JPH02104573A - シス，エンド―２―アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

シス，エンド―２―アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―カルボン酸誘導体の製法

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JPH02104573A
JPH02104573A JP1207997A JP20799789A JPH02104573A JP H02104573 A JPH02104573 A JP H02104573A JP 1207997 A JP1207997 A JP 1207997A JP 20799789 A JP20799789 A JP 20799789A JP H02104573 A JPH02104573 A JP H02104573A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式１ を有するシス、エンドアザビシクロ（３，３，０）オク
タンカルボン酸の誘導体ならびにその生理学的に許容し
うる塩の製法に関する。ここで」記式中、橋頭（ｂｒｉ
ｄｇｅ−ｈｅａｄ）炭素原子ｌおよ乙５のところにある
水素原子は相互にシス配置ズζ　　ありそして炭素原子
３にあるカルボキシル基は二環系に対して内側に配向し
ており（すなわち！　　　−ＣＯ，Ｈ基はシクロペンク
ン環に面している）、鎖乙　　の星印（＊）で標識され
た炭素原子および二環系〆　　の炭素ぶ子３におけるキ
ラリティー中心は各々）　　Ｓ配置であり、Ｒ２は水素
、メチル基またはエチＴ　　ル基を意味する。
生理学的に許容しうる塩としては特に塩酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩またはアルカリ塩、　Ｃａ塩、Ｍｇ塩お
よびＺｎ塩があげられる。
本発明によれば前記式Ｉを有する化合物またはその生理
学的に許容しうる塩の製法は、式■（式中鎖の星印（＊
）で標識された炭素原子におけるキラリティー中心は各
々Ｓ配置であり、′Ｒ２′はメチル基またはエチル基を
意味する）を有する化合物を式ｍｂを有する化合物また
は式Ｉ［［ａを有する化合物と式ｍｂを有する化合物と
のラセミ混合物 ＨＨ （Ｈａ）　　　　　　　　　（ｎｉｂ）〔式中橋頭炭素
原子１および５のところにある水素原子は相互にシス配
置であり、そして炭素原子３にある一ＣＯ，Ｗ基は二環
系に対して内側に配向しており（すなわち、　−ＣＯ，
Ｗ基はシクロペンタン環に面している）、ｗはカルボキ
シ−エステル化基である〕 と反応させ、生成物を水素添加し、および（または）酸
もしくは塩基で処理し、前記ラセミ混合物を使用した場
合は、適当な段階でジアステレオマー混合物を分割し、
そして場合により得られた式Ｉを有する化合物をその生
理学的に許上記化合物（１）の製法において、式■の化
合物と式１［１ｂの化合物または式１ａとＩ［［ｂのラ
セミ混合物とを反応せしめて得られる生成物は、水素添
加工程と酸もしくは塩基による処理工程のいずれか一方
又は両方の工程にょ月ｗのみが離脱した化合物、もしく
はＷとＲ２Ｊの両者が離脱した化合物に変換されて式Ｉ
の化合物となる。
本発明はさらに前記式Ｉを有する化合物またはその生理
学的に許容しうる塩と製薬的に許容しうる担体からなる
高血圧症治療用組成物にも関する。
Ｒ２′がメチルまたはエチルである式■の化合物は知ら
れてシシ（例えばヨーロッ、Ｊ特許第００３７２３１号
明細書〕そして種々の径路で入手しうる。
さらに、下記式■ａのアセトフェノンをグリオキシル酸
エステルおよびア乏二ンエステルとマンニッヒ反応させ
ると式■の化合物を生ずることも知られている。
（ＩＶ） 式■においてＷ′は水素添加分解、塩基分解または酸分
解により離脱しうる基を意味し、好ましくはベンジルま
たは第３ブチルであり、Ｒ２′は前記定義のとおシであ
る。この化合物なＰｄを用いて水素添加分解すると式■
の化合物が生ずる。
式■の化合物は同じく相当するケト−アクリル酸エステ
ルにアラニンエステルを用いてミカエル付加させること
によシ高収量で取得されうる。
エステル分解させるとマンニッヒ反応の場合と同じ生成
物を生ずる。
好ましいＳ、Ｓ−配置を有するジアステレオマーはＬ−
アラニンエステルを用いた場合に優勢な量で生じそして
式■のエステルを結晶化させるかまたはシリカゲルでク
ロマトグラフ分離することによシ取得されうる。
さらに、式１１１ａまたはｌ１ｌｂを有するシス、エン
ド−２−７ザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン−３−カ
ルボン酸エステルが式■ 〔式中ｘ１は２〜１０個の炭素原子を有するジアルキル
アミノであるかまたは式■ （ここでｍおよび０は１〜６の整数を表わし、（ｍ＋ｏ
）ン５であυそしてＡはｃＨ２，ＮＨｓＯまたはＳを意
味する）を有する基を表わす〕を有するシクロＲンタノ
