JPH0558437B2

JPH0558437B2 -

Info

Publication number: JPH0558437B2
Application number: JP60059450A
Authority: JP
Inventors: Motosuke Yamanaka; Kazutoshi Myake; Shinji Suda; Hideto Oohara; Toshiaki Ogawa
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1985-03-26
Publication date: 1993-08-26
Also published as: ES557236A0; MX163696B; CN86102812A; CN1020608C; ES8801654A1; NO163490B; ES8706146A1; US4791203A; PT82270A; ES553370A0; SU1468420A3; IL78248A; NO163490C; HU198045B; IL78248A0; PT82270B; AU589410B2; DK164788B; DD263057A5; DE3667466D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬品として優れた作用を有する新
規な５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニ
ル）ピリジン誘導体に関する。更に詳しく述べれ
ば、一般式（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）で表わされる５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジニル）ピリジン誘導体若しくはその互変異
性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩：およ
びその製造方法：ならびにそれを含有する医薬に
関する。本発明化合物（）において、Ｗの定義にみら
れる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若
しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソブチル、１−メチルプロ
ピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル
プロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどのアル
キル基を意味する。一般式（）において、次の構造式（）で表
わされる互変異性体があるが、この互変異性体が
本発明の範囲に包含されることは言うまでもな
い。更に平衡混合物として共存していてもよい。（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）また本発明化合物の薬理学的に許容できる塩と
は、慣用の無毒性塩であり、具体的には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩な
どの有機塩基塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩、アルギニン塩、
オルニチン塩などのアミノ酸との塩などをあげる
ことができる。うつ血性心不全の原因の大きなものとして心筋
収縮性の低下があげられる。これに対する治療薬
としては従来よりジギタリス製剤が使用されてお
り、すでに200年の歴史を有し、強心剤の代名詞
となつているほどである。しかしながらジギタリ
ス製剤は、薬効量と中毒量の幅が狭いという大き
な欠点を有しており、効果も充分ではない。また、イソプロテノール、ドーパミン、ドブタ
ミンなどの交感神経作働性強心剤もかなり使用さ
れているが、心拍数の増加、催不整脈作用の如き
副作用を有しているのみならず、点滴静注にのみ
効果を有するので慢性心不全の治療には使用でき
ない。そこで、現在経口投与可能で、かつ適当な持続
性を有する強心剤の開発が注目され、その出現が
渇望されている。そこで本発明者等は、長年にわたり経口で強い
強心作用を有し、かつ作用時間の長い強心作用を
有する化合物を検討してきたが、ようやく次の化
合物が初期の目的を達成できることを見出し、本
発明を完成した。すなわち、本発明化合物は、文献未収載の新規
化合物である一般式（）（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）で表わされる５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジニル）ピリジン誘導体若しくはその互変異
性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩であ
る。本発明化合物は、上記の主要な作用のほかに、
心拍数の増加が極めて少ないこと、血管拡張作用
を有すること、安全域が広いこと、および血小板
凝集抑制作用をも有することなどの特徴を有して
いる。したがつて本発明の目的は、優れた強心作用を
有する新規な化合物を提供するにある。更に本発明の目的は、経口で強い強心作用を有
し、かつ作用時間の長い強心作用を有する新規な
化合物を提供するにある。本発明化合物の製造方法については種々考えら
れるが、これらのうち代表的な方法について述べ
れば次のとおりである。製造方法１次の一般式（）で表わされる化合物（式中Ｗは前記の意味を有する。）を、次の一般式（）で表わされる化合物（式中R¹およびR²は低級アルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物と反応させて、次の一般式（）（式中R¹、R²およびＷは前記の意味を有する。）で表わされる化合物を得る（第一工程）。次いで、得られた化合物（）を、塩基性条件
