，２０−ジオンまたは１１β、１７−ジ
    ヒドロキシ−２１−｛［（１−メチル−１，４−ジヒド
    ロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝プレグン
    −４−エン−３，２０−ジオンである、請求項４記載の
    包接化合物。
  20. （２０）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、３
    −ヒドロキシ−１７β−［（１−メチル−１，４−ジヒ
    ドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシエストラ
    ー１，３，５（１０）−トリエンである、請求項４記載
    の包接化合物。
  21. （２１）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、３
    −ヒドロキシ−１７β−｛［（１−メチル−１，４−ジ
    ヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝−１
    ９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−２０−イン、３−［（１−メチル−１，４−ジ
    ヒドロ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］エストラ
    −１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、１７β
    −［（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニル
    ）カルボニルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−
    トリエン−３−オール・３−メチルエーテル、３，１７
    β−ビス−｛［（１−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
    ン−３−イル）カルボニル］オキシ｝エストラ−１，３
    ，５（１０）−トリエン、３−（フェニルカルボニルオ
    キシ）−１７β−｛［（１−メチル−１，４−ジヒドロ
    ピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝エストラ−
    １，３，５（１０）−トリエンまたは３−メトキシ−１
    ７β−｛［（１−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
    ３−イル）カルボニル］オキシ｝−１９−ノル−１７α
    −プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イ
    ンである、請求項４記載の包接化合物。
  22. （２２）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１
    ７β−｛［（１−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
    ３−イル）カルボニル］オキシ｝−１９−ノルプレグン
    −４−エン−２０−イン−３−オン、１７β−｛［（１
    −メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）カル
    ボニル］オキシ｝プレグン−４−エン−２０−イン−３
    −オン、１３−エチル−１７β−｛［（１−メチル−１
    ，４−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキ
    シ｝−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−
    イン−３−オン、または１７β−｛［（１−メチル−１
    ，４−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキ
    シ｝−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−
    イン−３−オンである、請求項４記載の包接化合物。
  23. （２３）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、１
    −メチル−３−［Ｎ−（２−｛１−（ｐ−クロロベンゾ
    イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル］
    アセトキシ｝エチル）カルバモイル］−１，４−ジヒド
    ロピリジンま々は１−メチル−３−｛Ｎ−［２−（６−
    メトキシ−α−メチル−２−ナフタレニルアセトキシ）
    エチル］カルバモイル｝−１，４−ジヒドロピリジンで
    ある、請求項４記載の包接化合物。
  24. （２４）一般式［Ｄ−ＤＨＣ］で示される化合物が、３
    −（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカ
    ルボニルオキシメチル）−５−フルオロウラシルまたは
    １−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル
    カルボニルオキシメチル）−５−フルオロウラシルであ
    る、請求項４記載の包接化合物。
  25. （２５）脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロピリジン
    ■ピリジニウム塩型レドックス系の還元形態である生酸
    化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジヒドロピリジ
    ン化合物を、この化合物とβ−もしくはγ−シクロデキ
    ストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グ
    ルコシル、マルトシルもしくはマルトトリオシル誘導体
    との包接化合物を形成することにより安定化する方法。
  26. （２６）前記ジヒドロピリジン化合物が、請求項２ない
    し２４のいずれかに記載のものである、請求項２５記載
    の方法。
  27. （２７）脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロピリジン
    ■ピリジニウム塩型レドックス系の還元形態である生酸
    化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジヒドロピリジ
    ン化合物が投与後に高い初期肺中薬剤濃度を与える傾向
    を低減させる方法であって、前記ジヒドロピリジン化合
    物を、その投与前にβ−もしくはγ−シクロデキストリ
    ンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシ
    ル、マルトシルもしくはマルトトリオシル誘導体との包
    接化合物の形態に変換させることからなる方法。
  28. （２８）前記ジヒドロピリジン化合物が、請求項２ない
    し２４のいずれかに記載のものである、請求項２７記載
    の方法。
  29. （２９）脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロピリジン
    ■ピリジニウム塩型レドックス系の還元形態である生酸
    化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジヒドロピリジ
    ン化合物の水溶性を改善する方法であって、この化合物
    とβ−もしくはγ−シクロデキストリンのヒドロキシプ
    ロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルも
    しくはマルトトリオシル誘導体との包接化合物を形成す
    ることからなる前記化合物の水溶性改善方法。
  30. （３０）前記ジヒドロピリジン化合物が、請求項２ない
    し２４のいずれかに記載のものである、請求項２９記載
    の方法。
  31. （３１）脳を標的とする薬剤供給用のジヒドロピリジン
    ■ピリジニウム塩型レドックス系の還元形態である生酸
    化性、血液脳関門透過性、リポイド性のジヒドロピリジ
    ン化合物の水溶性を改善する方法であって、３−ヒドロ
    キシ−１７β−［（１−メチル−１，４−ジヒドロピリ
    ジン−３−イル）カルボニル］オキシエストラ−１，３
    ，５（１０）−トリエン、１７β−［（１，４−ジヒド
    ロ−１−メチル−３−ピリジンカルボニル）オキシ］ア
    ンドロスト−４−エン−３−オン、１−メチル−３−Ｎ
    −［３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］カル
    バモイル−１，４−ジヒドロピリジン、１−メチル−３
    −〔Ｎ−｛β−［３，４−ビス（ピバリルオキシ）フェ
    ニル］エチル｝カルバモイル〕−１，４−ジヒドロピリ
    ジン、または１−メチル−３−｛［２−（９−グアニル
    メトキシ）エトキシ］カルボニル｝−１，４−ジヒドロ
    ピリジンを、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
    リンとの包接化合物の形態に変換させることからなる方
    法。
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