JPH013195A - ２′−デオキシ−５−置換ウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な２′−デオキシ−５−置換ウリジン誘導
体に関する。本発明の２′−デオキシ−５−置換ウリジ
ン誘導体は、優れた制癌作用を有する一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、テトラヒドロフリル基あるい
はベンゾイル基を示す。Ｒ４、Ｒ５は一方が水素原子を
、他方が低級アルキル基、ベンジル基あるいはハロゲン
置換ベンジル基を示す）で表わされる２′−デオキシ−
５−トリフルオロメチルウリジン誘導体を製造するため
の中間体として有用である。また本発明誘導体は、抗ウ
ィルス剤としても有用である。

従来の技術及びその問題点 従来、上記一般式（Ｉ）で表わされる２′〜デオキシ−
５−トリフルオロメチルウリジン誘導体は、２′　−デ
オキシ−５−トリフルオロメチルウリジンを出発原料と
し、これに安息香酸ノ１ライドを反応させて、式 で表わされる３−ベンゾイル−２′　−デオキシ−５−
トリフルオロメチルウリジンを得、次いで得られる一般
式（ＩＩ）の化合物に酸化銀等の金属酸化物触媒の存在
下アルキルハライド又はベンジルハライドを反応させて
一般式 （式中、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。）で表わされる３
−ベンゾイル−２′　−デオキシ−５−ト・リフルオロ
メチルウリジンのモノエーテル誘導体を得るか、あるい
は更にこの一般式（■′）の化合物に酸又はアルカリを
作用させて脱ベンゾイル化反応を行うことにより製造さ
れている（特開明５９−２１６８９９号公報、特開昭６
０−６１５９３号公報参照）。

しかしながら上記従来方法には、化合物（Ｉ′）を得る
工程において２種のモノエーテル体及びジエーテル体が
同時に生成するため、目的とするモノエーテル体を得る
収率が非常に低いという問題点がある。加えて、目的と
するモノエーテル体を分離するためにカラムクロマトグ
ラフィー等の使用が必要で操作が煩雑であること、原料
である２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン及び触媒として用いる酸化銀等が高価であること等の
問題点もある。従って上記従来方法は工業的製造法とし
ては不適当であった。

解決手段 本発明者らは、上記問題点が解消された化合物（Ｉ）の
好適な工業的製造法を開発するべく鋭意研究した。その
結果、この目的を達成できる、化合物（Ｉ）製造のため
の新規中間体を見い出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示 本発明は、一般式 （式中、Ｗは臭素原子あるいはヨウ素原子を示す。

Ｒ１は前記に同じ。Ｒ２、Ｒ３は一方が水素原子あるい
はトリフェニルメチル基を、他方が低級アルキル基、ベ
ンジル基あるいはハロゲン置換ベンジル基を示す） で表わされ□る２′　−デオキシ−５−置換ウリジン誘
導体に係る。

上記一般式（ｍ）で表わされる本発明化合物は効率よく
化合物（１）に導く事ができる。またその際煩雑な分離
操作は不要で、高価な触媒を用いる必要もない。従って
化合物（Ｉ）の好適な工業的製造中間体として極めて有
用である。また化合物（Ｉ）は、抗ウィルス剤としても
有用である。

上記一般式（ＩＩＩ）の中、Ｒ２あるいはＲ３で示され
る低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル基等
の直鎖状、分枝状のアルキル基を挙げることができる。

ハロゲン置換ベンジル基としては、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素等のハロゲン原子がフェニル環上に置換したも
の、具体的には４−フルオロベンジル、２−クロロベン
ジル、４−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル
、４−ブロモベンジル基等が挙げられる。

本発明の上記一般式（ｍ）で表わされる誘導体は各種方
法により製造できる。その出発原料としては、例えば一
般式 （式中Ｗは前記に同じ、Ｔｒはトリフェニルメチル基を
示す。） で表わされる化合物等を用いることができる。化合物（
Ｒ’ａ）は既知化合物である。また、化合物（ＩＶｂ）
は文献未掲載の新規化合物であり、既知化合物である５
′−〇−ベンゾイルー２′−デオキシー５−置換ウリジ
ンより後記参考例１．２のごとくして製造される。

一般式（ｍ）中Ｒ２が水素原子或いはトリフェニルメチ
ル基である本発明化合物は、例えば上記化合物（ＩＶａ
）を出発原料として下記反応工程式−Ａに従って製造で
きる。