ンのエナミンを式■（式中Ｘ２は求核性基好ましくは塩
素または臭素であ、！７、Ｙｌは１〜５個の炭素原子を
有するアルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロ
イルまたはその他のはプチド化学に慣用の酸分解しうる
保護基を表わし、そしてＲ３は１〜５個の炭素原子を有
するアルキルまたは７〜９個の炭素原子を有するアラル
キルを表わす）を有するＮ−アシル化β−ハロゲン−α
−アミノ−カルボン酸エステルまたは式■ （式中Ｙ１およびＲ３は前記した意味を有する〕を有す
るアクリル酸エステルと反応させて式Ｘ（式中Ｒ３およ
びＹｌは前記した意味を有する）を有する化合物となし
、これを強酸を用いてアシルアミドおよびエステルを分
解させて環化させて式Ｘ［ａまたは＞（ｂ ｍｃＯＯＨ（Ｘ１ａ） と を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存在下に
接触水素添加するかまたは低級アルコール中ボランーア
ミン複合物または複合硼水素化物を用いて還元すること
釦よシ式１［ａ″またけ１１１ｂ（式中Ｗは水素を表わ
す）を有する化合物に変換しそして場合によりエステル
化して式ｎｌａまたは■ｂ（式中Ｗは１〜°６個の炭素
原子を有するアルキルまたは７〜８個の炭素原子を有す
るアラルキルを表わす）を有する化合物となすことによ
り入手しうろことも見出された。
式ｌｅａまたはｍｂの二環式アミノ酸はシス、エンド配
置を有しており、すなわち−ｃｏ２ｗ基がシクロはンタ
ン環の方に向いている。他の本発明中において提示され
るすべての２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−
３−カルボン酸誘導体もシス、エンド配置で存在する。
好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロにンテンお
よびモルホリノシクロはンテンである。式Ｘのアルキル
化生成物の環化は好ましくは塩酸水溶液を用いて遂行さ
れる。式ＩＩＩ　（Ｗ＝Ｈ）の化合物はアミノ酸に慣用
の方法〔例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏編「Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉ
ｅＪ第■巻（１９５２年）参照〕により例えば塩化チオ
ニル／ベンジルアルコールまたはイソブチレン／硫酸を
用いてエステル化されうる。
これは相当する後処理によ）遊離塩基または塩の形態を
した弐ｍの化合物を生ずる。
式Ｉの新規な化合物は長期持続性の強い血圧降下作用、
を有する。これらはアンギオテンシン変換酵素の強力な
抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）でありそして種々の起原による
高血圧の治療に使用されうる。その他の血圧降下、血管
拡張または利尿作用性化合物とそれらを組合せることも
可能である。これら作用種類の代表物は例えば＆ｈａｒ
ｄｔ−Ｒｕａｃｈｉｇ両氏により　［Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌＪ第２版（１９７２年）に記載されている。使
用は静脈、皮下または経口によシ遂行されうる。
経口投与における投薬量は１回１〜１００１ｇである。
これまで有毒な性質は観察されていないから重症の場合
には増量されうろ。この量を減らすことも可能でことに
利尿剤が同時に投与される場合にとシわけ適切である。
本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形で経口ま
たは非経口的に投与されうる。経口使用形態には、活性
化合物をそれに慣用の添加物質例えば担体、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして常法によシ適当な投薬形
態、例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水性、アルコ
ール性あるいは油性溶液または水性、アルコール性ある
いは油性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、グ
ルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉が使用されう
る。その際調製は乾式顆粒または湿式顆粒として遂行さ
れうる。油性担体物質または溶媒としては例えばヒマワ
リ油または肝油のような植物性および動物性の油があげ
られる。
皮下または静脈への投与には活性化合物またはその生理
学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに慣用の物質例
えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて溶
