JPH0331308A - 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なポリマー、その製造方法、それを含有
する医薬組成物、およびヒトにオ＋ｔ　ル血漿コレステ
ロールレベル低下におけるその使用に関する。

（従来の技術） 冠動脈心臓病［Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ（ＣＨＤ）］は、現代社会の最も重大な健康問
題の一つである。世界的な流行病学研究によって、ＣＨ
Ｄの発生率が、特に、例えば、高濃度の血清コレステロ
ール（高コレステロール血症）のような、た（さんの独
立危険因子に関係していることがわかった。このような
不利な因子は、アテローム性動脈硬化症を導き、重篤な
場合、最後には間欠性彼行、脳血管性不全、血栓症およ
び心拍停止を導く。

分離剤としてイオン交換樹脂、特にポリスチレン樹脂を
用いて、腸管において非吸収の胆汁酸および胆汁酸塩を
結合させ、複合体を形成し、次いで、便中に排泄させる
ことができることは、知られている。この分離によって
、腸肝循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量が減少する。

肝性コレステロールから胆汁酸への置換合成によって、
肝性コレステロールが減少し、肝性ＬＤＬレセプターが
調節され、その結果、血漿コレステロールレベルが減少
する。このような分離樹脂は、高コレステロール症の治
療に有用であると認められている。

さらに、胆汁酸分離物を用いて結成コレステロールを減
少させると、アテローム性動脈硬化症の発生に対する防
御に有効な効果を有することが今証明された。

腸管において胆汁酸を結合させることによってヒトにお
ける血清コレステロールレベルを低下させるのにしばし
ば用いられるある特定の試薬は、コレスチルアミン（ｃ
ｈｏｌｅｓｔｙｒａｉｉｎｅ）である。コレスチルアミ
ンは、ポリマー骨格に結合したイオン化可能なトリメチ
ルアンモニウム基を有している架橋陰イオン交換ポリス
チレン樹脂である。しかし、この試薬を使用すると、多
くの望ましくない副作用を伴い、例えば、味が悪く、高
い投与量で投薬しなければならず、鼓腸および他の腸副
作用を生じる場合がある。さらに、その胆汁酸と結合す
る能力が特異性を失い、使用するのに必要な樹脂の量に
関して非能率的である。

（発明が解決しようとする課題）６ 本発明の目的は、この公知の分離剤の欠点を解消する化
合物を提供し、ヒトにおいて血清コレステロールを低下
するのに有用な改良された胆汁酸分離剤を提供すること
である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、下記構造式［Ｉ］； ［式中、 ■ Ｒは、水素原子またはＲ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ，）ｎＲ’であ
り、 Ｒ＋およびＲ２は各々Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ３
はＣ０ＮＲ’Ｒ５、ＮＲ’ＣＯＲ”、フタルアミド基、
ＣＯＲ’またはＯＨであり、Ｒ４およびＲ′は、同一ま
たは異なって、各々、水素原子またはＣＩ−＃アルキル
基であり、ＲａはＣｌ−４アルキル基、ＣＩ−＋１’）
ｋ＋ルｃ３−ｅンクロアルキル基、ＣＦｓまたはＮＲ’
Ｒ５であり、 Ｒ７は、ヒドロキシ基、Ｃｌ−４アル牛ル基またはＣｌ
−４アルコキシ基であり、 ｎは２〜１２であり、 ａＳｂおよびＣは、ポリマー中に存在する単位の相対モ
ル割合を示しており、ｂは１〜ｌＯモルパーセントであ
り、Ｃは３０〜９８モル／ｆ−セントであり、 ＸＯは対イオンである］ で示されるポリマーを提供することである。

