JPH013166A - チオ−ル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品の製造に有用なチオール類の製造方法に
関する。詳しくは、２．２−２置換チアゾリジンと、ニ
トロエテン誘導体と反応させ、チオール類を製造する方
法に関するものである。

本発明によるチオール類は 一般式（ＴＶ） Ｒ１・・・（ＩＶ　） 〔式中、ＲおよびＲ２は水素または炭素数１〜４のアル
キル基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、ＡＬＫは炭
素数１〜４のアルキル基を示す。〕で示される医薬品の
中間体として有用な化合物である。

（従来の技術） 一般式（Ｉ） Ｈ８ＣＨ２Ｃ■１２ＮＨＣＮＨＲ３ ＩＩ　　　　　　　　　（ＤＩ　） ＨＮ０２ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるチオール類の製造方法は、当業界において公
知である。

たとえば、特公昭６０−５８２３６号明細書には、一般
式（Ｖ） 一般式（Ｖｌ） Ｒ３Ｎｌ−Ｉ２−（Ｖｌ　） 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるアミンと反応させることにより製造する方法
か開示されている。

しかしながら、この方法では２−ニトロメチレンチアゾ
リジンを得るには複雑な工程を必要とする等の問題があ
る。

（発明が解決しようとする問題点） ＝　　５　　− 本発明者等は、このような観点から、鋭意研究した結果
、 一般式（Ｉ＞ 〔式中、Ｒ１は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換チアゾリジンと、一般式（ｎ
） ３ＮＨ ＼ Ｃ＝ＣＨＮＯ２・・・（Ｉ［） ／ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、Ｐは離脱基
を示す。〕 で示されるニトロエテン誘導体との反応生成物に塩酸を
反応させことにより、 一般式（ＩＩＩ） ＨＳ　　ＣＨ２ＣＨ２’　　Ｎ　　ＨＣＮ　　ＨＲ３］
１　　　　　　　・・・（Ｉｎ） １１ＮＯ２ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるチオール類を直接製造することに成功しな。

（問題を解決するための手段） 本発明は、 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換チアゾリジンと、一般式（Ｉ
Ｉ） ３ＮＨ ＼ Ｃ−ＣｕＳＯ４・・・（ＩＩ） ／ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、Ｐは離脱基
を示す。〕 で示されるニトロエテン誘導体との反応生成物に塩酸を
反応させ、 一般式（Ｉ） ＨＳ　ＣＨＣＨＮ　ＨＣＮ　ＨＲ３ １１・・・　（ＩＩ［） １１Ｎ０２ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるチオール類を製造する新規な方法を提１共す
るものである。

本発明の反応は次式により示される。

Ｆ丁 ＲＮＨ−Ｃ＝ＣＨＮＯ２ ＜　ｖｎ　＞ ＲＮＨ−Ｃ＝ＣＨＮＯ２ （Ｖｎ　） ＨＳ　　ＣＨＣＨＮ　　Ｊ（ＣＮ　　ＨＲ３→　　　　
　　　　　　　　　　　　　１１ＨＮＯ２ （ＩＩ［） 本発明の方法は一般式（Ｉ）で示される２、２−２置換
チアゾリジンを出発原料とし、中間体（■）を単離する
ことなく、実質−工程で一般式（Ｉ［［）で示されるチ
オール類を製造する新規な方法を提供するものである。

本発明に使用する一般式（Ｉ＞ 〔式中、Ｒ１は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換チアゾリジンは２−アミノエ
チルアルコール酸性硫酸エステルまたはエチレンイミン
より容易に合成できる。

２．２−２２換チアゾリジンはチオエーテル結合を有し
ているため安定な化合物である。

本発明に使用する２、２−２置換チアゾリジンとしては
、２．２−ジメチルチアゾリジン、２−メチル−２−エ
チルチアゾリジン等が挙げられる。

本発明に使用する 一般式（ＩＩ） ３ＮＨ ＼ Ｃ＝ＣＨＮＯ２（ｎ） ／ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、Ｐは離脱基
を示す。〕 で示されるニトロエテン誘導体としては１−メチルアミ
ノ１−メチルチオ−２ニトロエテンが挙げられる。

本発明の実施方法としては、一般式（Ｉ）で示される２
、２’−２置換チアゾリジンと一般式（ＩＴ）で示され
るニトロエテン誘導体とを溶媒中で、好ましくは水また
は低級アルコールまたはこれらの混合物中で反応させる
。

溶媒の使用量は、原料の一般式（Ｉ）で示される２、２
−２置換チアゾリジンに対して、２〜２０倍重量、好ま
しくは３〜１０倍重景の範囲である。

一般式（Ｉ）で示される２、２−２置換チアゾリジンの
使用量は、原料の一般式（ｎ）で示されるニトロエテン
誘導体に対して、化学当量で行なえるが、０．５〜３倍
モル、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。過剰に原
料の一般式（Ｉ）で示される２、２−２１換チアゾリジ
ン使用した場合は、蒸留回収して再使用できる。

反応温度は、室温から２００°Ｃまで使用できるか、好
ましくは還流温度の範囲である。

反応時間は、実質的に反応か終了するまでであり、反応
温度に応じて変えるか、通常１〜１２時間の範囲である
。

つぎに、上記の反応液中へ塩酸を加え反応させる。塩酸
の量は、一般式（１）で示される２、２−２置換デアシ
リジンの３倍モル以上、好ましくは５倍モル以上である
。

反応温度は室温から２００℃であり、好ましくは還流温
度の範囲である。

反応時間は実質的の反応が終了するまでであり反応温度
に応じて変えるか通常１〜１２時間である。

（作　　用） 本発明により、 一般式（ＩＩ［） Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＮＨＲ３ ＩＩ　　　　　　　　（Ｉ　） ＣＦ■　Ｎ　Ｏ２ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるチオール類は安価に製造できしかも一般式（
ＩＶ　） ＝　１４− Ｒ１（ＩＶ） 〔式中、ＲおよびＲ２は水素または炭素数１〜４のアル
キル基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、ＡＬＫは炭
素数１〜４のアルキル基を示す。〕で示される医薬品の
中間体として有用な化合物でである。