液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化合物およ
び相当する生理学的に受容しうる塩に対する溶媒として
あげられるものは例えば、水、生理食塩溶液またはアル
コール（例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセリン）、これらの他糖溶液例えばグルコースまたは
マンニット溶液あるいはまた上記した種々の溶媒の混合
物である。
経口投与においても非常に強い式Ｉの化合物の効力を下
記薬理学的データにより証明する。
１、　麻酔されたラットへの静脈内投与（３１０ｎｇの
アンギオテンシンＩによシ惹起された血圧亢進反応の投
与３０分後における５０％抑制・・・ＥＤｓｏ） Ｒ２ＥＤ５０　Ｃｔｔ？／ｋｆ） ０２Ｈ５ａ３ Ｈ２，７ λ　麻酔されたラットへの十二指腸内投与Ｃ２Ｈ５５０ Ｈ６００ 五　覚醒しているラットへの経口投与において例えば式
１（式中Ｒ２はエチルである）の化合物はアンギオテン
シンエの静脈投与により惹起された血圧先進反応に対し
１　ｍ９／に？の量で６時間にわたって持続する９０チ
以上の抑制を示す。
４、　ラットにおける急性毒性 式１（式中Ｒ２はエチルである）の化合物１０，０００
ｍ９／　ｋｒの１回経口投与はラットを死亡させなかっ
た。唯一の異常は自発的活動がわずかに減少したことで
あった。剖検の所見は正常であった。
また上記化合物の静脈内投与によるＥＤｓｏは、雄性ラ
ットで６８７．７η／１１、雌性ラット６０　ａ　７ｍ
９／に？であった。
本発明方法を下記例によシさらに詳細に説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない。
例　　１ ２−［：Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）−日−アラニル）−２−シス、エンド−ア
ザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン
酸 （１）２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シクロ
はンチル）−フロピオン酸メチルエステル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオン酸メチ
ルエステル２６９？およびシクロはンテノピロリジン２
５７ｆをＤＭＦ　１．５　を中２４時間室温に保持する
。真空下え濃縮し、残留物を少量の水にとり、濃塩酸を
用いてｐＨ２Ｖｃ′ＦＪ４整しそして各４ｔの酢酸エス
テルを用いて２回抽出する。有機相を濃縮すると淡黄色
油状物が残留する。収量２９０　ｆ。
ＮＭＲ（ＣＤ（’ｔ３）：２．０２（ａ、３Ｈ）、３．
７４（ｓ、３Ｈ）、４．４〜４．８　（ｍ　、　ＩＨ）
元素分析値 ０％　　Ｈ％　　問 計算値：５ａ１　７．５４　６Ａ６ 実測値：５ａ５　７．２　　６．５ （２シス、エンド−２−ブザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３−カルボン酸塩酸塩 前記（１）で調製されたアセチルアミノ誘導体２７０ｆ
を２ｎ塩酸１．５を中で４５分間還流煮沸する。真空下
に濃縮し、残留物を氷酢酸中にと多、Ｐｔ／（！（Ｐｔ
　１０％）５Ｆを加えそして５パールで水素添加する。
−逸機濃縮しそして残留物をクロロホルム／ジイソプロ
ピルエーテルかう結晶化させる。融点２０５〜２０９℃
、収量１５０ｆ。
（３）　　シス、エンド−２−アザビシクロＣ３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸インジルエステル塩酸塩 前記（２）で調製されたカルボン酸４０Ｆをベンジルア
ルコール３９０？および塩化チオニル６５２からなる氷
冷された混合物中に加えそして２４時間室温に放置する
。真空下に濃縮後とのベンジルエステル４７ｆがクロロ
ホルム／イソプロ？ぞノールから結晶化する。融点１７
５℃（塩酸塩）。
（４）　　２−　（Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−
３−フェニル−プロピル）　−８−７ラニル〕−シス、
エンド−２−７ザビシクロ（３，３，０）オクタン−３
−８−カルボン酸ベンジルエステル 前記（３）で調製されたベンジルエステル１４２をａｏ
Ｂｔ　６．７ｙ、　Ｎ　−（１−ｓ−カルボエトキシ−
３−フェニルプロピル）−８−７；ｙニア１５．８２お
よびジシクロへキシルカルボジイミド１１１２２とりメ
チルホルムアミド２００−中で反応させる。室温で３時
間攪拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸引−過し、
濃縮し、酢酸エステル１を中にとシそして５％ＮａＨＣ
Ｏ３溶液５００ゴずつを用いて３回振盪抽出する。有機
相を濃縮しそして酢酸エステル／石油エーテル（２：１
）を用いシリカゲル１ｋｇ０カラムでクロマトグラフィ
ーする。はじめに溶出した異性体はＳ、Ｓ、Ｓ−化合物
