JPH013177A - アミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品の製造に有用なアミン誘導体の製造方法
に関する。詳しくは、５−（ジアルキルアミノ）アルキ
ル−フルフリルアルコール（またはそのアシル化物）を
、２．２２置換チアゾリジンと反応させ、アミン誘導体
を製造する方法に間するものである。

本発明によるアミン誘導体は、 一般式（ＩＶ） Ｒ１ＣＨＮＯ２ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素または炭素数１〜４のア
ルキル基、ＡＬＫは炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示される医薬品の中間体として有用な化合物である。

（従来の技術） 一般式（ＩＩ） 〔式中、ＲおよびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ３は水素またはアシル基を示し、ＡＬＫは炭素数１〜
４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘導体の製
造方法は、当業界において公知である。

たとえば、特公昭６０−５８２３６号明細書には、フル
フリルチオールとω−ブロモアルキルフタルアミドとを
反応させた後、マンニッヒ反応を行なう。さらにヒドラ
ジン水和物ととの反応等により保護基を除去することに
より得られる。

別の方法としては、塩化フルフリルとアミン基を保護し
たω−アミノアルキルチオールとを反応させた後、マン
ニラし反応を行なう。さらにヒト一　　４　− ラジン水相物ととの反応等により保護基を除去すること
により得られる。

さらに別の方法としては、５−（ジアルキルアミノ）ア
ルキルフルフリルアルコール（まなはそのアシル化物）
とアミノエタンチオール（システアミン）との反応によ
って得ることができることか開示されている。

従来より開示されている 一般式（Ｉｎ） 〔式中、ＲおよびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ３は水素またはアシル基を示し、八［には炭素数１〜
４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘導体の製
造方法の中では、一般式（Ｉ） 〔式中、ＲおよびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ３は水素またはアシル基を示し、八［には炭素数１〜
４のアルキル基を示す、〕で示される５−（ジアルキル
アミノ）アルキル−フルフリルアルコール にアミノエタンチオール（システアミン）を反応する方
法か有利な方法とされている。

しかしながら、システアミンは高価な原料である。さら
に酸化を受は易い等の問題かある。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、このような観点から、システアミンに代
る原料を開発すべく研究した結果、一般式（Ｉ＞ 〔式中、Ｒ　およびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基
、Ｒ３は水素またはアシル基を示し、八［には炭素数１
〜４のアルキル基を示す。〕で示される５−（ジアルキ
ルアミノ）アルキル−フルフリルアルコール（またはそ
のアシル化物）と、 一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ４は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ５は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２．２−２置換チアゾリジンとを反応せしめ
、 一般式（ＩＩ［） Ｃ式中、Ｒ　およびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基
、Ｒ３は水素またはアシル基を示し、Ａ　１．　Ｋは炭
素数１〜４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘
導体を製造することに成功しな。

（問題を解決するための手段） 本発明は、 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ　およびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基
、Ｒ３は水素またはアシル基を示し、肘には炭素数１〜
４のアルキル基を示す。〕で示される５−（ジアルキル
アミノ）アルキル−フルフリルアルコール（またはその
アシル化物）を、 一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ４は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ５は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換チアゾリジンと反応させるこ
とを特徴とする 一般式（Ｉ［） ＝　１１− 〔式中、ＲおよびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ３は水素またはアシル基を示し、八［には炭素数１〜
４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘導体およ
びその塩の新規な製造方法を提供するものである。

本発明の 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基
、Ｒ３は水素またはアシル基を示し、八［には炭素数１
〜４のアルキル基を示す。〕で示される５−（ジアルキ
ルアミノ）アルキル−フルフリルアルコール（またはそ
のアシル化物）としては、５−（ジメチルアミノ）メチ
ルフルフリルアルコール（またはそのアセチル化物）、
５−（ジメチルアミノ）エチルフルフリルアルコール（
またはそのアセチル化Ｔｈ）、５−（ジエチルアミノ）
メチルフルフリルアルコール（またはそのアセチル化物
）等が挙げられる。

本発明の 一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ４は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ５は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換チアゾリジンは２−アミノエ
チルアルコール酸性硫酸エステルまたはエチレンイミン
より容易に合成できる。