（式中、Ｔｒ及びＷは前記に同じ。

Ｒｌａはテトラヒドロフリル基あるいはベンゾイル基を
示す。Ｒ３ａは低級アルキル基、ベンジル基あるいはハ
ロゲン置換ベンジル基を示す。Ｘは塩素、臭素あるいは
ヨウ素原子を示す。） 即ち、一般式（ｒＶａ）で表わされる化合物を適当な溶
媒中、塩基の存在下アルキルハライドあるいはベンジル
ハライド（Ｒ３ａ−Ｘ）と反応さることにより一般式（
Ｈａ）で表わされる本発明化合物を得る。得られる化合
物（Ｈａ）を適当な溶媒中、塩基の存在下２−テトラヒ
ドロフリルハライドあるいはベンゾイルハライド（Ｒｌ
ａ　　ｘ＞と反応させれば一般式（Ｈａ’）で表わされ
る本発明化合物が得られる。必要に応じて化合物（ＩＩ
Ｉａ）、（ＩＩＩａ’）を各々脱トリフェニルメチル化
反応に付せば一般式（ＩＩＩ　ａ”’　）　　（ｍ　ａ
　’　）で表わされる本発明化合物が製造できる。

一般式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物の製造に際して
用いる溶媒としては、反応に影響を与えない限り限定さ
れないが、具体的にはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、リン酸へキサメ
チルトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を
挙げることができ、これらを単独あるいは複数混合して
用いることができる。用いる塩基としては、具体的には
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
第３ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ブチルリチ
ウム等が好適に用いられ、その使用量は一般式（ＩＶａ
）で表わされる化合物に対して２〜１０倍モル程度、好
ましくは２．５〜５倍モル程度が用いられる。アルキル
ハライドあるいはベンジルハライドの使用量は特に制限
されないが、一般式（ＩＶａ）で表わされる化合物に対
して１〜５倍モル程度、好ましくは１〜３倍モル程度と
すればよい。反応温度は特に限定されないが、通常水冷
下〜溶媒の沸点温度範囲、好ましくは水冷下〜室温付近
である。反応時間は通常０．５〜１０時間程度である。

また、上記テトラヒドロフリル化反応及びベンゾイル化
反応に用いる溶媒としては反応に影響を与えない限り限
定されないが、具体的にはアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、リン酸ヘキサメチルトリアミド（ＨＭＰＡ）等の
非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、２−ブタノン等のケトン類、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機アミン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン等を挙げることができ、こ
れらを単独であるいは２種以上混合して用いることがで
きる。塩基はこの種の反応に通常用いられるものを広く
使用でき、具体的には水素化ナトリウム、第３ブトキシ
カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ブチルリチウム等が好適に用いられる
。

塩基の使用量は通常一般式（ＩＩｒａ）で表わされる化
合物に対して１〜１０倍モル程度、好ましくは１〜５倍
モル程度が用いられる。２−テトラヒドロフリルハライ
ドあるいはベンゾイルハライドの使用量は一般式（Ｈａ
）で表わされる化合物に対して通常１〜５倍モル程度、
好ましくは１〜３倍モル程度が望ましい。反応温度は特
に限定されないが、通常水冷下乃至溶媒の沸点範囲、好
ましくは水冷下〜室温付近である。反応時間は通常０．
５〜１０時間程度である。

さらに上記脱トリフェニルメチル化反応は適当な溶媒中
、酸触媒を用いて行うことができる。該反応溶媒として
反応に影響を与えない限り限定されないが、具体的には
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカル
ボン酸類、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン等
が好適に用いられ、これらを単独であるいは複数混合し
てさらにまた、その水溶液として用いることができる。

酸触媒としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、３
フツ化ホウ素エーテラート等の無機酸、パラトルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が好適に用
いられる。なおりルボン酸類は溶媒であると同時に酸触
媒として作用する。

該反応温度は、特に限定されないが、通常水冷下乃至溶
媒の沸点範囲である。反応時間は通常０．５〜１０時間
程度である。

また−パー（ＩＩＩ）中Ｒ３が水素原子或いはトリフェ
ニルメチル基である本発明化合物は、例えば上記化合物
（ＩＶｂ）を出発原料として下記反応工程式−Ｂに従っ
て製造できる。

ａ （式中Ｒ，Ｔｒ、Ｗ及びＸは前記に同じ。Ｒ２ａは低級
アルキル基、ベンジル基あるいはハロゲン置換ベンジル
基を示す。） 上記反応は反応工程式−Ａの場合と同様にして行えばよ
く、これによって本発明化合物である一般式（ｍｂ）、
（ｍｂ’　）、（ｍｂ’）及び（■ｂ　”　）で表わさ
れる化合物を夫々得ることができる。

斯くして製造された一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされる本発
明化合物は、例えば反応工程式−Ｃで示される方法に従
って、医薬として有用な一般式（Ｉ）で示される化合物
に変換することができる。

（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＷは前記と同
じ。） 即ち本発明化合物（ＩＩＩ）を金属銅の存在下、ハロゲ
ットリフルオロメタンでトリフルオロメチル化した後、
必要に応じて脱トリフェニルメチル化反応、あるいは脱
テトラヒドロフリル化反応を行うことにより一般式（Ｉ
）で表わされる化合物を得ることができる。