基Ｒ１およびＲ２は同一または異なっているのが好適で
あり、好ましくはこれらは同一であり、最も好ましくは
Ｒ１およびＲ２は共にメチル基である。

Ｒ３はＣ０ＮＲ’Ｒ５、ＮＲ’ＣＯＲ”、Ｃ０Ｒ７また
はＯＨであるのが好適であり、好ましくは【り３はＣ０
ＮＲ’Ｒ’である。

Ｒ４およびＲ６は、同一または異なって、各々、水素原
子、Ｃｌ−１１アルキル基であるのが好適であり；Ｒ４
およびＲ５が同一であるのがさらに好適である。好まし
くはＲ４およびＲ５は共にＣ８−、アルキル基であり、
特に好ましくはＣ１−４アルキル基、特にメチル基であ
る。最も好ましくはＲ４およびＲ５は共に水素原子であ
る。

Ｒ６はＣ、、アルキル基、ＣＦ３またはＮＲ’Ｒ’であ
るのが好適であり、好ましくは、Ｒ８はＲ４およびＲ６
が共に水素原子であるＮＲ’Ｒ’である。

Ｒ７は、ヒドロキシ基、ｃｌ−４アルキル基またはＣＩ
−４アルコキシ基であるのが好適であり、好ましくは　
Ｒ？はＣ３，４アルコキシ基である。

ｎは２〜１２であるのが好適であり：好ましくは２〜７
である。

ｂはポリマーの１〜１０モルパーセントであるのが好適
であり、好ましくは、ｂはポリマーの２〜８モルパーセ
ントである。

ＸＯは以下に定義するような対イオンであるのが好適で
あり、ＸＯは塩素イオン、硫酸イオンまたはリン酸イオ
ンであるのがより好適であり、好ましくは、ＸＯは塩素
イオンである。

好適な対イオンＸＯの他の例としては、当業者には明ら
かであり、特に、ハロゲンイオン、特に塩素イオン、リ
ン酸イオンまたは硫酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオ
ン、ギ酸イオン、酢酸イオン、スルホン酸イオン、プロ
ピオン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マ
レイン酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、リン
ゴ酸イオン、フマル酸イオン、アスコルビン酸イオン、
グルクロン酸イオンあるいはアスパラギン酸またはグル
タミン酸のようなアミノ酸の陰イオンのような生理学的
に許容される対イオンが挙げられる。

本発明のボＩＪマーは、それらの全交換容量、すなわち
、各イオンが胆汁酸と交換される場合の該樹脂の理論最
大容量によっても特徴付けられる。

本明細書において、全交換容量を、ポリマーの乾燥重量
１ｇ当たりの対イオンのミリ当量数で定義される。

全交換容量は、例えば対イオンＸ○が塩素イオンである
場合、樹脂１ｇ当たり１．５〜３．５ｍｅｑＣＱ−であ
るのが好適である。この範囲内で好ましくは、樹脂１ｇ
当たり２〜３ＩＩＩｅｑＣＱ−の全交換容量を有する樹
脂である。

本明細書において用いる場合、「胆汁酸」という用語は
、胆汁酸、胆汁酸塩およびその混合物を含む。

本発明のポリマーは、当業者に公知の方法と同様の方法
で製造することができる。すなわち、本発明は、 （ａ）　　構造式［ＩＩ］： ［式中、Ｒ，ａ％ｂおよびＣは、構造式［Ｉ］における
定義と同じであり、Ｙは、アミンによって置換可能な基
であるコ で示されるポリマーを、構造式［■］：Ｒ’Ｒ”Ｎ（Ｃ
Ｈ，）ｎＲ’　　　　　　　［ＩＩ［］［式中、Ｒ１〜
Ｒ３およびｎは、構造式［Ｉ］における定義と同じであ
る］ で示されるアミンと反応させるか、または（ｂ）　　構
造式［■］： ［式中、Ｒ，ａＳｂおよびＣは構造式［Ｉ］における定
義と同じであり、ＺはＮＲ’Ｒ″またはＮＲ’（ＣＨ、
）ｎＲ３であり、ＲＩ〜Ｒ３およびｎは構造式［Ｉ］に
おける定義と同じである］で示されるポリマーを、構造
式［■］：Ｒ’Ｙ　　　　　　　　　　［Ｖ］ ［式中、Ｒ４は、ＺがＮ　Ｒ’　Ｒ，”である場合には
（ＣＨ、）ｎＲ３であり、ＺがＮ　Ｒ’（ＣＨ、）ｎＲ
３である場合には基Ｒ１であり、Ｙは、アミンによって
置換可能な基である］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする構造式［Ｉ］で示されるポリマーの製
造方法を提供するものである。