下にα−シアノアセトアミドの反応させて一般式（式中Ｗは前記の意味を有する。）で表わされる化合物（）を得る（第二工程）。第一工程の反応は、溶媒の存在下若しくは非存
在下において、室温〜120℃の温度で常法によつ
て行われる。溶媒としては、例えばアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、エーテルなどをあげることができる。
また無溶媒のときは、化合物（）を過剰に用い
ることが好ましい結果を与える。第二工程の反応は、溶媒中で塩基性縮合剤の存
在下に、加熱することにより行うことができる。
具体的には、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロピルアルコールなどの低級アルコール、
ジメチルホルムアミド、またはヘキサメチルホス
ホルアミドなどの溶媒中、塩基としてアルカリ低
級アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシ
ド、またはナトリウムエトキシドを用いることが
好ましい結果を与える。他の好ましい溶媒と塩基
の組み合わせの具体例を掲げれば、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジオキサンなどの溶
媒、水素化ナトリウム、リチウムジエチルアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を
あげることができる。出発物質の製造方法本発明化合物の製造方法において、出発物質と
して用いる一般式（）で表わされる化合物の製
造方法は例えば次のとおりである。（製造方法１）図解すると次のとおりである。〔第一工程〕（式中Halはハロゲン原子を意味する。）（式中Hal及びＷは前記の意味を有する。）（式中Ｗは前記の意味を有する。）〔第二工程〕（式中Ｗは前記の意味を有する。）製造方法１について更に詳細に述べれば次のと
おりである。第一工程一般式（）で示される６−ハロゲノイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体と、一般式（）
で示されるβ−アルキルアリルハライドとの反応
により、一般式（）を製造する工程であるが、
通常のグリニヤール反応と同様、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジ
グライム等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレ
ン、テトラリン等の炭化水素系溶媒中、まず、一
般式（）で表わされる化合物と、マグネシウム
によりグリニヤール試薬を生成させ、これにβ−
アルキルアリルハライド（）を作用させて行わ
れる。具体的に好ましい例をあげれば、ジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフラン中、一般式
（）で示される化合物を、４等量のマグネシウ
ムに加えて、３等量のエチルブロマイドを用いて
グリニヤール試薬を生成させ、次いで４当量のβ
−アルキルアリルハライド（）のジエチルエー
テルあるいはテトラヒドロフラン溶液を作用させ
て反応を行う。反応は室温から還流下に行われ
る。第二工程第一工程で得られた化合物（）を酸化して一
般式（）で表わされる化合物を得る工程であ
る。酸化の代表的な方法を掲げれば、例えばメタノ
ール−希塩酸あるいは酢酸−水などの混合溶媒中
か、酢酸などの溶媒中、10℃以下でオゾンを導通
することにより行うか、ジオキサン、ピリジン、
テトラヒドロフラン、アルコール類等の溶媒中
で、四酸化オスミウムと過ヨウ素酸塩、または四
酸化オスミウムと過酸化水素等で酸化する方法な
どがあるが、最も好ましい方法の一つは、前者の
メタノール−希塩酸または酢酸−水の混合溶媒
中、オゾンを５℃前後で導通する方法である。（製造方法２）（式中R³は水素または低級アルキル基を意味す
る。）（式中Ｗは低級アルキル基を意味を有する。）（式中Ｗは前記の意味を有する。）（式中Ｗは前記の意味を有する。）製造方法２について更に詳細に述べれば次のと
おりである。第一工程公知の方法により製造された出発物質である一
般式（）で表わされる化合物を還元して、一般
式（）で表わされるホルミル体を製造する工程
である。この反応は、通常還元剤としてリチウム
アルミニウムハイドライド、ビドライド、ジイソ
ブチルアルミニウムハイドライドなどを用い、こ
の際溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメ
タンなどを用い、反応温度としては−40℃以下で
行われる。第二工程一般式（）で表わされるホルミル体を、ニト
ロアルカン（XI）と縮合反応を行い、一般式
（XII）で表わされる化合物を得る工程である。ニトロアルカン（XI）は、具体的にはニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロブ
タンなどのニトロ低級アルカンを意味する。本縮合反応は、通常例えばアルキルアミン、酢
酸アンモニウム、β−アラニンなどの存在下で行
われる。第三工程本反応は、一般式（XII）で表わされる化合物
を、還元・加水分解して、一般式（）で表わさ
れる化合物を得る反応である。常法によるが、好
ましい結果を与える一例をあげれば、含水低級ア
ルコール溶媒中、鉄、塩化第一鉄水和物の存在下
に、加熱下で濃塩酸で処理するか、または酢酸中
亜鉛末で処理することにより行われる。なお、第二工程で出発物質として用いられる式