（実　施　例） 以下、実施例を挙げてさらに具体的に説明するか、これ
らの実施例は例示であり、本発明はこれらに限定される
ものではない。

一般式＜Ｉ） １５−一 〔式中、Ｒ１は　炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。〕 で示される２、２−２置換デアシリジンの合成例製造例
　Ａ−１ ２〜メチル２−エチルチアゾリジンの製造水酸化す１〜
リウム１２、Ｏｇを水２０ｍ１に溶解し、２−アミノエ
チレアルコール硫酸エステル４２．４ｇを加える。さら
に水硫化す１ヘリウム（含有率７０％）４８．０ｇとメ
チルエチルケトン２００＋ｎｌを加えて、オー１〜クレ
ープ中、９０℃で３時間反応さぜな。

反応終了後、室温まで冷却し、沈澱物を沢刑しな。

温液をメチルエチルケトン層と水層に分液し、水層をメ
チルエチルケトン３０ｍ１で２回洗浄する。

メチルエチルケトン層を合せて濃縮した。残渣を減圧蒸
留し、沸点７２．１°Ｃ（１０ｍｍｌ（ｇ＞で２−メチ
ル２−エチルチアゾリジン３３．３ｇ（収率８４．７％
）を得た。得られた２−エチルチアゾリジンの沸点およ
びＩＲスペクＩ〜ルは共に標準品の２−エチルチアゾリ
ジンと一致しな。

製造例　Ａ−２ ２，２−ジメチルチアゾリジンの製造 水酸化すＩ・リウム１．２．０ｇを水２０ｍ１に溶解し
、２−アミノエチルアルコール酸性硫酸エステル４２．
４．ｇを加えた。さらに水硫化ナトリウム（含有率７０
％）４．８．０ｇとアセトン２００　ｍｌを加えて、オ
ー）へクレープ中、７５°Ｃで３時間反応さぜな。

反応終了後、室温まで冷却し、沈澱物を２戸別し、炉液
を濃縮した。残渣を減圧蒸留し、沸点５９゜３℃（１，
４、５ｍ　ｍ　Ｈｇ　）で２．２−ジメチルチアゾリジ
ン３０．２ｇ（収率８６．０％）を得な。

得られた２、２−ジメチルチアゾリジンの沸点およびＪ
Ｒスペクトルは共に標準品の２，２−ジメチルチアゾリ
ジンと一致した。

実施例　１ ２−２ジメチルチアゾリジン１２．０ｇと１−メチルア
ミノ１−メチルチ第２−二１へロエテン１４．９ｇを水
３０ｍ１およびエタノール１００　ｍｌの混合溶媒に入
れ２時間還流加熱後、濃塩酸（３６重量％）１．ＯＯｇ
を加え、５時間還流下て反応さぜな。ついで反応液を蒸
発乾固させた。残渣を水に懸濁させ過剰の炭酸すｌ・リ
ウムを加え、中和後、と過した。枦残を乾燥させること
により７ｌ−（２−メルカプトエチル）Ｎ−−メチル−
２−ニトロ１−１−一エテンジアミン１４．４ｇを得な
。Ｎ−（２−メルカプ１〜エチル）Ｎ″−メチル−２−
二トロ１−１−−エテンジアミンの収率は８１゜５％で
あった。

実施例　２ ２−メチル２−エチルチアゾリジン１３．５ｇと１−メ
チルアミノ１−メチルチ第２−二トロエテン１４．９ｇ
を水３０ｍ１およびエタノール１００１＋１１の混合溶
媒に入れ２時間還流加熱後、濃塩酸（３６重量％）１０
０ｇを加え、５時間還流下で反応させた。ついで反応液
を蒸発乾固さぜな、残渣を水に懸濁させ、過剰の炭酸ナ
トリウムを加え、中和後、濾過した。枦残を乾燥させる
ことにより・、Ｎ−（２−メルカプトエチル）Ｎ−−メ
チル−２−二トロ１−１−一エテンジアミン１４．２ｇ
を得な。Ｎ−（２−メルカプトエチル）Ｎ−−メチル−
２−二トロ１−１−一エテンジアミンの収率は８０．０
％であった。

（発明の効果） 本発明により、 一般式（ＩＩＩ） −１９〜 Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨｃＮＨＲ３ ＋Ｉ　　　　　　　　　（ＩＩＩ　） ＣＨＮ　Ｏ２ 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。

〕 で示されるチオール類は反応工程が大巾に改善され通常
８０％以上の収率で得られる。装置の操作性からの効果
として酸化防止ができるなどの操作性が大幅に改善され
る。

さらに、装置の建設が安価に製造できる。さらにまた、
本発明によるチオール類は、 一般′：Ａ（■） Ｒ１・・・（１ｖ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素または炭素数１〜４のア
ルキル基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、肘バは炭
素数１〜４のアルキル基を示す。〕で示される医薬品の
中間体として有用な化合物である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＿２は
   炭素数１〜４のアルキル基またはアセテート基を示す。 〕 で示される２，２−２置換チアゾリジンと、一般式（I
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） 〔式中、Ｒ＿３は炭素数１〜４のアルキル基、Ｐは離脱
   基を示す。〕 で示されるニトロエテン誘導体との反応生成物に塩酸を
   反応させることを特徴とする 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） 〔式中、Ｒ＿３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕 で示されるチオール類の製造方法。