JPH01316349A - 鏡像体的に均質なアミノピロリジンとそれを側鎖に有するナフチリジンおよびキノロンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

鏡像体的に均質なアミノピロリジンとそれを側鎖に有するナフチリジンおよびキノロンカルボン酸の製造方法

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JPH01316349A
JPH01316349A JP1057657A JP5765789A JPH01316349A JP H01316349 A JPH01316349 A JP H01316349A JP 1057657 A JP1057657 A JP 1057657A JP 5765789 A JP5765789 A JP 5765789A JP H01316349 A JPH01316349 A JP H01316349A
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Daniel T Chu
ダニエル・テイム―ウオ・チユウ
Terry J Rosen
テリー・ジエイ・ローザン
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鏡像体的に均質なアミノピロリジニルナフチリ
ジンカルボン酸とキノロンカルボン酸の新製造方法に関
する。詳しくは、（Ｓ）づ−〈３−アミノピロリジン−
１−イル）−１−　（ｏ，ｐ−ジフルオロ）１ニル）−
１．４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１、８
−ナフチリジン−３−カルボン酸と、これらのカルボン
酸の！！！！Ｊ造に有用な中間体のｔＪ　Ｒと、アジド
置換基の還元的アセチル化のための新規のアジ化合物還
元方法に関する。
従来の技術 原子間の相互結合関係が同一で、従って同一化学式で表
わされるが、立体的配列様式が異なる２つの分子を立体
異性体という。相互に逆の配置を示すため、一方を他方
に重ね合わすことができｔ【いような相互に鏡像関係に
ある立体異性体を鏡像異性体という。２つの鏡対称型、
即ち鏡像体型の等吊混合物をラセミ混合物という。
生理学的活性は分子の立体配置と密接に関連することが
明示されている。例えば、ある鏡像体型アドレナリンは
、ｒｋ１＋ｆ上昇に際して信望のものの場合より１０倍
以上も活性が高い、ということは公知である。さらに、
生体内で化学反応を触媒づるＷ１″Ａは、しばしば、一
方の鏡像型は容認するが他方は受り付りないよう設定さ
れている。
７−（アミノピロリジン−１−イル）ナフチリジンカル
ボンａ（ｃｈｕ．米国特許第４，６１６，０１９号。
１９８６年１０月　７日発行）と７−（アミノピロリジ
ン−１−イル）キノロンカルボン酸（Ｃｈｕ，米国特許
第４、　７３０，　０００号，　１９８８年３月　８１
１発行）とが抗菌薬であることは公知である。７−（３
−アミノピロリジン−１−イル）−１−（ｏ．ｐ−ジフ
ルオロフェニル）−１．４−ジヒドＯー６ーフルオｌコ
ー４−′Ａキソ−１，８−リッチリジン−３−カルボン
酸のラセミ混合物が抗菌特性を示寸ことも示されている
。（Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｅｍ．。
２９、　２３６３　（１９８６））。
以下に記載の反応経路■により、７−（３−アミノビ１
１リジン−１−イル）−１−　（ｏ．ｐ−ジフル第１コ
フェニル）−１．４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，８−ナフヂリジン−３−カルボン酸のラセミ
混合物を製造する： 瓜脱舷ｙト１ Ｆ Ｕ））　　　　−−ラ　　　　（７）　　〔ラセミづ圭
　　（Δ月反応経路■において、オキシム（２）はＲａ
ｎｅｙニッケルと水素とにより還元されて、２つの１！
像体型分子を等量含有するラセミ混合物（３）を生じる
。
このラセミ中間体は最終的には（△）のラセミ混合物（
７）を生ずる。しかしながら、（Ａ＞の一方の鏡像体の
みが生物学的活性を有する可能性がある。さらに、本分
子の一方の１！像体は望ましくない副作用を引き起こす
恐れがあり、他方のｔｎ　ｈ体が抗菌活性を示す型であ
る可能性がある。特定の鏡像体型の７−（３−アミノビ
［１リジン−１−イル）−１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法
が望まれる所以である。
以下でさらに詳細に考察づる通り、別法としで、オキシ
ム（２）ではなくアジ化合物を作り、該アジ化物をアミ
ンに還元し、そのアミンをアセブール化し、その後ベン
ジル基を除去して（４）を得ることもできる。アジ化合
物からアミンへの還元は、前駆体アジドの製造に関連し
た高立体選択性ゆえに、有機合成で広範に使用される一
方法である。この危味で、アジ化合物をアミンに還元す
るいくつかの方法と試薬が公知である。例えば、接触水
素添加（Ｍ’ｕｎＯａｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒｂ、　Ｃｈｃ
ｍ、、　４０．１６５９（１９７５）；　　Ｃ０ｒｅｙ
。
Ｓ　Ｖｎｔｈｅｓｉｓ、　５９０（１９７５）　）あル
イハ水素化アルミニウムリチ・クム〔トＩｅｄａｙａｔ
ｕｌｌａｈ、　　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、
　２４５５（１９７５）；　Ｂｒｉｍａｃｏｍｂｅ、　
　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ。
Ｒｅｓ、、　３．３１８（１９６７）；　　Ｂｏｓｅ、
　　Ｊ、　Ｏｒｑ。
Ｃｈｅｍ、、　２７．２９２５（１９６２）；　Ｂｏｙ