２．２−２置換チアゾリジンはチオエーテル結合を有し
ているため安定な化合物である。

本発明の２．２−２置換チアゾリジンとしては、２．２
−ジメチルチアゾリジン、２−メチル−２−エチルチア
ゾリジン等が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される５−（ジアルキルアミ
ノ）アルキル−フルフリルアルコール（またはそのアシ
ル化物）と一般式（Ｉ［）で示される２、１２−２置換
チアゾリジンとの反応を実施する方法としては、一般に
有機合成において使用される酸性溶媒が使用できるが好
ましくは酢酸またはハロゲン化水素酸である。

溶媒の使用量は、原料の一般式（Ｉ）で示され−１４＝ る５−（ジアルキルアミノ）アルキル−フルフリルアル
コール（またはそのアシル化物）に対して、２〜２０倍
重量、好ましくは３〜１０倍重量の範囲である。

一般式（ｎ）で示される２、２−２置換チアゾリジンの
使用量は、原料の一般式（Ｉ）で示される５−（ジアル
キルアミノ）アルキル−フルフリルアルコール（または
そのアシル化物）に対して、０．５〜３倍モル、好まし
くは１〜２倍モルの範囲である。過剰に使用した場合は
、蒸留回収して再使用できる。

反応温度は、室温〜１００°Ｃ１好ましくは４０〜８０
℃の範囲である。

反応時間は、実質的に反応が終了するまでであり、反応
温度に応じて変えるが、通常０．５〜５時間程度である
。

（作　　用） 本発明により 一般式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基
、Ｒ３は水素またはアシル基を示し、ＡｔＫは炭素数１
〜４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘導体は
安価に製造できしかも一般式（ＩＶ） −１６〜 Ｒ１ＣＨＮＯ２ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素または炭素数１〜４のア
ルキル基、ＡＬＫは炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示される医薬品の中間体として有用な化合物である。

（実　施　例） 以下、実施例を挙げてさらに具体的に説明するか、これ
らの実施例は例示であり、本発明はこれらに限定される
ものではない。

＝　１７− （１）一般式（Ｉ＞ で示される５−（ジアルキルアミノ）アルキル−フルフ
リルアルコールの合成 製造例　Ａ−１ ５−（ジメチルアミノ）メチル−フルフリルアルコール
の製造 フルフリルアルコール（４９，０ｇ）、ジメチルアミン
塩酸塩（７５，１ｇ）および３６％ホルムアルデヒド溶
液（５０ｍｌ　）の混合物を０〜３°Ｃで３時間撹拌し
、１６時間放置しな。過剰の炭酸ナトリリウムを添加し
、スラリーを酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後
、残渣を蒸留することにより５−（ジメチルアミノ）メ
チル−フルフリルアルコール（３６，２ｇ）を得た。

沸点１１．１〜１．１３°Ｃ（０，２ｍｍＨｇ）。

以下同様にして５−（ジメチルアミノ）エチル−フルフ
リルアルコールおよび５−（ジエチルアミノ）メチル−
フルフリルアルコールはフルフリルアルコールおよび対
応するアミン塩酸塩から得られる。

（２）一般式（Ｉｒ） 製造例　１３−１ ２−メチル２−エチルチアゾリジンの製造水酸化ナトリ
ウム１２．０ｇを水２０ｍ１に溶解し、２−アミノエチ
ルアルコール酸性硫酸エステル４２．４ｇを加える。さ
らに水硫化ナトリウム〈含有率７０％）４８．０ｇとメ
チルエチルケトン２００　ｍｌを加えて、オートクレー
ブ中、９０℃で３時間反応さぜな。

反応終了後、室温まで冷却し、沈澱物を沢別すしな。

？ｆ液をメチルエチルケトン層と水層に分液し、水層を
メチルエチルケトン３０ｍ１で２回洗浄した。

メチルエチルケトン層を合せて濃縮した。残渣を減圧蒸
留し、沸点７２．１°Ｃ（］ＯｍｍＨｇ）で２−メチル
２−エチルチアゾリジン３３．３ｇ（収率８４．７％）
を得た。得られた２−メチル２−エチルチアゾリジンの
沸点およびＴＲスペクトルは共に標準品の２−メチル２
−エチルチアゾリジンと一致した。

製造例　Ｂ−２ ２，２−ジメチルチアゾリジンの製造 水酸化ナトリウム１２．０ｇを水２０ｍ１に溶解し、２
−アミンエチルアルコール酸性硫酸エステル４２．４ｇ
を加えた。さらに水硫化ナトリウム（含有率７０％）４
８．０ｇとアセトン２００　ｍｌを加えて、オートクレ
ーブ中、９０℃で３時間反応させた。