上記トリフルオロメチル化反応は、通常、適当な溶媒中
或は無溶媒で、ハロゲットリフルオロメタンと金属銅を
用いて、適当な密閉容器中例えばオートクレーブ中、封
管中等で行なわれる。

ここで用いられる溶媒としては、反応に影響を与えない
限り限定されないが、具体的にはアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、リン酸へキ
サメチルトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性
溶媒、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
、ジメチルアミノピリジン等のアミン類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、３−ペンタノン等
のケトン類を挙げることができ、これらを単独で或は複
数混合して用いることができる。

ハロゲットリフルオロメタンの使用量は、ハロゲン原子
の種類に応じて適宜選択すればよいが、通常、一般式（
ｍ）で表わされる化合物に対し１乃至１００倍モル程度
、好ましくは２乃至５０倍モルが望ましい。金属銅の使
用量も、ハロゲットリフルオロメタンの種類に応じて適
宜選択すればよいが、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物に対し１乃至１００倍モル程度、好ましくは２乃至
８０倍モルが望ましい。反応温度は、ハロゲットリフル
オロメタンの種類により異なるが、室温乃至２００°Ｃ
程度、好ましくは５０乃至１６０°Ｃが望ましい。反応
時間は、ハロゲットリフルオロメタンの種類と反応温度
により異なるが、通常は２４時間以内で充分である。

＝　　１９　− 尚、上記トリフルオロメチル化反応に際しては、予めハ
ロゲントリフルオロメタンと金属銅を反応させて成績体
を得た後、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応
させることも可能である。ハロゲットリフルオロメタン
と金属銅の反応成績体と、一般式（ｍ）で表わされる化
合物との反応においては、反応温度は室温乃至１００℃
程度が好ましい。反応時間は、反応温度により異なるが
、通常１５時間以内で充分である。

脱トリフェニルメチル化反応は、前記化合物（Ｈａ）、
（■ｂ）より化合物（ＩＩＩａ“′）、（ｍｂ″′）へ
の脱トリフェニルメチル化反応と同様の条件下で行われ
る。脱テトラヒドロフリル化反応は脱トリフェニルメチ
ル化反応と同時に、同様の溶媒及び同様の酸触媒を用い
て行うことが可能であり、その際反応時間は、脱トリフ
ェニルメチル化反応の時間に比し、長時間を要する。

以上の各方法で製造される各化合物は通常公知の精製手
段、例えば再結晶等により単離精製することができる。

実施例 以下に参考例及び実施例を挙げて、本発明化合物につい
てより具体的に説明する。

参考例１ ３’　−０−）リフ上ニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジンの製造 ５′　−〇−ベンゾイルー２′−デオキシー５−ヨウド
ウリジン４５．８ｇ　（０，１モル）およびトリフェニ
ルメチルクロリド２７．９ｇ　（０，１モル）をピリジ
ン２００　ｍＱに溶解し１００°Ｃにて４時間撹拌した
。溶媒を減圧下留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン層を水洗し、Ｎａ２５Ｏａで乾
燥した後減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を３０
０　ｍＱのメタノールに溶解し、水酸化カリウム１４ｇ
　（０，２５モル）を加えて室温にて１時間撹拌した。

塩酸にて中和し、溶媒を減圧下濃縮した。水を加え、ジ
クロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水洗、Ｎａ
２　ＳＯ４乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−アセトン（９０：１０ｖ／ｖ’）
溶出部より３’　−Ｃ１）ジフェニルメチル−２′−デ
オキシ−５−ヨウドウリジン５０、　７ｇ　（収率８５
％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯｄｓ中）δｐｐｍ； １１．６８　（ＩＨ，ｂ　ｒＳＮＨ）、８．３０　（Ｉ
ＨＳｓＳＨ６）、 ７．６〜７．０　（１５ＨＳｍ、芳香族Ｈ）、６．２２
　（ＩＨ，ｔ、Ｈｌ　’　）、５．０２　（ＬＨ，ｂｒ
、５’　−０Ｈ）、４．３４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４′）、 ３．７８　（ＩＨＳｍ、Ｈ３′）、 ３．６〜３．０　　（２Ｈ，ｍＳ　Ｈ５’　　）、１、
　９〜１．５　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′　）。

参考例−２ ３’　−０−１リフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ブロモウリジンの製造 参考例−１と同様の方法により、５’　−０−ベンゾイ
ル−２′−デオキシ−５−ブロモウリジン４１．１ｇ　
（０，１モル）を出発原料として用い、３’　−〇−）
ジフェニルメチル−２′−デオキシ−５−ブロモウリジ
ン４７．９ｇ　（収率８７％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯｄｓ中）δｐｐｍ； １１．７９　（ＩＨ，５ＳＮＨ）、 ８．２５　（ＩＨ，５ＳＨ６）、 ７、　５〜７．　０　（１５Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６．
１８　（ＩＨＳｔＳＨｌ　’　）、５、０６（ＩＨＳ　
ｂｒ、５’　　−０Ｈ）　　、４、　３０　　（ＩＨ，
ｍＳ　Ｈ”　　）　　、３．７３　　（ＩＨＳ　ｍ、Ｈ
３′　）　、３．４〜２．　９　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′
　）　、１．９〜１．５　　（２ＨＳｍ、Ｈ２′　）。