ｅｒ、　Ｊ　、　Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、　、　７３．５８６５（１９５１）　）など
である。他の方法としＣは、Ｈ２Ｓ／ピリジン／　ｌ−
１２０（Ａ　ｄａｃｈｉ。
Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　４５（１９７７）　）　：移
動水素添加（Ｇ　ａｒｔｉｓｅｒ、　　丁０ｔｒａｈｅ
ｄｒＯｎ　　ＬＯｔｔ、、　　２４．　１６０’１ｌ（
１９８４））　：　Ｐ　ｈ　　Ｐ／　Ｎ　ｌ」４０１（
（Ｖａｔ山Ｏｒ。
ｒＧｔｒａｈＱｄｒＱｎ　　Ｌｅｔｔ、、　２４，７６
３（１９８３））　　：　Ｈ２／１１ｎｄｌａｒ触媒（
Ｃ０ｒｅｙ、　　３　ｙｎｔｈｃｓｉｓ、　５９０（１
９７５）；Ｃｒ（ＩＩ）／Ｈ”　　（Ｋｉｒｋ、　　Ｊ
、　　Ｃｈｅｍ、　　３ｏｃ。
Ｃｈｅｍ、　　Ｃｏｍｍｕｎ、、　　６４（１９７０）
；　　Ｋｏｎｄｏ、　　丁ｅｔｒａ−ｈｅｄｒＯｎ、　
２９．１８０１（１９７３））　　：　Ｎ　ａ２　Ｓ／
Ｅ　ｔ３Ｎ／ＭｃＯＨ（Ｂｅｌｉｎｋａ、　　　Ｊ、　
　　Ｏｒａ、　　　Ｃｈｅｍ、、　　４４゜４７１２（
１９７９）　）などが挙げられる。極く最近、塩化第一
スズ／Ｍ　ｅ　ＯＩ−１（Ｍａｉｔｉ、　Ｔｅｔｒａｈ
ｃｄｒｏｎＬｅｔｔ、、　２７．１４２３（１９８６）
）とＮ　ａＢｌ−１４／ＴＩ−Ｉ　Ｆ／ＭｅＯＨ（Ｓｏ
ａｉ、　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　４８（１９８Ｇ））
を用いた１順についての報告があった。多数の試薬が提
案されているが、しかしそれらはアジ化の望ましい還元
が行われるには化学選択性を欠いていたりあるいは活発
な反応条件を必要とするために、完全に満足のいくもの
はない。
ル且立皿逐 以トに記載の反応経路■により（Ｓ　）−７−（３−ア
ミノピロリジン−１−イル）−１−（０、ｐ−ジフルオ
■］フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４
−オキソ−１，８−ｆフチリジン−３−カルボン酸を製
造Ｃきることが、本発明により明らかにされた： （式中、１）１はベンジル、カルボベンジルオキシ、ｔ
−ブトキシカルボニル ル、アＩコイルまたはアルキル−もしくはアリールスル
ホニルなどのよう’．’Ｋ　Ｎ　−　１保護基を示し、
Ｒ２はヒドロキシル基を開裂性の基に転換するメタンス
ルホニル、ｐ−ｔ−ルエンスルホニル、トリフルＡ［Ｊ
メタンスルホニルなどのような活性１．（を示し、Ｒ３
はアミノ基もしくは立体構造を保持したまま立体特異的
にアミンに変換されうるようなアジドまたはニド［」の
ような官能基を示し、１犬４は窒素保！　Ｗ　Ｒ　１が
分解する条件Ｆで安定であるような窒素保護基である。
したがって、Ｒ４としてはベンジル、カルボベンジルオ
ー１ニジ、ｔ−ブドー１−ジカルボニル ルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルーもしくはアリールスルホ
ニルなどが挙げられるが、Ｒ１に用いられる買換阜によ
ってアリールメチル、アセチル、水素などの場合もある
。Ｒ１がベンジル、Ｒ２がメタンスルホニル、Ｒ３がア
ジ化合物（アジド）、Ｒ４がアセチルを表わすのが好ま
しい。Ｒ３がアジ化物（１０）である場合は、チオ°ー
ル酢酸を用いてアジ化物を還元的にアセチル化し、−段
階でそれに対応するアレタミド（１１）を形成するのが
好ましい。
アルキル拮を指している。
ここで用いる「０１〜Ｃ６アルカノイルう語ハ、Ｒ　ｃ
ｏ−＜式中Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）を指して
いる。
ここで用いるｒアロイル」という語はＲ６ＣＯ−（式中
Ｒ６はフェニルまたは置換゛フェニルを示し、該置換）
ｍはハロゲン、低級アルキル、ニトロおよびアルコキシ
から独立に選択される１。
２よたは３個の置換基ｒ置換される）を指している。
ここで用いる「ハロゲン、Ｒという語はフルオロ、ブト
１モー、クロ［〕またはイオドを指している。
ここで用いる「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という
ＫｉｔはＲＳＯ−（式中Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルを示
す）を指している。
ここで用いる「アリールスルホニル」という詔はＲ　　
Ｓｏ　　−（式中１（８はフェニルまたはｐ−トリルを
示す）を指している。
ここで用いる「アルコキシ」という語は、Ｒ９０−　（
式中Ｒ９は低級アルキル基を示す）を指している。
ここで用いる「開裂性のＩＪという語はクロ［１、ブｍ
ｌ　ｌニー、イオドまたはメシレート、トリフレート、
トシレートおよびその同類のようなスルホン酸エステル
を指している。
ここで用いる「Ｎ−１保４１または「窒素保護基」は合
成工程中の望ましくない反応に対して１位のアミノ窒素
を保護する塁を指しており、ベンジル、アセプル、ピバ
ロイル、ｔ−ブトキシカルボニル どを包含するが、しかしそれらに限定されるものではな
い。
ここで用いる「医薬的に許容可能な塩」とは式（Δ）の
化合物の無毒性酸性付加物またはアルカリ土類金属塩を
意味する。式（Ａ＞の化合物の最終単離および精製中に
その場で、あるいは塩基性または酸性官能基と適当な有
機または無檄酸または塩基とを別箇に反応させて、それ
らの塩をＩＩ　Ｆすることができる。代表的酸性付加塩
としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、１口硫酸塩、
酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレインＭ塩、パルミ