反応終了後、室温まで冷却し、沈澱物をＰ別しな。

温液を濃縮し、残渣を減圧蒸留し、沸点５つ。

３°Ｃ（１４，５ｍｍＨｇ）で２，２−ジメチルチアゾ
リジン３０．２ｇ（収率８６゜０％）を得た。

得られた２、２−ジメチルチアゾリジンの沸点およびＴ
Ｒスペクトルは共に標準品の２，２−ジメチルチアゾリ
ジンと一致した。

実施例　１ 濃塩酸１００　ｍｌに５−（ジメチルアミノ）メチルフ
リルアルコール１５．５ｇと２．２−ジメチル−チアゾ
リジン１２．０ｇを加え、８０°Ｃで１時間反応させ、
過剰の無水炭酸ナトリウムを加えた後ジエチルエーテル
で抽出した。

溶媒を除去後、蒸留により２　［［［５−（ジメ＝　　
２１　　＝ チルアミノ）メチル−２−フラニルフメチルＪチオ］−
エタンアミン１６．５ｇを得た。

２　［［［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ルコメチル」チオ］−エタンアミンの収率は７７．１％
であった。

実施例　２ 濃塩酸１００ｍ１に５−　（ジメチルアミノ）エヂルー
フルフリルアルコール１６．９ｇと２．２−ジメチル−
チアゾリジン１．２．０ｇを加え、５０°Ｃ１３時間反
応させ、過剰の無水炭酸ナトリウムを加えた後ジエチル
エーテルで抽出しな。

溶媒を除去後、蒸留により２［［［５−（ジメチルアミ
ノ）エチル−２−フラニル］メチルコチオ］−エタンア
ミン１６．７ｇを得た。

２［［［５−（ジメチルアミノ）エチル−２−フラニル
］メチル］チオ］−エタンアミンの収率は７３．２％で
あった。

実施例　３ 濃塩酸１００ｍ１に５−（ジエチルアミノ）メチル−フ
ルフリルアルコール１８．３ｇと２．２＝ジメチル〜チ
アゾリジン１２．０ｇを加え、還流下２時間反応させ、
過剰の無水炭酸ナトリウムを加えた後ジエチルエーテル
で抽出しな。

溶媒を除去後、蒸留により２［［［５−（ジエチルアミ
ノ）メチル−２−フラニル］メチル］チオコーエタンア
ミン１７．９ｇを得た。

２［［［５−（ジエチルアミノ）メチル−２−フラニル
］メチルコチオ］−エタンアミンの収率は７４．０％で
あった。

実施例　４ 酢酸７５ｍ１に５−（ジメチルアミノ）メチルフリルア
ルコール１５．５ｇと２−メチル−２−エヂルーチアゾ
リジン１３゜５ｇを加え、８０℃で１時間反応させ、過
剰の無水炭酸ナトリウムを加えた後ジエチルエーテルで
抽出しな。

溶媒を除去後、蒸留により２　［［［５−（ジメチルア
ミノ）メチル−２−フラニル］メチル］チオ］−エタン
アミン１６．３ｇを得な。

２　［［［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル］メチル］チオコーエタンアミンの収率は７６．２％
であった。

（発明の効果） 本発明による新規な 一般式（ＩＩＩ） 〔式中、ＲおよびＲ２は　炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ３は水素またはアシル基を示し、Ａ１．には炭素数１
〜４のアルキル基を示す。〕で示されるアミン誘導体は
通常７０％以上の収率で得られる。装置の操作性からの
効果として酸化防止ができるなどの操作性が大幅に改善
される。

さらに、装置の建設が安価に製造できる。さらにまた、
本発明によるアミン誘導体は、 一般式（ＩＶ） Ｒ１ＣＨＮ０２ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素または炭素数１〜４のア
ルキル基、酎には炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕 で示される医薬品の中間体として有用な化合物である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１〜４のアルキル
   基、Ｒ＿３は水素またはアシル基を示し、ＡＬＫは炭素
   数１〜４のアルキル基を示す。〕 で示される５−（ジアルキルアミノ）アルキル−フルフ
   リルアルコール（またはそのアシル化物）を、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） 〔式中、Ｒ＿４は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＿５は
   炭素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。 〕 で示される２，２−２置換チアゾリジンと反応させるこ
   とを特徴とする 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） 「式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１〜４のアルキル
   基、Ｒ＿３は水素またはアシル基を示し、ＡＬＫは炭素
   数１〜４のアルキル基を示す。〕 で示されるアミン誘導体の製造方法。