（）で表わされるホルミル体は、前述した化合
物（）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジブチルエーテル、ジグライムなどのエーテ
ル系溶媒、トルエン、キシレン、テトラリン等の
炭化水素系溶媒中、マグネシウムとの反応によ
り、グリニヤール試薬を生成させ、これをオルト
蟻酸アルキル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
蟻酸マグネシウムブロマイドを作用させることに
よつても得ることができる。この際の好ましい具
体例としては、ジエチルエーテル、またはテトラ
ヒドロフラン溶媒中、化合物（）と４等量のマ
グネシウムに加えて、３等量のエチルブロマイド
を用いてグリニヤール試薬を生成させ、次いで４
当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、オルト蟻
酸アルキル、または蟻酸マグネシウムブロマイド
を作用させて製造される。次に、本発明化合物の優れた効果を薬理実験例
によつて詳細に述べる。実験例１モルモツト摘出心筋の収縮力に対する作用体重300〜500ｇの雄性モルモツトを撲殺後、す
ばやく心臓を摘出し、混合ガス（95％O₂および
５％CO₂）を飽和した栄養液中にて右心室乳頭筋
を切り出し、マグヌス管中に懸垂した。栄養液は、クレブス−ヘンゼライト液を用い、
約３ml／minの速度で潅流した。マグヌス管中の
温度は36℃に保ち、混合ガスを通気した。右心室乳頭筋は１Hz、3ms（刺激時間）、閾値×
120％（Ｖ）の条件で電流刺激を行い、得られた
収縮はFDピツクアツプを介し記録した。摘出し
た右心室乳頭筋には、最大収縮が得られるような
負荷をかけ実験を行つた。試験化合物は希塩酸に
溶解してマグヌス槽に加え、投与後の収縮力を投
与前のそれと比較した。試験化合物は、後記の実施例で製造された化合
物を示す。結果を表１に示す。

【表】実験例２麻酔犬での心収縮力人工呼吸およびハロセン吸入麻酔した雌雄の雑
種成犬において強心作用を検討した。股動脈から
胸部大動脈へ挿入したカテーテルにより大動脈圧
を、頚動脈から左心室内へ挿入したマイクロチツ
プ圧力トランスジユーサー（Millar）により左心
室内圧をそれぞれ記録した。心拍数は左心室内圧
波形をタコメーターによりカウントし、心収縮力
の指標として、左心室内圧の一次微分（LV
dp／dt max）を記録した。試験化合物は生理食
塩水または希塩酸またはポリエチレングライコー
ルに溶解し、股静脈に挿入したカテーテルにより
静脈内に投与した。以下にこの方法を用いて行つた試験化合物の心
筋収縮の増大およびこのときの心拍数、血圧の変
化を、投与前と比較した変化率を表２に示す。表
２において、試験化合物は、後記の実施例で製造
された化合物を示す。

【表】実験例３冠・股動脈血流増加作用人工呼吸およびハロセン吸入麻酔下、左第４肋
間にて開胸した雌雄の雑種成犬において冠動脈お
よび股動脈血流に対する作用を動脈内投与により
検討した。左冠動脈回施枝ならびに股動脈の主幹
部に電磁流計のプローブを装着して両動脈の血流
を測定した。血流測定部の遠位の動脈枝に細いカ
テーテルを挿入固定し、このカテーテルを通して
動脈内投与を行つた。この場合、血圧、心拍数、
心収縮力も同時に記録し、これらの変動を伴わな
い用量を、試験化合物を生理食塩水または希塩酸
またはポリエチレングライコールに溶解して用い
た。結果を表３に示す。

【表】実験例４血小板凝集抑制作用健常人から得られた血小板を用い、コラーゲン
（1μｇ／ml）によつて惹起される血小板凝集に対
する作用を検討した。その結果、実施例１の化合物は３×10^-7Mで14
（％）、１×10^-6Mで41（％）、３×10^-6Mで90（％）
の抑制率を示した。以上の実験例１〜４から、本発明化合物は、優
れた強心作用を有し、更に血管拡張作用、および
血小板凝集抑制作用をも有していることが明らか
となつた。次に本発明化合物の代表化合物についての急性
毒性試験の結果を示す。急性毒性試験ラツト、マウスを用いて経口投与による急性毒
性試験を行つたところ、本発明化合物は、極めて
毒性が低いことが示された。具体的に述べれば、
実施例１の化合物は、ラツト、マウスともに３
ｇ／Kgの投与で全例（各４例）死亡をみなかつ
た。したがつて、本発明化合物は、優れた強心作用
を持ち、かつ毒性が極めて低く安全性が高いとい
う特徴を有している。この毒性が極めて低いとい
う点はこの種の心不全治療薬、強心剤がその疾患
の性質上、長期連用を余儀なくされる点を考慮す
ると極めて重要な点であり、本発明の価値は極め
て高いと言える。更に、本発明の化合物について正常覚醒犬での
経口投与の実験で、心拍数にあまり影響を与えず
に心収縮の増大が認められ、その作用は持続的で
あつた。この強心作用が持続的であるということ
も心不全治療薬、強心剤として極めて重要な点で
ある。以上により本発明化合物は、極めて安全性が高
く、しかも持続性を有する優れた心不全治療薬と
言える。本発明化合物は、具体的には次の疾患の治療剤
として有用である。すなわち、例えば陳旧性心筋梗塞、心弁膜症、
拡張型心筋症、高血圧性心疾患などに伴う慢性う
つ血性心不全の治療剤として有用である。本発明化合物を、心不全治療剤として前述した
疾患の患者に投与する際の投与量は、疾患の種
類、症状の程度、化合物の種類、患者の年令など
により異なり特に限定されないが、成人１日あた
り約10mg〜1000mg、好ましくは約10mg〜100mgを
経口、若しくは非経口的に１日１〜４回投与す
る。投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などがあげ