チン１　ｔｘ２、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ
酸塩、安忠香酸塩、乳酸塩、リンＢ塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、ナブシレート、グルコヘプトネート、ラクトビ
オネート、ラウリル硫酸塩などが挙げられる。代表的ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム
、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩などが含
まれる。
前述の反応経路■に従って、ｖｔ像体的に均質な（Ｓ）
−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）　−１−ｉ
ｏ。
ｐ−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１，８−カフブリジン−３−カル
ボン酸（Ａ）の製造にはＮ−１が保護された（　Ｒ）−
３−ヒトＬ’ｌキシピロリジン中間体（８）を用いる。
例えばＮ−１保護基Ｒ１がベンジルである鏡像体的に均
質なアルコール（８）を、アルキル−もしくはアリール
スルホニル塩化物、またはアルギル−もしくはアリール
スル小ン酸無水物のようなスルホ％１と反応させて、ス
ルホン酸エステ゛ル（９）を１ｎる。
この反応は、ｌ・リエチルアミンまたは１，８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）
のような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ＞、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ
　）またはピリジンなどのにうな有機溶媒中で起こる。
温度範囲は約−３０℃〜６０℃である。
（８）を、ジクロロメタン中、１２　ｇ性トリエチルア
ミン存在下で塩化メタンスルボニルと反応させてスルホ
ン酸ニスデル（９）（式中Ｒ２はメタンスルホニル）を
得るのが好ましい。この反応は室温ぐ問題なく進行する
が、約２５℃で進めるのが好ましい。
スルホン酸エステル基をアンモニア、フタルイミドある
いはアジ化試薬のような窒素求核試薬で置換すると（１
０）を得る。アジ化試薬としては他にも、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ＴＩ−ＩＦなどのような有機溶媒中のアジ
化ナトリウム、アジ化リチウムまたはアジ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムなどが挙げられる。この反応は、
おおよそ室温から１２５°Ｃまでの湿度範囲内で起こり
得る。好ましくは、。スルホン酸エステルをアセトニト
リル中でアジ化デトラーｎ−ブチルアンモニウムと反応
させるとアジ化合物（１０）が生成する。
次いで該窒素求核試薬を転換するとアミン（１１）が生
成１−る。窒素求核試薬がアジ化合物である場合は、メ
タノールやエタノールのような有機溶媒中で、水素と、
プラチナ担持炭１（Ｐｔ／Ｃ）もしくはパラジウム担持
炭素（Ｐｄ／Ｃ）のような金属触媒とを用いて転換を行
なってアミン（１１）を生成させることができる。他方
、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素リチウム
のような水素化剤を用いてアジド基を遠う亡し１！７る
。その結宋生じるアミン（１１）を、次に無水カルボン
酸、好ましくは無水酢酸によりアシル化し、このＲ１基
を分解すると（１２）　（式中Ｒ４はアセチル）が生成
する。
該アシル化物（１２）は、反応経路工に記載の反応と同
様にすれば最終的に（Δ）が形成される。換言すれば、
化合物（１２）、この場合は（Ｓ）−３−アセタミドピ
ロリジンを７−りし１Ｏ−１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチ−リジン−３−カルボン酸またはそ
のエチルエステル（５）と反応さけると（１３）が生成
するが、その後、そのエステルとアミド基を加水分解す
ると（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）
−１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドｌ：１−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナノブ
ーリジン−３−カルボン酸（Δ）が得られる。
別法として、アジ化合物（１０）を直接アセタミド（１
１）に変換することができる。アジ化合物がチオール酢
酸と反応するど、そのアジ化合物の選択的還元が生じ、
アセチル化がそれに伴って対応するアセタミドが生じる
ことが児いだされた。チオール酢酸によるアジ化合物の
還元的アはチル化は種々のアジド官能基を右する化合物
の還元に−・殻内に有用であることが認められた。さら
に、その反応は、［−ブトギシ力ルボニルおよびベンジ
ル保護基、メチルエステル ステル、メタンスルホン酸エステルなどのような広範な
種々の官能基の存在下でも起る。
上記の反応は迅速で、−殻内に緩やかな条件トで起る。
例えば、その反応は室温で、溶媒の有無にかかわらずに
起きて、数分間のうちに完ｒする。
さらに、その反応は非常に好都合に遂行でき、そのアジ
化合物をチオール酢酸と簡単に撹拌するだけで完了する
。その後、その反応混合物は回転蒸発乾燥器で濃縮され
るが、必要に応じてさらにフラッシュカラムクロマトグ
ラフィを用いて精製される。
さらに、チオール酢酸によるアジ化合物の還元的アセチ
ル化は、従来遊離アミンとは配合禁忌であると考えられ
ていた官能基を有する分子において有益である。］２記
の反応経路■にみられる通り、メタノールの存在下で、