構造式［Ｉ１］で示されるポリマーと構造式［Ｉ１１］
で示される化合物との反応は、上昇温度で、適当な溶媒
中で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、
ｃＩ−４アルカノール、ジメチルホルムアミドまたはＮ
−メチルピロリドンが挙げられる。

好ましくは、該反応は、２４時間まで、または反応が終
了するまで、約６０℃〜８０℃の温度で、ジメチルホル
ムアミド中で行われる。

構造式［ＩＶ］で示されるポリマーと構造式［Ｖ］で示
される化合物との反応は、上昇温度で、ＣＩ−。

アルカ／−ル、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル
ピロリドンのような適当な不活性溶媒中で行うことがで
きる。

構造式［Ｉ１］で示される中間体ポリマーは、入手可能
な市販品であるか、または当業者に公知の方法で容易に
入手可能な物質から製造することができる。例えば、Ｙ
が塩素原子である構造式［ｎ］で示されるポリマーは、
上昇温度で、開始剤の存在下、ポリビニルアルコールか
らなる水性懸濁液中、クロロメチルスチレン、スチレン
およびジビニルベンゼンの反応によって製造することが
できる。

好適な開始剤は、当業者には明らかであり、特にアゾビ
スイソブチロニトリルが挙げられる。

構造式［［Ｖ］で示される中間体ポリマーは、構造式［
Ｉ１］で示される化合物と構造式［Ｉｒ１ｌで示される
化合物との反応に関して示した条件と同一または類似の
条件下、構造式：ＨＮＲ’Ｒ″またはｌ（Ｎ　Ｒ（ＣＨ
，）ｎＲ’　［Ｒ’−Ｒ＠およびｎは構造式［Ｉ］にお
ける定義と同じである］で示されるアミンとの反応によ
って構造式［０］で示されるポリマーから製造すること
ができる。他に、構造式ＵＩｖ″Ｊで示される中間体ポ
リマーは、標準的な重合条件下、適当なモノマー混合物
の重合によって製造することができる。

構造式［Ｉ１］で示される中間体ポリマーは、当業者に
公知の方法と類似の方法によって、ポリスチレンから直
接製造することができる。例えば、ポリスチレンのクロ
ロメチル化によってＹが塩素原子である構造式［ＩＩ］
で示される中間体ポリマーを製造することができる。

構造式［＋］で示されるポリスチレン樹脂は、インビト
ロモデルにおいて胆汁酸と結合することが、インビボモ
デルにおいて該樹脂が便の中の胆汁酸の量を増加させる
ことがわかった。本明細書の始めに記載したように、こ
の方法における腸管からノ胆汁酸の除去が血清コレステ
ロールレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症およ
びそれに依存する臨床的な症状に対して防御するのに有
用な効果を有していることが良く認識されている。した
がって、本発明は、治療において、特に、ヒトを含む哺
乳動物における血清コレステロールレベルの低下のため
の構造式［Ｉ］で示されるポリスチレン樹脂の使用を提
供するものである。さらに、構造式［Ｉ］で示されるポ
リマーは、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症に
対する防御に使用するのが期待される。

前記の点で、本発明は、必要とする哺乳動物に、有効な
血清コレステロール低下量の構造式［ｒ］で示される化
合物を投与することからなる哺乳動物において血清コレ
ステロールレベルを低下させる方法、およびアテローム
性動脈硬化症に対する防御方法を提供するものである。