られる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、
常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、嬌味嬌臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
ス、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例え
ばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、シエラツク、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
スターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペ
クチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医
薬品に添加することが許可されているものが、嬌
味嬌臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
酸、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーテイングすることはもちろ
ん差し支えない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
とする。次に本発明の代表的な化合物について下記に例
示するが、本発明がこれらのみに限定されること
がないことは言うまでもない。実施例１１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２−
オン23.5ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド230
mlに溶解し、α−シア）アセトアミド9.48ｇとナ
トリウムメトキサイド12.2ｇとともに80〜90℃で
12時間撹拌する。冷後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣に水500ml加えて溶解し、クロロホルム600ml
で洗う。次に水層に酢酸約５mlを加えてPHを6.5
に調整し、冷時析出した結晶を濾取する。この結
晶を水、アセトニトリル、エーテルで洗つた後、
2.5％の苛性ソーダー水溶液200mlに溶解し、活性
炭処理をする。濾液を再度酢酸約７mlでPH6.5に
調整し、冷時析出する結晶を濾取する。水、アセ
トニトリル、エーテルで洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド100mlから再結晶すると、融点300℃
以上の１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−３−ピリジンカルボニトリルが13ｇ得
られる。（δ値、ppm、TMS 内部基準、in DMSO−
d₆） ●核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）； 12.77（ｂ、ｓ）、8.58（1H，ｍ）、8.15（1H，
ｓ）、7.92（1H，ｓ）、7.61（1H，ｓ）、7.60（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.22（1H，dd，Ｊ＝９，２
Hz）、2.29（3H，ｓ）実施例２実施例１とほぼ同様の反応操作を行い、以下に
示すイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリドン
誘導体を得た。１，２−ジヒドロ−６−エチル−５−（イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル ●融点；250〜252℃（分解） ●核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）； 12.72（ｂ、ｓ）、8.58（1H，ｍ）、8.12（1H，
ｓ）、7.96（1H，ｓ）、7.64（1H，ｓ）、7.63（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.20（1H，dd，Ｊ＝２，９
Hz）、2.49（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.10（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）次に、実施例１および２において用いられる出
発物質および中間体の製造方法を、参考例１〜４
で述べる。参考例１１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−プロパノン (1) ２リツトルの４頚コルベン中のマグネシウム
24.5ｇに、窒素気流下にテトラヒドロフラン14
mlに溶かしたエチルブロマイド8.25ｇを滴下す
る。滴下後、この混合物中に、６−プロモイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン49.25ｇとエチル
ブロマイド74.25ｇのテトラヒドロフラン300ml
溶液を内温50〜60℃に維持しながら40分で滴下
する。滴下後、反応混合物を１時間撹拌還流
し、グリニヤール試薬の生成を完結させる。次に反応液を冷却し、内温０〜10℃で２−ク
ロロメチル−１−プロペン（３−クロロ−２−
メチルプロペン）97.5ｇをテトラヒドロフラン
200mlに溶かして、撹拌下に滴下する。滴下後
２時間撹拌還流する。冷後（30〜40℃）、塩化
アンモニウム50ｇを水500mlに溶かして滴下し、