水素とパラジウムのような金属触媒とでアジドメシレー
ト（１４）を処理すると、アジ化合物の還元に引き続い
て分子内環化が生じ、二環式アミン（１５）を生ずる。
この環状化は自動的に起こり、アミノメシレートは生成
されない。しかしながら、（１４）を１−オール酢酸処
理Ｊるとアセタミドメシレート（１６）が得られる。ア
セデル化が非常に迅速に起るため、アミンは分子内置換
が生じ得る前に捕捉されるものと考えられる。
上記の反応経路■に記載の通り、出発物質（１１）を製
造するには、Ｎ−ベンジル−３−ピロリン（１７）會ジ
イソカムフェニルボランでヒトＯホウ素化して、有機ホ
ウ素複塩としく　３　ｒｏｗｎ、　Ｊ　、　Ｏｒ（＋。
ＣｈＱ＋ｎ、、　５１．４２９６〜４２９８（１９８６
））　、その有機ホウ素複塩を次いでＮＨ２ＣｆＪと反
応させると（Ｂ　ｒｏｗｎ、Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、３
ｏｃ、、８６．３５６５（１９６４））、光学活性型の
（１８）が生じる。その産物（１８）を、上記の通り処
理すると、出発物質（１１）（Ｒ４・−ＡＣ）が形成さ
れる。
反応経路　ＩＶ （＋７）　　　−一→　　　（Ｉｌ　　−一→　　（１
１）５ｌミ体（Ｒ，Ｓ）　の化合ｔｌ　（’Ａ）　と（
Ｓ）１像体の（Ａ）との生体内抗菌活性の差は、表工に
示されている。
五−−ユ マウス防御試験における（Ａ）の効力 （大ｒｌＡ菌＞　　　　　　　（Ｓ）−（Ａ）　　　　
　　０．２　　　０．８Ｐ、　Ａｅｒｕ（ｌｉｎｏｓａ
　５００７　　（Ｒ，５）−（Ａ）　　　＞２０　　　
１６．０（緑膿菌）　　　　　　　（Ｓ）−（Ａ）　　
　　　　８．６　　１２．１Ｓ°Ａ””　　　（Ｒ，５
）−（Ａ）　　　０．４　１．０ＮＣＴＣ”６４９（Ｓ
）−（Ａ）　　　０．４　　ｏ、ａ（ストレプトミセス
） 以下の実施例により上記をさらに詳しく述べるが、これ
は例証のためであって、本発明はこれに限定されるもの
ではない。以下の実施例で用いている（１）、　（２）
、　（３）などの化合物番号、ならびにＲ，Ｒ，Ｒ２な
どのような置換基に対する参照記号は、前述の反応経路
におけるそれを指している。
（ａ）　　窒素雰囲気下で、塩化メタンスルホニル３．
８ｍｌ　（６，１ｇ、　６０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−１
が保護された（８）　　（Ｊ、　Ｏｒｃ＋、　ＣｈｅＩ
ｌｌ、　　５１４２９８（１９８６））（式中Ｒ１はベ
ンジルを示す）４．３９　（２４，３１１１１！１０１
＞　、ジクロ０メタン８ｍｌ及びトリエチルアミン８．
５ｍＬ（６，Ｉｇ　、　６０．８ｎｏ＋ｏｌ）の溶液に
徐々に添加した。その溶液を室温で約１６時間撹拌し、
その後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭
酸水素す　　１トリウム液と塩水で洗浄した。そのジク
ロロメタ　　゛ン溶液を脱水しく硫酸ナトリウム）、回
転蒸発器　　１燥器で濃縮した。次いでその粗製産物を
、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用い
てフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製１ノ、
スルホン酸エステル（９）ｃ式中、Ｒ１はベンジル、Ｒ
２は８０２０Ｈ３）３．３９を黄色油の形状で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣρ３）： ２．１０（ｍ、１１）、　２．３０（ｍ、ｌ１ｌ）、　
２．５０（ｍ、１旧、２．７５〜２．９０（複雑な一、
３１１）、　３．００（ｓ、３Ｈ）、　３．６２（ｄ、
ＩＨ，Ｊ−１２，６Ｈｚ）　、　３．６８（ｄ、１１１
．Ｊ−１３，５Ｈｚ）　。
５．２０（ｎ＋、１１１）、　　７．３０（ｍ、５Ｈ）
。
（ｂ）　　窒素雰囲気下で、アジ化テトラ−Ｎ−ブチル
アンモニウム７．５ｇ　（２６，４ｎ＋＋＋ｏｌ）をス
ルホン酸エステル（９）　３．２　ＳＦ　（１２，５ｍ
ｍｏｌ）とアセトニトリル４ｎ＋Ｌの溶液に添加した。
その溶液を約６５℃で３時間加熱した。次いでその反応
混合液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、冷燻して、回転蒸発器で濃縮した。その原
料を上記の通りフラッシュカラムクロマトグラフィによ
り精製して、（１０）の２．２９ｇ（式中Ｒ１はベンジ
ル、Ｒ３はアジド）を無色油の形状で製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｊ３）： １．９０（ｍ、１Ｎ）、　　２．２０（ｍ、１ｔｌ）、
　　２．４６（ｍ、１１１）、　　２．７０（複雑なｍ
、３１１）、　３．６０（ｄ、１１１．Ｊ＝１２Ｈ２）
　、　３．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈ２）　、　
３．９５（ｍ、１１１）、　７．３５（Ｉｎ、５旧。
（Ｃ）　　窒素雰囲気ｔで、アジ化合物（１０）　２１
６■（１，０７１１１１１１０１）とチオール酢酸０．
８５ｍ１（０，９ｇ、　１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で
約５時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。その原料をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィにかけ、クロロホルム
からメタノール／クロロホルム（１：　９）まで溶出剤
の極性を増大させて、油状の（１１）　（式中Ｒ４はア
セチル、Ｒ１はベンジル）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ　３）　： １．６０（ａ、１１１）、　１．９４（ｓ、３Ｈ）、　