実施例１ ３′−〇−エチルー５’　−０−トリフェニルメチル−
２′−デオキシ−５−ヨウドウリジンの製造 ５’　−０−１リフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジン２３．９ｇ　（０，０４モル）及び水
素化ナトリウム２．４ｇ　（０，１モル）にテトラヒド
ロフラン２００　ｍＱを加え、室温下０．５時間撹拌後
、ヨウ化エチル９．４ｇ（０，０６モル）を加え、５０
℃の温度下、６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水
を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム溶出部より３′−〇−エチ
ルー５’−０−１リフェニルメチル−２′−デオキシ−
５−ヨウドウリジン２０．　５ｇ（収率８２％）を得た
。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ中）δ
ｐ　ｐ　ｍ　； １１．７０　（ＬＨ，ｓ、ＮＨ）、 ８．００　（ＩＨＳｓ、Ｈ”　）、 ７．５〜７．１　（１５ＨＳｍ、芳香族Ｈ）、６．００
　（ＬＨ，ｔ、Ｈｌ　’　）、４．１〜３．９（２ＨＳ
ｍＳＨ３′及びＨ４′：３．３．８　（２Ｈ，ｑ、−０
ＣＨ２ＣＨ３）、３．１〜３．４　（２ＨＳｍＳＨ５’
　）、２、　２８　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｔ　ＳＨ２′
）、１．０７　（３Ｈ，ｔ、−ｏｃ）（２ＣＨ３）。

実施例２ ３′−〇−ベンジル−５’−０−４リフェニルメチル−
２′−デオキシ−５−ヨウドウリジンの製造 ５’　−０−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジン２９．８ｇ　（０，０５モル）及び水
素化ナトリウム３ｇ　（０，１２５モル）にテトラヒド
ロフラン２！５０ｍＱを加え、室温下０．５時間撹拌後
、臭化ベンジル１２．８ｇ（０，０７５モル）を加え、
５０９Ｃの温度下、４時間撹拌した。メタノールを加え
て過剰の水素化ナトリウムを分解し、溶媒を減圧上留去
した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水洗後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロルメタン
−メタノールより再結晶して３’　−０−ベンジル−５
’　−０−）リフェニルメチルー２′−デオキシ−５−
ヨウドウリジン３０．８ｇ　（収率９０％）を得た。融
点１８９〜１９１℃。

実施例３及び４ ５’　−〇−トリフェニルメチルー２′−デオキシ−５
−ブロモウリジンを出発物質として、実施例１．２と同
様にして下記化合物を合成した。

３′−〇−エチルー５’−０−１リフェニルメチル−２
′−デオキシ−５−ブロモウリジン核磁気共鳴スペクト
ル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯｄｓ中）δｐ　ｐ　ｍ
　； １１、　８０　（ＩＨＳｂｒｏａｄ　、　ＮＨ）、８．
１５　（ＩＨ，’ｓ、Ｈ６）、 ７、ＱＣ）−７，６０（１５Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６．
０５　（ＩＨ，ｔＳ）１＋　’　）、３．８５〜４．０
８　（２ＨＳｍＳＨ３’及びＨ４′）、 ３．４５　（２Ｈ，ｑ、　ＯＣＨ２ＣＨ３）、３．２Ｃ
）−３，４５（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’　）、２．０８〜２．
２８　（２ＨＳｍ、Ｈ２′）、１．０８　（３Ｈ，ｔ、
−０ｃＨ２ＣＨ３）。

ｏ３／−ｏ−ベンジル−５′−〇−トリフェニルメチル
−２′−デオキシ−５−ブロモウリジン核磁気共鳴スペ
クトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ； １１、８２　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５ＮＨ）、８．１７
　（ＩＨＳｓＳＨ６）、 ６．９０〜７．６５　（２０Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６．
１１　（ＩＨＳｔ、Ｈｌ　’　）、４．００〜４．１０
　（２ＨＳｍＳＨ３′及びＨ４′）、 ３．６０〜３．６５　（２ＨＳｍＳＨ５′）、２．２．
０〜２．５０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′）。