冷後、トルエン250ml、ｎ−ヘキサン200ml、水
200mlを加えて、有機層を分取する。これを飽
和食塩水で２回洗つて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去して得られる残渣44
ｇを減圧蒸留にて精製すると、b.p.118〜122℃
（0.5mmHg）の６−（２−メチル−３−プロペニ
ル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンが30.5ｇ
（70.9％）得られた。 ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 7.94（1H，ｍ）、7.72（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、
7.56（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.52（1H，ｄ，Ｊ
＝１Hz）、7.02（1H，dd，Ｊ＝２，９Hz）、
4.90（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、4.80（1H，ｄ，Ｊ
＝１Hz）、3.28（2H，ｓ）、1.70（3H，ｓ） (2) 上記６−イソブテニルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン20ｇを濃塩酸12.3ｇ、水45ml、メ
タノール45mlの溶液に溶かし、−５℃に冷却す
る。この溶液にオゾンを４時間−５〜０℃で導
通した。反応の終点は薄層クロマトで確認し
た。反応後、冷却下に20℃を越えない速度で、
亜硫酸ナトリウム30.6ｇを水160mlに溶かして
滴下する。次に重曹22ｇと食塩適当量を固体の
まま加えて、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム抽出液を飽和食塩水で２回洗う。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを
留去して得られる残渣を減圧蒸留にて精製する
と、b.p.155〜159℃（0.4mmHg）の１−（イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
プロパノンが14.2ｇ（70.5％）得られた。 ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 8.03（1H，ｍ）、7.64（1H，ｓ）、7.60（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.56（1H，ｓ）、6.95（1H，
dd，Ｊ＝２，９Hz）、3.70（2H，ｓ）、2.24
（3H，ｓ）参考例２１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−プロパノンの別途合成法 (1) ６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンカルバ
ルデヒド6.9ｇをエタノール40ml中、ニトロエ
タン10.6ｇと30滴のｎ−ブチルアミンとともに
14時間撹拌還流する。次にエチルアミンを小量
加えて、さらに18時間撹拌還流する。熱時不溶
物を濾去後さらにエタノール50ml、エーテル
150mlを加えて不溶物を濾去する。減圧下に溶
媒を留去し、残渣をエタノールより２回再結晶
すると、m.p.190〜192℃（dec.）の６−（２−
ニトロ−１−プロペニル）イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジンが1.14ｇ得られた。 ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 8.30（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.04（1H，ｄ，
Ｊ＝１Hz）、7.73（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、7.70
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.66（1H，ｄ，Ｊ＝
１Hz）、7.26（1H，dd，Ｊ＝２，９Hz）、2.52
（3H，ｄ，Ｊ＝１Hz） (2) 上記、６−（２−ニトロ−１−プロペニル）
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン1.14ｇを還元
鉄2.35ｇ、塩化第一鉄100mgとともに、水25ml、
エタノール25ml中、80℃に加熱し、撹拌下に濃
塩酸2.5c.c.を還流する速度で加え、１時間撹拌
する。熱時不溶物を濾去し、不溶物をよくエタ
ノールで洗つた後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣に重曹水を加えてクロロホルム抽出する。水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロ
ロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイーで精製すると、500mgの１−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロ
パノンが得られた。核磁気共鳴スペクトルは参考例１で得たもの