２．２５（ｍ、２Ｈ）、　２．５３（ｄｄ、１１１．Ｊ
−６，１０，５１１ｚ）　　、　　２．６１　（ｄｄ、
１１１．Ｊ＝３゜１０．５Ｈｚ）　、　２．８５（ｍ、
１１１）、　３．５９（ｓ、２Ｈ）、　４．４５（Ｉｌ
ｌ、Ｉｔｌ）、　　５．９５　（ｂｄ、ＮＨ，Ｊ＝６ｔ
ｌｚ）、　　７．３０（ｍ、５ｔｌ）。
その油をメタノールに溶解し、その溶液に２０％Ｐｄ／
Ｃ５０ηを添加した。次いでその混合液を４気圧水素下
に２４時間放置また。この時間中にこの系に２０％Ｐｄ
／Ｃをさらに０．４６９添加した。触媒を濾別し、溶媒
を回転蒸発器で除去して、黄色油状の（１２）（Ｒ４は
アセチル）　１３０１ｆｌｙを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｌｌ　３）　： １．６７（ｎ＋、１１１）、　１．９７（ｓ、３Ｈ）、
　２．１６（ｍ、１旧、　２．８５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−
３，１１ｔｌｚ）　　、　　２．９６（ｍ、１１ｔ）、
　　３．１１（ｍ。
２１１）　、　３．４８（ｓ、ＩＨ）、　４．４１（ｍ
、１１１）、　６．２６　（ｂｓ。
１１１）。
（３８）−３−アセタミドピロリジン（１２）の製造別
法は１．上記の段階（ａ）と（ｂ）を反復して始まった
。
しかしながら、その産物（１０）をチオール酢酸で還元
する代わりに、プラチナ触媒の存在下で水素で還元し、
アミン（１１）を得た。その後、そのアミンを無水酢酸
でアシル化し、そのＲ１基を上記の通り分解して（１２
）　（Ｒ４はアセデル）を得た。
（３Ｓ　）−３−アセタミドピロリジン（１２）の第２
の製造別法は、上記段階（ａ）〜（Ｃ）の反復を含むが
、しかしＮ−１保ｌｌＲ１としてのベンジルを１−ブト
キシカルボニルＮ−１保護基に変更する。そのｔ−ブト
キシカルボニル保護基を酸性条件下で除去して（１２）
（Ｒ４はアセチル）を得た。
（ａ）　　窒素雰囲気下で、４３０ｒＩｔｇ（１、１３
ｍｍｏ　＋　）の（５）を実Ｍ例１　でｍｔＣ産物（１
２）　１２０＃１９　（０，９４ｍｍｏｌ）、ピリジン
０．３１とトリエチルアミンＯ６１７ｍＬ（１２０１Ｉ
ｔｇ。
１．２ｍａ＋ｏｌ）の溶液に添加した（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｗ、。
２９、２３６３　（１９８６））。その溶液を約６５℃
で２１時間加熱して反応を終え、次いで回転蒸発器で濃
縮するる。該粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィし、クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム
まで溶出剤の極性を漸次増大して精製し、橙色固体状の
（１３）　３４３ＩＩ１ｇを得た（融点２４０〜２４３
℃）。
（ｂ）　　窒素雰囲気下で、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
９，５１を、段階（ａ）の産物（１３）　２２３Ｉｎｇ
（２，４８ｍｎ＋ｏｌ）とＴＨＥ３ｍｌの懸濁液に添加
した。その反応混合液を次いで回転蒸発器で、約６５℃
で２時間加熱し、濃縮した。
（Ｃ）段階（ｂ）の残渣を６Ｍ塩酸溶液中に懸濁し、加
熱、還流した（１１０℃）。次いでその混合液を冷却し
、濃縮した。その後、Ｈ３Ｏ＋その濃縮混合液に添加し
た結果、淡灰色固体塩酸ｊ！（Ａ）が生成したので、こ
れを収集し、真空オーブン中で乾燥して産物１０１！ｎ
ｇを得た。
’ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６　）　： ２〜３．９（複雑なｍ）、７．３８（ｍ、　１ｌｌ）、
　７．５７（ｍ、　１旧。
７．８３（ｍ、ＩＨ）、　８．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
４）　、　８．８３（ｓ、１１１）。
（ａ）　　メタノール１５ｍＬ中にアジ化物（１０）　
（式中Ｒ１はベンジル、Ｒ３はアジド）　３５＃１９　
（０，１７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に５％Ｐｔ／ＣＩ
８■を添加し、その混合液を４気圧水素下に放置した。
触媒を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮して、黄色油を
得た。
（ｂ）　　段階（ａ）で得た油とピロリジン０．０５ｍ
１の溶液に、トリエチルアミン０．０５ＲＩＬ　（３５
＃Ｉ！Ｆ、　０．３５闘０りと（Ｓ）−（１−メトキシ
−１−フェニル−１−トリフルオロメチル）メチル塩化
アシル０．０５ｍ１　（６８１１１！７　。
０’、２７１１１ｍ０１）を添加した。その反応混合液
を、窒素雰囲気−トで、室温で約８時間撹拌し、エーテ
ルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗
浄した。次いで、そのエーテル溶液を乾燥し、回転蒸発
器で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィによ
り精製し、（Ｓ　）−３−アミノ−１−ベンジルピロリ
ジンの（（Ｓ）−（１−メトキシ−１−７エニルー１−
トリフルオロメチル）メチルコアミドを黄色油状で得た
。　Ｆ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ８，２３６ｐｐｍ（内部標準トリ
フルオロエタノール）。このＮＭＲデータは、段Ｗ３（
ａ）で得た（Ｓ）−３−アミノ−ベンジルピロリジンが
鏡像体的に純粋であることを示している。
大１１ＭＮ　　４ 出発物質（１０）の鏡像体型を逆の鏡像体型に単に置換