実施例５ ３′−〇−ベンジルー３−（２−テトラヒドロフリル）
−５’　−０４リフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジンの製造３′−〇−ベンジルー５’−０
−トリフェニル＝　　２８　− メチル−２′−デオキシ−５−ヨウドウリジン１３．７
ｇ　（０，０２モル）及びジイソプロピルエチルアミン
５．１７ｇ　（０，０４モル）をジクロロメタン１００
ｒｌｌＱに溶解し、２−テトラヒドロフリルクロライド
３．　２ｇ　（０，０３モル）を加え、室温にて５時間
撹拌した。これに水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
抽出液を水洗、芒硝乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−アセトン（９５：５ｖ／ｖ）溶出部より３’　−
０−ベンジル−３−（２−テトラヒドロフリル）−５’
−ｏ−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５−ヨウ
ドウリジン１４．１ｇ（収率９３％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−６６中）δｐ　ｐ　
ｍ　； ８．０７　（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、 ７．５〜７．１　（２０ＨＳｍ、芳香族Ｈ）、６．０９
　　（ＩＨＳ　ｔ、Ｈ”　　）、４．４８　（２Ｈ，ｓ
、−〇−Ｃ且ｚＰｈ）、４．４〜３．６　（４Ｈ，ｍ５
Ｈ３’　、Ｈ４′３．４〜Ｂ、１　　（２Ｈ，ｍＳＨ”
　’　）、２．６〜１．６　（６ＨＳｍ、Ｈ２′及び３
′　−〇−ベンジルー３−ベンゾイルー５′　−ｏ−ト
リフェニルメチル−２′−デオキシ−５−ヨウドウリジ
ンの製造 ３′−〇−ベンジルー５’−Ｃ）−）ジフェニルメチル
−２′−デオキシ−５−ヨウドウリジン１３．７ｇ　（
０，０２モル）及びトリエチルアミン３．０４ｇ　（０
，０３モル）をジクロロメタン１００ｒ＋＋Ｑに溶解し
、ベンゾイルクロライド３．０９ｇ　（０，０２２モル
）を加え、室温にて２時間撹拌した。これに水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗、芒硝乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トクラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（９５：５　
ｖ　／　ｖ　）溶出部より３′−〇−ベンジルー３−ベ
ンゾイルー５’　−０−トリフェニルメチル−２７−ジ
オキシ−５−ヨラドウリジン１５．３ｇ（収率９７％）
を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−６６中）δｐ　ｐ　
ｍ　； ８．２２　（ＬＨ，ｓ、Ｈ６）、 ８．１〜７．０　（２５ＨＳｍ、芳香族Ｈ）、６−　０
７　（ＩＨＳｔＳＨ”　）、 ４．４７　（２Ｈ，ｓ、　　ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．４−
４．０　（２ＨＳｍＳＨ３′及びＨ４′）、 ３，４〜３．　１　　（２ＨＳ　ｍ、Ｈ”　’　　）、
２．６〜２．３　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′　）。

実施例７ ３’　−ｏ−ｐ−クロロベンジル−２フーゾオキシー５
−ヨウドウリジンの製造 ５’　−０−）ジフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジン１１．９３ｇ　（０，Ｑ２モル）をテ
トラヒドロフラン６０ｍ１に溶解し、水冷下水素化ナト
リウム１．　２ｇ　（０，０５モル）を加え、室温にて
１時間撹拌した。次いで塩化ｐ−クロロベンジル３．３
８ｇ　（０，０２１モル）およびヨウ化ナトリウム０．
３ｇ　（０，００２モル）を加え５０℃で５時間加熱撹
拌した。冷却後溶媒を減圧下留去し、残渣に８０％酢酸
水溶液６０ｍＧを加え、３時間加熱還流した。溶媒を減
圧下に濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９
５：５ｖ／ｖ）溶出部より３’　−ｏ−ｐ一クロロベン
ジルー２′−デオキシ−５−ヨウドウリジン７、　５６
ｇ　（収率７９％）を白色アモルファスとして得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐ　ｐ　
ｍ　； １１．７０　（ＩＨ，ｂｒＳＮＨ）、 ８．３７　（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、 ７．４８〜７．０８　（４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６．０
８　（ＩＨ，ｔＳＨｌ　’　）、５．１４　（ＩＨＳｂ
ｒ、５’−０Ｈ）、４．３４〜３．８６　（２Ｈ，ｍ５
Ｈ３′及びＨ４′）、 ３．８０〜３．３６　（２Ｈ，ｍＳＨ”　’　）、２．
４４〜１．９６　（２Ｈ，ｍＸＨ２′）。