本発明の方法において治療に使用する場合、構造式［Ｉ
］で示されるポリスチレン樹脂は、一般に、医薬組成物
中に含ませて投与される。

したがって、本発明は、構造式［Ｉ］で示されるポリス
チレン樹脂および医薬的に許容される担体を含有する医
薬組成物を提供するものである。

本発明の組成物は、製薬学の技術分野における当業者に
周知の技術によって調製することができ、ヒトに使用す
るためのポリスチレン樹脂の’１１について知られてい
る全てのものを含むことができる。

該ポリマーを、物理学的および化学的に該ポリマーと適
合し得る１またはそれ以上の慣用の医薬賦形剤と混合し
た製剤として投与するのが好ましく、これは非毒性であ
り、有害な副作用はないが、投与形態によって適当な特
性を与える。

一般に、液体製剤に関して、水またはエタ／−ル、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコールもしくはグ
リセロールまたはソルビトールの希水溶液のような医薬
的に許容される水性担体が好ましい。このような製剤は
、スクロース、フルクトース、不活性糖、ココア、クエ
ン酸、アスコルビン酸、果汁などのようなフレーバー剤
および甘味剤を含んでいてもよい。一般に、消化し易い
浦または脂肪ベースの担体は、それらがポリマーの使用
によって緩和しようとする症状の一因となるので、避け
るか、または最小限度にする。これらは、長い接触の間
にポリマーによって吸収され、その結果、投与の後、食
事の脂肪を吸収するポリマーの能力が減少する。

本発明のポリマーは、投与の前に希釈するための濃縮物
、および直接経口投与するのに適している製剤としても
調製することができる。これらは、例えば、飲料または
食物中にポリマーを分散することによって、比較的継続
的に任意に経口投与することができる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤もしくは固形粒状ポリ
マーを含有するゼラチンカプセルまたは適当な懸濁化剤
を含有する固形ポリマーの７に性もしくは半水性懸濁液
中で投与される。

該ポリマーは、単位投薬形態で投与するのか好ましく、
各単位はポリマー０．５９〜１ｇを含有するのが好まし
い。

成人患者に関する日用量は、例えば、経口投与量１〜ｔ
ｏｇ、好ましくは１〜５１？であり、該化合物を１日１
〜４回投与する。必要とする血清コレステロールレベル
の減少を達成するのに充分な１力月またはそれ以上の継
続治療期間中、該化合物を投与するのが好適である。

さらに本発明のポリマーは、ｌ−Ｉ　Ｍ　Ｇ　ＣｏＡレ
タクターゼ阻害薬のような他の活性成分および他の高コ
レステロール血症用薬ならびに他の心臓欠陥疾患の治療
用薬と一緒に（同時にまたは逐次）投与することができ
る。

以下に実施例によって、本発明のポリマーの特性および
製造方法を説明する。温度は、摂氏で記録する。アンモ
ニウム置換樹脂の交換容量は元素分析および／または塩
素イオンの電位差滴定によって測定した。引用した数字
は、乾燥樹脂重量１ｇ当たりの交換可能な塩素イオンの
ミリ当１１（ｆｆｌｅｑ）を意味する。

（実施例） 実施例１ （ａ）　　ジクロロメタン（１００贋１２）に塩化３−
ブロモプロピオニル（２５，７９）を溶解し、これをＯ
ｏＣに冷却し、強く撹拌しながら、０〜５°Ｃで、２５
％ジメチルアミン水溶液（Ｌｏｏｍ（りを滴下した。