することにより、実施例３に従って、（Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ベンジルピロリジンに対応するアミドが製造可
能である。
窒素雰囲気下で、チオール醋酸０．２７＋ａＬ（２８０
＃　。
３．７ｍｍｏｌ）を（２３，４Ｓ　）−４−アジド−１
−【−ブトキシカルボニル−２−メチルピロリジン２１
０＃ｌ！Ｆ　（０，９３ｍｍｏｌ）に添加した。その反
応混合液を室温で約４時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮し
た。その結果生成した油を、酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）を用い、続いて酢酸エチルをそれぞれ溶出剤とす
るフラッシュカラムクロマトグラフィにかけて、（２Ｓ
　、４８　）−４−アセタミド−１−【−ブトキシカル
ボニル−２−メチルピロリジン（収率８４％）１９０Ｉ
Ｉｔｇを黄色油状で得たが、これはそのままにしておく
と固化する。ヘキサジによりその少量を再結晶すると融
点１０８〜１１０　’Ｃの白色固体が得られた。この生
成物質は、水素とＰｄ／Ｃで（２３，４８）−４−アジ
ド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピロリジ
ンを水素添加し、その後に無水酢酸によるアセチル化を
なす２段階法で得られた物質と同一であることが判明し
た。
１胤■−ヱ ペンシルアセタミド 窒素雰囲気下で、チオール酢酸１．２＋１Ｌ（１，３ｇ
。
１７．２ｍｍｏｌ＞をアジ化ベンジル５７０Ｉｎｇ（４
，３ｍｍｏｌ　）に添加した。その反応混合液を室温で
約１時間撹拌し、回転蒸発器でチオール酢酸を除去した
。その結果得た油を、エーテル／ペンタン（１：１）を
用い、続いて溶出剤としてエーテルを用いてフラッシュ
カラムクロマトグラフィにかけ、白色結晶固体のベンジ
ルアセタミド５８０＃ｌ！Ｆ　（収率９１％）を得た（
融点５８〜６０℃）。
代替的方法として、以下の手順によっても、ベンジルア
セタミドを製造可能である。窒素雰囲気下で、ブオール
酢１！１．４ｍＬ　（１，５ｇ、　２０ｍｍｏｌ）をベ
ンジルアミンの０．５４ｍ１　（５３５ｒＩＦｇ、　５
ｍｍｏｌ）に添加する。直ちに沈澱が生じた。回転蒸発
器でチオール酢酸を除去して、黄色固体状のベンジルア
セタミド７４０　＃１９を得た。該産物をヘキサンで再
結晶して、ベンジルアセタミド６９０■（収率９２％）
を得た。
このようにして得た物質の物理的、スペクトル的特性は
、チオール酢酸でアジ化ベンジルを処理して１りられた
物質の特性と同一であった。
実施例　７ 実施例６に記載された（１０）（Ｒ３はアジ化合物）の
（１１）　（Ｒ４はアセチル）への転換に対応する方１
で、表■に記載のアジ化合物を４〜１０モル当量のチオ
ール酢酸と反応させた。その結果生成したアセタミドを
回転蒸発器で濃縮し、その後フラッシュカラムクロマト
グラフィで精製した。
（表［） Ｌ３．　　　　Ｃ）−１３（ＣＩ−ｈ）＆Ｎ３　　　　
　７７　　　　　　　　　ラ＠Ｔ：殉Ｈ，ＣＯ，り０゛ 本発明の要旨、殊に前記の特許請求の範囲に明記の事項
からそれることなく、種々の条件に適応すべく本手順の
詳細に種々の変化や変更がなされ得ると理解されたい。
手わ７：？市正書 １．事件の表示　　　平成１年特許願第５７６５７号２
、発明の名称　　　鏡像体的に均質なアミノビ「１リジ
ンとそれを側鎖に有するナフチリジンおよび１ノロンカ
ルボン酸の製造方法 ３、補ｉ［をりる者 事１′１どの関係　　特ム１出願人 名　称　　　　アボット・ラボラトリーズ４、代　理　
人　　　東京都新宿区新宿１丁［１１番１４号　山ｒＪ
Ｉビル５、補正命令の日付　　　自　発 （１）明細書中、特許請求の範囲を別紙の通り補正する
。
２、特許請求の範囲 （１）単一・鏡作体型の化合物で式： （式中Ｒ４は窒素保護基を表わす）で表わされる化合物
の製造方法で、 （ａ）Ｎ−１が保護された鏡像体的に精製された３−ヒ
ドロキシピロリジンのヒドロキシル基を開裂性の基に変
換し、 （ｂ）　　その開裂性基を窒素求核試薬と置換してアミ
ンの前駆体である窒素含有置換基を導入し、（Ｃ）　　
窒素求核試薬をアミンに転換し、次いでそのアミンを、
Ｎ−・１保Ｗｉｌが分解する条ｆｔ　Ｆ　′ｒ−安定で
ある窒素保護基Ｒ４で保護し、 （ｄ）Ｎ−１保ｖ１基を分解することより成る方法。
（２）Ｎ−１保１１Ｊがベンジル、カルボベンジルオキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニル カノイル、アロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル及
びアリールスルホニルから成る群から選択され、Ｒ　が
水素、０１〜Ｃ６アルカノイル一ブトキシカルボニル、
カルボベンジルオキシＣ１〜Ｃ６アルギルスルホニル、
アリールスルホニル、アロイル及びアリールメチルから
成る群から選択され、開裂性の基がり［１０、ブロモ、
イオド又はスルホン酸エステルで、窒素求核試薬がアジ
ド、フタルイミド、ニド［１もしくはアンモニア試薬で
ある請求項１記載の方法。
（３）鏡像体的に精製された（　Ｓ　）−３−アはタミ
ドビＯリジンの製造方法で、 （ａ）　　鏡像体的に精製されたＮ−１が保護された（
Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを塩化メタンスルホニ
ルと反応させて、Ｎ−１が保護された（Ｒ）−３−ヒド
ロキシピロリジンのヒト０ギシル基をスルホン酸エステ
ルに変換し、 （ｂ）　　Ｈスルホン酸ニス・アルをテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムアジドと反応させてそれに対応するアジ
化合物を得 （Ｃ）　　該アジ化物を還元してアミンを形成し、（ｄ