実施例８ ５′−〇−メチル−３’−０−トリフェニルメチル−２
′−デオキシ−５−ヨウドウリジンの製造 ３’　−０−１リフェニルメチル−２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジン５．９６ｇ　（０，０１モル）をテト
ラヒドロフラン３０ｍ１２に溶解し、水冷下水素化ナト
リウム０．６ｇ　（０，０２５モル）を加え、室温にて
１時間撹拌した。次いでヨウ化メチル１．５６ｇ　（０
，０１１モル）を加え室温にて６時間撹拌した。反応溶
液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、トルエンで抽
出した。抽出液を水洗、Ｎａ２　ＳＯ４乾燥し溶媒を減
圧下留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（９５
：　５　Ｖ／Ｖ）溶出部より５′−〇−メチルー３’　
−０−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５−ヨウ
ドウリジン５．　６２ｇ　（収率９２％）を得た。核磁
気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐ　ｐ　
ｍ　； １１、　７０　　（ＩＨＳ　ｓ、ＮＨ）　　、８、　１
０　　（ＩＨＳ　ｓＳ　Ｈ”　）、７、６〜７．０　（
１５Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６、　１７　　（ＩＨＳ　ｔ
Ｓ　Ｈｌ　　’　　）、４、　２３　　（ＩＨ，ｍＳ　
Ｈ”　　）　　、３、　７５　　（ＩＨＳ　ｍＳ　Ｈ３
′　）　、３．４〜２．９　　（２Ｈ，ｍＳ　Ｈ５′　
）３、　２１　　（３ＨＳ　ｓ、　　　ＣＨ３）　　、
１．９〜１．５　　（２Ｈ１ｍ、Ｈ２′　）。

実施例９ ５′−〇−メチルー３’　−０−）リフ上ニルメチル−
２′−デオキシ−５−ブロモウリジンの製造 ３’　−０−）リフ上ニルメチル−２′−デオキシ−５
−ブロモウリジン５．　５ｇ　（０，０１モル）を出発
原料として用い、実施例８と同様の方法により５′−〇
−メチルー３’　−０４リフェニルメチル−２′−デオ
キシ−５−ブロモウリジン５、　０８ｇ　（収率９０％
）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＣ）−６６中）δｐ　ｐ
　ｍ　； １１．７９　（ＩＨＳｓ、ＮＨ）、 ８．０２　（ＬＨ，ｓ、Ｈ６）、 ７．５〜７．０　（１５ＨＳｍ、芳香族Ｈ）、６．１３
　（ＩＨ，ｔＳＨ＋　’　）、４．１８　（ＬＨ，ｍＳ
Ｈ”　）、 ３．７３　（ＩＨＳｍＳＨ３′）、 ３．３〜２．８　（２ＨＳｍ、Ｈ””　）３．１７　（
３ＨＳｓ、　　ＣＨ３）、２．０〜１．８　（２Ｈ，ｍ
、Ｈ２′）。

実施例１０ ５′　−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−ヨウドウ
リジンの製造 ３’　−〇−トリフェニルメチルー２′−デオキシー５
−ヨウドウリジン５．９６ｇ　（０，０１モル）をテト
ラヒドロフラン３０ｍＱに溶解し、水冷下箱３ブトキシ
カリウム２．８１ｇ　（０，０２５モル）を加え、０°
Ｃにて３０分間撹拌後、臭化ベンジル１．８８ｇ　（０
，０１１モル）を加えて室温にて５時間撹拌した。反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、トルエンで抽
出した。抽出液を水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、残渣に２％塩酸−メタノール（５０ｍＧ
）を加え、室温にて３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液により中和し、減圧下に溶媒を濃縮し、酢酸エ
チルにより抽出した。抽出液を水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付してクロロホルム−アセトン（９０：１０ｖ／ｖ）
溶出部より油状物を得、これをエタノールより結晶化さ
せることにより５′−〇−ベンジルー２′−デオキシー
５−ヨウドウリジン３．６４ｇ　（収率８２％）を無色
針状晶として得た。融点１５１．５〜１５２．５℃ 参考例３ ３′−〇−エチルー５′−〇−トリフェニルメチル−２
′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造 ３′−〇−エチルー５’　−０−１リフェニルメチル−
２′−デオキシ−５−ヨウドウリジン１．２５ｇ　（２
ミリモル）及び銅末２．９５ｇ（４６ミリモル）にＨＭ
ＰＡ２０ｍ（１１を加え、ヨウ化トリフルオロメタン７
．１ｇ　（３６ミリモル）を導入して、封管中１１０℃
で２０時間撹拌した。

反応物を氷水中に注ぎ、エーテル−酢酸エチルで抽出し
た。抽出液より減圧上溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム（３
０）／エタノール（１）溶出部より３′−〇−エチルー
５′−〇−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５−
トリフルオロメチルウリジン０．４６ｇ　（収率３７％
）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯｄｓ中）δｐｐｍ； １２付近（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　、　ＮＨ）、８．１３
　（ＩＨ，ｓＳＨ”　）、 ７、　５〜７．　１　（１５Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、５．
９５　（ＩＨ，ｔ、Ｈｌ　’　）、４．０４　（２Ｈ，
ｍ、Ｈ３’及びＨ４′）、３．４０　（２Ｈ，ｑ、−０
ＣＨＬＣＨ３）、３．２７　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′）、 ２．３７　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′）、 １．０．７　（３Ｈ，ｔｌ−ＯＣＨ２ＣＨ３）。