であり、後からの溶出液を濃縮するとＢ、Ｓ、Ｒ−化合
物が得られる。それぞれ生成物８．０２が油状物として
得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）：Ｓ、Ｓ、Ｓ−化合物、特徴的な
シグナル：１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、２Ｈ
）、４．１７　（ｑ　＊　３Ｈ）、５．１３　（ｓ　−
２Ｈ）、７．１８（１！、５Ｈ）、７．３２（８，５Ｈ
）。
元素分析値（０３ｏＨ３ａＮ２０ｓとして〕０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　７１．１　７．５６　５．５！１実測値：　
７０．８　　７．８　　　５．７５）　　２−　ＣＮ　
−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル
）−８−７５ニル〕−シス、エンド−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸 前記（４）で得られたり、Ｌ、Ｌ−ベンジルエステル＆
Ｏ２をエタノール１０〇−中に溶解させそして１０％Ｐ
ＶＣＯ，５ｆを添加して常圧下に水素添加分解的に脱ベ
ンジルする。この反応は加圧下にかつ反応時間を短縮し
て行うこともできる。
計算量の水素が吸収された後触媒なｒ去しそして真空下
に濃縮する。双性イオンがほとんど定量的収率でエーテ
ルから晶出する。融、４１１０〜１１２℃（分解）。
当量の塩酸を添加することによシ塩酸塩（１２０℃以上
で分解）が得られまたは標記化合物の濃メタノール性溶
液中に水性亜鉛塩を添加することによシ熱的に特に安定
なＺｎ−錯塩（１６０℃以上で分解）が得られうる。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２０５として）計算値：６
６゜３　７．７　６．７３ 実租値：６６．１　　７．８　６．６ 得られるＮＭＲおよびマススにクトルは所定ノ構造と一
致する。（＠　ｐ　＝＋１５．６°（ｃ＝１、メタノー
ル〕。
例　　２ 式１　（Ｒ２＝Ｅｆ）を有する化合物調製のためのエス
テルのけん化（一般法） 相当する式■のアルキルエステル１０　ｆ　Ｃ式中のＲ
２がアルキルの化合物〕をジメトキシエタン２００ゴ中
に溶解させる。これに希指示薬溶液例えばブロムチモー
ルブルー１滴を加えそして強力に攪拌しながら５分間で
当量の４　ｎ　ＫＯＨ（水性）をこれに加えると、指示
薬は反応終了に際してｐｔ（９〜１０を示す。次に塩酸
を用いてｐＨ４に調製し、真空下に濃縮乾固し、酢酸エ
ステル２５〇−中にとりそしてｒ遇する。酢酸エステル
を濃縮するとジカルボン酸が固形結晶または無定形化合
物として沈殿する。収量は８０〜９５％である。
例　　３ ．２−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル−プ
ロピル−）−８−アラニルツーシス、エンド−２−７ザ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸 例１（５）で得られた２−（Ｎ−（１−８−カルボエト
キシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニルツーシ
ス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−８−カルボン酸１ｔを例２に記載されるようにし
てけん化（１時間）しそして後処理する。収量０．８５
・２゜！Ｑ／ｅ：３８８゜製　　剤　　例 本発明組成物の経口投与用製剤の調製 下記成分を使用して、２−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエト
キシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−（
ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロＣ３，３，０
）オクタン−３−カルボン酸を１錠中１０ｍｇ含有する
錠剤１０００錠を調製する。
オクタン−３−カルボン酸　　　　　　　　　　１０タ
コーンスターチ　　　　　　　　　１４０２ゼラチン　
　　　　　　　　　　　　７．５９微晶セルロース　　
　　　　　　　　２，５ｚステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　２，５２２−（Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル
）−（ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロＣ３，３
，０）オクタン−６−カルボン酸およびコーンスターチ
をゼラチン水溶液と混合する。該混合物を乾燥し、顆粒
に粉砕する。微晶セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムを上記顆粒と混合する。生成顆粒を圧縮し、錠剤