該混合物を１時間撹拌し、次いで、エタノール（１００
酎）を添加し、得られた単一相溶液を室温で１８時間放
置した。有機溶媒を蒸発させ、水溶液を得て、これをｐ
Ｈ５に調節し、ジクロロメタン（１００酎）で２回抽出
し、次いで、ｐＨをμ９．５〜ｌＯに上げ、このｐＨで
、ジクロロメタン（１００＊Ｑ）で６回抽出した。これ
ら後者の抽出物を乾燥させ、蒸発して、油状物と固形物
の混合物を得た。これをベトロレウムスピリット（１０
０ｍ１２）に取り、不溶性物質を濾去し、溶液を蒸発さ
せて、淡い茶色の油状体として３−ジメチルアミノ−Ｎ
、Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１６，４６９，収率７
６％）を得た。

（ｂ）　　ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍ１
２）に１％架橋クロｇメチル置換ポリスチレンビーズ（
４，０９，３，７２ｍｅＱ　Ｃ（１７９）を懸濁した懸
濁液を、６５℃で２４時間、３−ジメチルアミノ−Ｎ。

Ｎ−ジメチルプロパンアミド（６，５９）で処理した。

ポリマーを濾取し、ＤＭＦ、メタノールおよびジエチル
エーテルで洗浄し、真空乾燥させ、白色ポリマービーズ
状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイル）エチル）−アンモニオメチル置換ポリス
チレン・塩化物塩（５，２０２，２，３４ｍｅｑ　ＣＱ
−／９）を得た。

実胤憇ス （ａ）　　ジクロロメタン（１５０ｊ１のに塩化３−ブ
ロモプロピオニル（２５，７９）を溶解し、これを１０
℃に冷却し、−１０〜０℃で１０分間かけて、ジクロロ
メタン（５０ｓ＋Ｑ）にオクチルアミン（２０゜７９）
を溶解した溶液を添加した。−１Ｏ〜Ｏ０Ｃで、該白色
懸濁液に、ジクロロメタン（５０ｆｆ１２）に入れたピ
リジン（１２゜７９）を添加し、橙色の溶液を得た。０
°Ｃで１時間撹拌の後、水（１００ｍのを添加し、相を
分離し、水性相をジクロロメタン（５０肩Ｑ）で２回抽
出した。合わせた有機抽出物を希水酸化ナトリウムおよ
び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、シリカゲル支持体
を介して濾過し、蒸発させて、無色の固体の３−ブロモ
−Ｎ−オクチルプロパンアミド（２１，４９ｇ、５４％
）（融点４８〜５５°Ｃ）を得た。

（ｂ）　　エタノール（５０ａ＋１２）に３−ブロモ−
Ｎ−オクチルプロパンアミド（２１，３９）を溶解し、
■ＭＳ中ジメジメチルアミン３％溶液（１００１１Ｑ）
を添加した。該溶液を２０°Ｃで７２時間放置し、次い
で、蒸発させて、黄色油状物を得た。この油状物を希Ｈ
ＣＱに溶解し、ｐＨ４の溶液を得て、これをジクロロメ
タンで２回洗浄し、希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にし、ジクロロメタンで３回抽出した。後者のジクロロ
メタン抽出物を乾燥し、蒸発させて、薄黄色油状物を得
た。残留物を蒸留して、無色油状体の３−ジメチルアミ
ノ−Ｎ−オクチルプロパンアミド（１５，１ｇ、収率８
３％）（Ｎ＄点１３５〜８℃１０．１５ｍｍ）を得た。

（ｃ）　　実施例１ｂの記載に従って、ＤＭＦ中、１％
架橋クロロメチル置換ポリスチレン（３，０９，４、１
４ｍｅＱ　ＣＱ／９）を３−ジメチルアミノ−Ｎオクチ
ルプロパンアミド（８，５１９）で処理し、白色ポリマ
ービーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（Ｎ〜オク
チルカルバモイル）エチル）アンモニオメチル置換ポリ
スチレン・塩化物塩（５，３３９，２、０９ｍｅｑ　Ｃ
１２−／９）を得た。