）　　アミンをアセデル化，してアセトアミドを形成し
、 （ｅ）　　そのＮ−１保護基を分解して、鏡像体的に精
製された（　Ｓ　）−３−アセトアミドピロリジンを得
る方法。
（４）Ｎ−１保護基がベンジル、カルボベンジルオキシ
、ｔ−ブチロキシカルボニル、０１〜Ｃ６アルカノイル
、ア［１イル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル 択され、段階（Ｃ）と（ｄ）が、チオール酢酸により段
階（ｂ）で形成されたアジ化物を還元的にアセヂル化し
てそれに対応するアセトアミドを一段階で形成すること
より成る請求項３記載の方法。
（５）（Ｓ）型鏡像体性７−（３−アミノピロリジン−
１−イル）−１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法で、 （ａ）式 （式中Ｒ４はベンジル、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブ
トキシカルボニル ル、アロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニノｋ又はア
リールスルホニルを示す）の（Ｓ）鏡像体型化合物と、
７−クロＬ＋　−１−（０，　Ｄ−ジフルオロフェニル
）−１．４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１
．８−ナフチリジン−３−カルボン酸もしくはそのエチ
ルエステルとを反応させ、 （ｂ）　　そのエステルを加水分解し、そのＲ４置換基
を分解して、（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１
−イル）−１−　（０，ｐ−シフＯオロフェニル）−１
．４−ジヒドロ−６−フルレオ日ー４ーオキソ−１、８
−ナフチリジン−３−カルボン酸を得ること６より成る
方法。
（６）１式（式中Ｒ４はアセチル基）の化合物が、（ａ
）　　Ｎ−１が保護された（　Ｒ　）−３−ヒドロキシ
ピロリジンのヒトＯキシル基をスルホン化試薬と反応さ
せてスルホン酸エステルを形成させ、（ｂ）　　スルホ
ン酸エステル基をアジド試薬と反応さｌ！てそれに対応
するアジ化置換基を形成させ、（Ｃ）　　そのアジ化物
をチオール酢酸と還元的にアセチル化させ、Ｎ−１保護
基を分解して（　Ｓ　）−３−アレタミドビロリジンを
形成することから成る工程によって製造される請求項５
記成の方法。
（７）Ｎ−１保ＩＭがベンジル、カルボベンジルオニキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ　−Ｃ６アルカッイル
、アロイル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニ
ルから成る群から選択され、そのアジ化試薬がアジ化ナ
トリウム、アジ化すヂウム及びアジ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムから成る群から選択される請求項６記載
の方法。
（８）アジ化置換基の選択的還元とそれに付随するアセ
デル化によりそれに対応するアセタミドを得る方法で、
チオール酢酸をアジ化置換基含有分子と反応させること
より成る方法。
（９）式： （式中Ｒ１は水素、ベンジル、カルボベンジルオキシ、
ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ア
ロイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル素、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイル、ア１コイル、ベンジル、カルボベンジル
オキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル又はアリールスルホニルを表わす）の６鏡像
体的にＭ製された化合物。
（１０）式： の（Ｓ）鏡像体型化合物もしくはイの凶薬的に許容ＴＩ
Ｔ能な塩。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）単一鏡像体型の化合物で式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４は窒素保護基を表わす）で表わされる化合
    物の製造方法で、 （ａ）Ｎ−１が保護された鏡像体的に精製された３−ヒ
    ドロキシピロリジンのヒドロキシル基を開裂性の基に変
    換し、 （ｂ）その開裂性基を窒素求核試薬と置換してアミンの
    前駆体である窒素含有置換基を導入し、 （ｃ）窒素求核試薬をアミンに転換し、次いでそのアミ
    ンを、Ｎ−１保護基が分解する条件下で安定である窒素
    保護基で保護し、 （ｄ）Ｎ−１保護基を分解することより成る方法。
  2. （２）Ｎ−１保護基がベンジル、カルボベンジルオキシ
    、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイ
    ル、アロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニル及び
    アリールスルホニルから成る群から選択され、Ｒ＿４が
    水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイル、ｔ−ブトキシカル
    ボニル、アルボベンジルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
    ルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル及びアリ
    ールメチルから成る群から選択され、開裂性の基がクロ