と一致した。参考例３参考例１の方法に準じて次の化合物を得た。６−（２−エチル−３−プロペニル）イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 7.90（1H，ｍ）、7.56（1H，ｓ）、7.52（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.50（1H，ｓ）、6.98（1H，
dd，Ｊ＝２，９Hz）、4.88（1H，ｄ，Ｊ＝１
Hz）、4.76（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、3.29（2H，
ｓ）、2.00（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.04（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）１−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−ブタノン ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 7.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.56（1H，ｓ）、
7.53（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.50（1H，ｓ）、
6.94（1H，dd，Ｊ＝２，９Hz）、3.64（2H，
ｓ）、2.52（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、1.06（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）参考例４４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２
−オン１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−プロパノン33.17ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド200ml中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノホルムアミドジメチルアセタール45.4ｇと80℃
にて１時間撹拌する。冷却後、減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ク
ロロホルム−メタノール＝94−３で溶出）にて精
製すると、融点176〜178℃の４−ジメチルアミノ
−３−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−３−ブテン−２−オンが32.46ｇ（74.5
％）得られた。 ●核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）； 7.94（1H，ｍ）、7.63（2H，ｓ）、7.57（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.55（1H，ｓ）、7.02（1H，dd，
Ｊ＝２，９Hz）、2.80（6H，ｓ）、2.04（3H，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）で表わされる５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジニル）ピリジン誘導体若しくはその互変異
性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩。２化合物が、Ｗがメチル基である１，２−ジヒ
ドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリルである特許請求の範囲第１項
記載の５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ニル）ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。３化合物が、Ｗがエチル基である１，２−ジヒ
ドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−エチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリルである特許請求の範囲第１項
記載の５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ニル）ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。４一般式（式中R¹、R²およびＷは低級アルキル基を意味
する。）で表わされる化合物と、α−シアノアセトアミド
を、塩基性条件下に反応せしめ、必要により造塩
反応を行うことを特徴とする一般式（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）で表わされる５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジニル）ピリジン誘導体若しくはその互変異
性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩の製造
方法。５一般式（式中Ｗは低級アルキル基を意味する。）で表わされる５−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジニル）ピリジン誘導体若しくはその互変異
性体又はそれらの薬理的に許容できる塩を有効成
分とする心不全治療剤。６Ｗがメチル基である特許請求の範囲第５項記
載の心不全治療剤。７強心剤である特許請求の範囲第５項又は第６
項記載の心不全治療剤。