１０００錠をつくる。各錠剤は有効成分１０Ｍ！９を特
徴する 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素原子
    は相互にシス配置であり、そして炭素原子３にあるカル
    ボキシル基は二環系に対して内側に配向しており（すな
    わち、−ＣＯ＿２Ｈ基はシクロペンタン環に面している
    ）、鎖の星印（＊）で標識された炭素原子および二環系
    の炭素原子３におけるキラリテイー中心は各々Ｓ配置で
    あり、Ｒ＾２は水素、メチル基またはエチル基を意味す
    る〕 を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩を製
    造するにあたり、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中鎖の星印（＊）で標識された炭素原子におけるキ
    ラリテイー中心は各々Ｓ配置であり、Ｒ＾２′はメチル
    基またはエチル基を意味する）を有する化合物を式III
    ｂを有する化合物または式IIIａを有する化合物と式II
    Iｂを有する化合物とのラセミ混合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素原子
    は相互にシス配置であり、そして炭素原子３にある−Ｃ
    Ｏ＿２Ｗ基は二環系に対して内側に配向しており（すな
    わち、−ＣＯ＿２Ｗ基はシクロペンタン環に面している
    ）、Ｗはカルボキシ−エステル化基である〕と反応させ
    、生成物を水素添加し、そして（または）酸もしくは塩
    基で処理し、前記ラセミ混合物を使用した場合は適当な
    段階でジアステレオマー混合物を分割し、そして場合に
    より得られた式 I を有する化合物をその生理学的に許
    容しうる塩に変換することを特徴とする前記式 I を有
    する化合物の製法。
JP1207997A 1981-11-05 1989-08-14 シス，エンド―２―アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―カルボン酸誘導体の製法 Granted JPH02104573A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946.2 1981-11-05
DE3143946 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3226768.1 1982-07-17

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Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
CA1277993C (en) * 1986-03-27 1990-12-18 Kazuhiko Yamada N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysine compounds and their derivatives
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (ja) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
RU2235541C2 (ru) * 1994-10-04 2004-09-10 Эмори Юниверсити Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
SI1216038T1 (sl) * 1999-08-30 2006-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Ramipril za preprecevanje kardiovaskularnih dogodkov
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US7067148B2 (en) 2001-02-15 2006-06-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030180356A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2005002548A1 (en) * 2003-06-26 2005-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
AR045141A1 (es) * 2003-07-31 2005-10-19 Neurosearch As Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas.