参考例４ ３′−〇−ベンジルー５’　−０−１リフェニルメチル
−２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの
製造 銅末３．０ｇ　（０，０４７モル）にジメチルホルムア
ミド（３）／ピリジン（１）２４ｍＱを加え、臭化トリ
フルオロメタン５．４ｇ　（０，０３６モル）を導入し
て、封管中、１４０℃で５時間撹拌した。冷却後、３′
−〇−ベンジルー５’−０−トリフェニルメチル−２′
−デオキシ−５−ヨウドウリジン８２４ｍｇ（１，２ミ
リモル）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。反応物よ
り溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンで抽出した
。抽出液より溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールで
再結晶することにより融点１５４〜１５５°Ｃを示す３
′−〇−ベンジルー５’　−０４リフェニルメチル−２
′　−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン４３
８ｍｇ（収率５８％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ； １１、　９４　（ＩＨＳｂｒｏａｄ　、　ＮＨ）、８．
０９　（ＩＨＳｓＳＨ６）、 ７、　５〜７．１　（２０Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）、６．０
４　（ＩＨ，ｔ、Ｈ”　）、 ４、４６　（２Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ２ａ　）、４．１３
　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３’及びＨ４′）、３．２４　（２Ｈ
，ｍＳＨ”　’　）、２．４０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′）
。

参考例５ ３′−〇−エチルー５′−〇−トリフェニルメチル−２
′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造 ３′−〇−エチルー５’−Ｃ１−トリフェニルメチル−
２′−デオキシ−５−ブロモウリジンの１．１５ｇ（２
ミリモル）及び銅粉末２．９５ｇ（４６ミリモル）にＨ
ＭＰＡ２０ｍＱを加え、ヨウ化トリフルオロメタン７．
１９ｇ　（３６ミリモル）を導入して、封管中、１００
　’Ｃで２４時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液より、減圧下、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より、３’　−〇−エチルー５
’　−０−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５−
トリフルオロメチルウリジン０．４０ｇ（収率３５％）
を無色油状物として得た。物理化学定数は参考例３のも
のと一致した。

参考例６ ３′−〇−ベンジルー５’　−０−）リフェニルメチル
ー２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの
製造 銅末３．０ｇ　（４７ミリモル）にジメチルホルムアミ
ド（２）／ピリジン（１）２４ｍＱを加え、臭化トリフ
ルオロメタン５．４ｇ　（３６ミリモル）を導入して、
封管中、１４０°Ｃで５時間撹拌した。

冷却後、３′−〇−ベンジルー５′−〇−トリフェニル
メチル−２′−デオキシ−５−ブロモウリジン７６７ｍ
ｇ（１，２ミリモル）を加え８０℃で１６時間撹拌した
。反応物より、溶媒を減圧上留去し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液より溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール
で再結晶することにより、融点１５４〜１５５°Ｃの３
′−〇−ベンジルー５’−０１−リフェニルメチル−２
′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン４８４
ｍｇ　（収率６４％）を得た。物理化学定数は参考例４
のものと一致した。

参考例７ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジンの製造 ３′−〇〜ベンジルー５’−０−１リフェニルメチル−
２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン３．
１４ｇ　（５ミリモル）に２％塩酸−メタノール２０ｍ
Ｑを加え、室温下３時間撹拌した。反応物をトリエチル
アミンで中和後、溶媒を減圧上留去し、水を加え、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、溶媒を減圧下に
留去した。

残渣にメタノールを加え、析出する結晶を沖天した後、
母液を減圧濃縮し、クロロホルムを加えて析出する結晶
を戸数して融点１５７〜１５８℃を示す３′−〇−ベン
ジルー２′−デオキシー５−トリフルオロメチルウリジ
ン１．　７８ｇ　（収率９２％）を得た。

参考例８ ３′　−〇−エチルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジンの製造 ３′　−〇−エチルー５’　−０−）−リフェニルメチ
ル−２′　−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン２．８３ｇ　（５ミリモル）を８０％酢酸水溶液に溶
解し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、クロ
ロホルム１０ｍ０を加え、析出する結晶を戸数して融点
１８１〜１８３℃を示す３′　−〇−エチルー２′−デ
オキシー５−トリフルオロメチルウリジン１．４Ｂ’ｇ
　（８８％）を得た。

参考例９ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジンの製造 ３′−〇−ベンジルー３−（２−テトラヒドロフリル）
−５′−〇−トリフェニルメチルー２′−デオキシ−５
−ヨウドウリジン１．５１ｇ　（２ミリモル）及び銅末
２．９５ｇ　（４６−：リモル）にＨＭＰＡ２０ｍＧを
加え、ヨウ化トリフルオロメタン７．１ｇ　（３６ミリ
モル）を導入して封管中１１０℃で２０時間撹拌した。

反応物を氷水中に注ぎ、エーテル−酢酸エチルで抽出し
た。抽出液より減圧下溶媒を留去した。残渣を２％塩酸
−メタノール１０ｍＱに溶解し、５０°Ｃで４時間加熱
撹拌した。反応物をトリエチルアミンで中和後、溶媒を
減圧上留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗し、溶媒を減圧上留去した。