    ロ、ブロモ、イオド又はスルホン酸エステルで、窒素求
    核試薬がアジド、フタルイミド、ニトロもしくはアンモ
    ニア試薬である請求項１記載の方法。
  3. （３）鏡像体的に精製された（Ｓ）−３−アセタミドピ
    ロリジンの製造方法で、 （ａ）鏡像体的に精製されたＮ−１が保護された（Ｒ）
    −３−ヒドロキシピロリジンを塩化メタンスルホニルと
    反応させて、Ｎ−１が保護された（Ｒ）−３−ヒドロキ
    シピロリジンのヒドロキシル基をスルホン酸エステルに
    変換し、 （ｂ）該スルホン酸エステルをテトラ−ｎ−ブチルアン
    モニウムアジドと反応させてそれに対応するアジ化合物
    を得、 （ｃ）該アジ化物を還元してアミンを形成し、 （ｄ）アミンをアセチル化してアセトアミドを形成し、 （ｅ）そのＮ−１保護基を分解して、鏡像体的に精製さ
    れた（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジンを得る方法。
  4. （４）Ｎ−１保護基がベンジル、カルボベンジルオキシ
    、ｔ−ブチロキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノ
    イル、アロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニル及
    びアリールスルホニルから成る群から選択され、段階（
    ｃ）と（ｄ）が、チオール酢酸により段階（ｂ）で形成
    されたアジ化物を還元的にアセチル化してそれに対応す
    るアセトアミドを一段階で形成することより成る請求項
    ３記載の方法。
  5. （５）（Ｓ）型鏡像体性７−（３−アミノピロリジン−
    １−イル）−１−（ｏ，ｐ−ジフルオロフェニル）−１
    ，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−
    ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法で、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿４はベンジル、カルボベンジルオキシ、ｔ−
    ブトキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイル、ア
    ロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニル又はアリー
    ルスルホニルを示す）の（Ｓ）鏡像体型化合物と、７−
    クロロ−１−（ｏ，ｐ−ジフルオロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフ
    チリジン−３−カルボン酸もしくはそのエチルエステル
    とを反応させ、 （ｂ）そのエステルを加水分解し、そのＲ＿４置換基を
    分解して、（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−
    イル）−１−（ｏ，ｐ−ジフロオロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフ
    チリジン−３−カルボン酸を得ることより成る方法。
  6. （６） I 式（式中Ｒ＿４はアセチル基）の化合物が、 （ａ）Ｎ−１が保護された（Ｒ）−３−ヒドロキシピロ
    リジンのヒドロキシル基をスルホン化試薬と反応させて
    スルホン酸エステルを形成させ、 （ｂ）スルホン酸エステル基をアジド試薬と反応させて
    それに対応するアジ化置換基を形成させ、 （ｃ）そのアジ化物をチオール酢酸と還元的にアセチル
    化させ、Ｎ−１保護基を分解して（Ｓ）−３−アセタミ
    ドピロリジンを形成することから成る工程によって製造
    される請求項５記載の方法。
  7. （７）Ｎ−１保護基がベンジル、カルボベンジルオキシ
    、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイ
    ル、アロイル、アルキルスルホニル及びアリールスルホ
    ニルから成る群から選択され、そのアジ化試薬がアジ化
    ナトリウム、アジ化リチウム及びアジ化テトラ−ｎ−ブ
    チルアンモニウムから成る群から選択される請求項６記
    載の方法。
  8. （８）アジ化置換基の選択的還元とそれに付随するアセ
    チル化によりそれに対応するアセタミドを得る方法で、
    チオール酢酸をアジ化置換基含有分子と反応させること
    より成る方法。
  9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素、ベンジル、カルボベンジルオキシ
    、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイ
    ル、アロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニル又は
    アリールスルホニルを表わし、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルカノイル、アロイル、ベンジル、カルボベン
    ジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす）
    の鏡像体的に精製された化合物。
  10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の（Ｓ）鏡像体型化合物もしくはその医薬的に許容可能
    な塩。
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