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
AU2003290401A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate
WO2005068422A2 (en) 2004-01-19 2005-07-28 Lupin Limited Process for crystallization of ramipril and preparation of a hydrated form thereof
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
DE102005012771A1 (de) 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
DE102005061756B4 (de) 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) * 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
US20080015188A1 (en) * 2006-04-19 2008-01-17 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives
CA2661598A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods of lowering glucose levels
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
US20100143981A1 (en) * 2006-12-04 2010-06-10 Rusnak-Mueller Monika Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
DK2114924T3 (da) 2007-02-27 2012-04-10 Vertex Pharma Co-krystaller og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse
JP2010519329A (ja) 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ阻害剤
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
EP2167071B1 (en) 2007-06-13 2020-03-18 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157308A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
CN101835774B (zh) 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
CA2705097A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
AU2009263737B2 (en) 2008-06-24 2013-10-24 Tianish Laboratories Private Limited Novel polymorphic forms of Perindopril (L)-Arginine and process for the preparation thereof
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8263784B2 (en) 2008-10-30 2012-09-11 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for the synthesis of a ramipril intermediate
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20150094345A1 (en) 2012-02-17 2015-04-02 Egis Gyogyszergyar Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3154940B1 (en) 2014-06-11 2018-04-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Process for the preparation of ramipril
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5777672A (en) * 1980-08-30 1982-05-15 Hoechst Ag Amino acid derivative and manufacture
JPS5791974A (en) * 1980-10-02 1982-06-08 Science Union & Cie Imino diacid compound, manufacture and medicinal composition containing same as active component
JPS57112359A (en) * 1980-10-23 1982-07-13 Schering Plough Corp Carboxylalkyl dipeptide, manufacture and medicinal composition
JPS63209625A (ja) * 1987-02-27 1988-08-31 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5777672A (en) * 1980-08-30 1982-05-15 Hoechst Ag Amino acid derivative and manufacture
JPS5791974A (en) * 1980-10-02 1982-06-08 Science Union & Cie Imino diacid compound, manufacture and medicinal composition containing same as active component
JPS57112359A (en) * 1980-10-23 1982-07-13 Schering Plough Corp Carboxylalkyl dipeptide, manufacture and medicinal composition
JPS63209625A (ja) * 1987-02-27 1988-08-31 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
PH22417A (en) 1988-09-12
AU585429B2 (en) 1989-06-15
CS247159B2 (en) 1986-12-18
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
LU88260I2 (ja) 1994-02-03
AU565200B2 (en) 1987-09-10
GR77381B (ja) 1984-09-11
SG1189G (en) 1993-02-19
US4727160A (en) 1988-02-23
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
ES518133A0 (es) 1983-09-01
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
FI81087B (fi) 1990-05-31
IL67172A (en) 1991-06-30
US4879403A (en) 1989-11-07
AU586316B2 (en) 1989-07-06
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
AU6850987A (en) 1987-05-07
JPH04217949A (ja) 1992-08-07
JPH0355449B2 (ja) 1991-08-23
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15
DK490482A (da) 1983-05-06
IE822636L (en) 1983-05-05
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
HU186339B (en) 1985-07-29
DD219480A5 (de) 1985-03-06
ES518132A0 (es) 1983-09-01
AR240675A1 (es) 1990-08-31
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
PH21175A (en) 1987-08-07
ES517066A0 (es) 1983-08-01
NO156940C (no) 1987-12-23
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
AU6851087A (en) 1987-05-07
NO156940B (no) 1987-09-14
NL930039I1 (nl) 1993-08-02
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
HU186594B (en) 1985-08-28
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
DK114492D0 (da) 1992-09-17
JPH0565508B2 (ja) 1993-09-17
US5053519A (en) 1991-10-01
IE56476B1 (en) 1991-08-14
JO1224B1 (en) 1985-04-20
FI81087C (fi) 1990-09-10
KR840002354A (ko) 1984-06-25
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
NO823674L (no) 1983-05-06
FI823757L (fi) 1983-05-06
DD203047A5 (de) 1983-10-12
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
PT75792A (de) 1982-12-01
AU9014582A (en) 1983-05-12
US5061722A (en) 1991-10-29
CA1187087A (en) 1985-05-14
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
HK74889A (en) 1989-09-22
NZ202378A (en) 1988-01-08
DK166624C (da) 1993-11-08
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
DK166624B (da) 1993-06-21

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