残渣にメタノールを加えて析出する結晶を枦去した後、
母液を減圧濃縮し、クロロホルムを加えて析出する結晶
を沖取して融点１５７〜１５８℃を示す３′−〇−ベン
ジルー２′−デオキシー５＝トリフルオロメチルウリジ
ン０．５１ｇ　（６６％）を得た。

参考例１０ ３′−〇−ベンジルー３−ベンゾイルー２′−デオキシ
−５−トリフルオロメチルウリジンの製造 銅末６．４ｇ（０，１モル）及びＨＭＰＡ２５ｍＱにヨ
ウ化トリフルオロメタン９．８ｇ（０，０５モル）を加
え、封管中、１２０℃で２．５時間撹拌した。窒素ガス
気流下、反応物をセライトで沖過し、母液に３’　−〇
−ベンジルー３−ベンゾイルー５’　−０−４リフルオ
ロメチル−２′−デオキシ−５−ヨウドウリジン２．３
７ｇ（：３ミリモル）を加え、室温にて１０時間撹拌し
た。反応物を氷水中に注ぎ、エーテル−酢酸エチルで抽
出した。抽出液より溶媒を減圧下留去し、残渣を２％塩
酸メタノール１５ｍ（ｌに溶解し、室温下３時間撹拌し
た。反応物をトリエチルアミンで中和後、溶媒を減圧下
留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水洗し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノールを
加え、析出する結晶を枦去した後、母液を減圧濃縮し、
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−アセトン（９０：１０ｖ／Ｖ）
溶出部より粉末を得、ベンゼンから再結晶して融点１６
０．５〜１６２．５℃を示す３′−〇−ベンジルー３−
ベンゾイルー２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル
ウリジン１．１’２ｇ（７６％）を得た。

参考例１１及び１２ ３’−０−ｐ−クロロベンジル−２′−デオキシ−５−
ヨウドウリジン及び５’　−〇−ベンジルー２′−デオ
キシー５−ヨウドウリジンを出発原料として参考例４と
同様にして下記化合物を各々合成した。

ｏ３／　−ｏ−ｐ−クロロベンジル−２′　−デオキシ
−５−トリフルオロメチルウリジン 融点１６０〜１６１°Ｃ（クロロホルムで再結晶）０５
′　−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジン 核磁気共鳴スペクトル （ＴＭＳ　　内部標準、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ； １１．８６　（ＩＨ，５ＳＮＨ）、 ８．３８　（ＩＨ，ｄＳＨ６）、 ７．３２　（５ＨＳｓ、芳香族Ｈ）、 ６．０８　（ＩＨＳｔＳＨ”　）、 ５、　３６　（ＩＩ（、ｄ、　３’　−０Ｉ（）、４．
２７　（ＩＨＳｍ、Ｈ”　）、 ３．９７　（ＩＨＳｍＳＨ３′）、 ３．６２　（２ＨＳｍＳＨ”　’　）、２．２４　（２
Ｈ，ｍ５Ｈ２′）。

参考例１３ ５′　−〇−メチルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジンの製造 銅末６．４ｇ　（０，１モル）及びＨＭＰＡ２５ｍＱに
ヨウ化トリフルオロメタン９．８ｇ（０，０５モル）を
加え、封管中、１２０℃で２．５時間撹拌した。５′−
〇−メチルー３′−〇−トリフェニルメチル−２′−デ
オキシ−５−ヨウドウリジン１．４９ｇ　（２，５ミリ
モル）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応物を氷水
中に注ぎ、エーテル−酢酸エチルで抽出した。溶媒を留
去し、残渣を２％塩酸−メタノール１０ｍＱに溶解し３
時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムで中和し、
溶媒を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルにより抽出した
。抽出液を水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物をメタノールで結晶化することにより、
５’　−０−メチル−２′　−デオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン４６５ｍｇ（収率６０％）を無色針
状晶として得た。融点２０５〜２０６°Ｃ０ 参考例１４ ５′　−〇−メチルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチルウリジンの製造 ５′−Ｏ−メチル−３’−０−）リフェニルメチルー２
′−デオキシ−５−ブロモウリジン１゜４１ｇ　（２，
５ミリモル）を出発原料として用い、５′　−〇−メチ
ルー２′−デオキシー５−トリフルオロメチルウリジン
３２６ｍｇ（収率４２％）を得た。融点２０５〜２０６
°Ｃ０ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは臭素原子あるいはヨウ素原子を示す。Ｒ＾
   １は水素原子、テトラヒドロフリル基あるいはベンゾイ
   ル基を示す。Ｒ＾２、Ｒ＾３は一方が水素原子あるいは
   トリフェニルメチル基を、他方が低級アルキル基、ベン
   ジル基あるいはハロゲン置換ベンジル基を示す） で表わされる２′−デオキシ−５−置換ウリジン誘導体
   。