実施例３ （ａ）　　ジクロロメタン（ｌｏｏ＊ｆｆ）に塩化５−
ブロモペンタノイル（１５，９６９）［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ。

Ａ　ｍ、　Ｃｈｅａｄ、　Ｓ　ｏｃ、　）　４９．１８
３０　（１９２７）］を溶解し、これを０℃に冷却し、
０〜１０℃で１０分間かけて、強く撹拌しながら、８８
０アンモニア（２０ＲＱ）を添加した。水（３０Ｒのを
添加し、相を分離し、有機相を希ＨＣＱおよび水で洗浄
し、炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させ、無色固体の５
−ブロモペンタンアミド（１０，２１ｇ、収率７１％）
（融点７５°Ｃ）を得た。

（ｂ）　　エタノーノ喧５０＋のに５−ブロモペンタン
アミド（１０，１１ｇ）を溶解し、エタノール中ジメチ
ルアミンの３３％溶液（２０ｘＣ）を添加した。

該溶液を室温で３時間放置し、さらにジメチルアミン（
２０ＲＱ）を添加し、溶液を室温で１８時間放置した。

該溶液を蒸発させて油状物を得て、これを希ＨＣρに溶
解し、ｐＨ２の溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、Ｎ
ａＯＨで塩基性にし、Ｎａ（Ｊ！で飽和し、ジクロロメ
タンで１０回抽出した。合わせた後者の抽出物をに、Ｃ
ｏ、で乾燥させ、蒸発させて、無色固体の５−ジメチル
アミノペンタンアミド（５，７２９，７０％）（融点８
６〜７℃）を得た。

（Ｃ）　　実施例１ｂに記載の方法によって、上記アミ
ン（４，０３１？）を１％架橋クロロメチル置換ポリス
チレン（２，５９，３、７２ｍｅｑ／　９）と反応させ
、白色ポリマービーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４
−カルバモイルブチル）アンモニオメチル置換ポリスチ
レン・塩化物塩（３，７ｇ、２．５６ｍｅｑ　ＣＱ／ｇ
）を得た。

実施例４ （ａ）　　ジクロロメタン（１，００Ｒρ）に塩化５−
ブロモペンタノイル（１８，５ｇ）を溶解し、これを０
°Ｃに冷却し、０〜５°Ｃで、強く撹拌しながら、ジノ
チルアミンの２５％水溶液（１０ｏＲρ）を滴下した。

混合液を３時間撹拌し、次いで、エタノール（１００ｚ
ρ）を添加し、該溶液を室温で３日間放置した。有機溶
媒を蒸発させた後、該溶液をＨＣｐで酸性にし、ジクロ
ロメタンで洗浄し、次いで、水酸化ナトリウムで塩基性
にし、ジクロロメタンで抽出し、後者の有機抽出物をに
、Ｃ０３で乾燥させ、薄茶色油状体の５−ジメチルアミ
ノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンクンアミド（１４，４８ｇ、
９０％）を得た。

（ｂ）　　実施例１ｂに記載の方法によって、上記アミ
ン（７，６９ｇ）と１％架橋クロロメチル置換ポリスチ
レン（４，０ｙ、３　、７２　ｍｅｑ／　ｉ））を反応
させ、ポリマービーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル）アンモニオメ
チル置換ポリスチレン・塩化物塩（６，４ｇ、２、３７
ｍｅｑ　Ｃ（１−／９）を得た。

実施例５ （ａ）　　実施例２ａの記載と同様の方法によって、塩
化５−ブロモペンタノイル（１２，９ｆ３ｇ）およびオ
クチルアミン（９，０５９）から５〜ブロモ−Ｎ＝オク
チルペンタンアミド（１７，４９ｇ）（融点４３０°Ｃ
）を製造した。

（ｂ）　　エタノール（５０ｆｆ□に５−ブロモ−Ｎオ
クチルペンタンアミド（１７，２５ｇ）を溶解し、エタ
ノール中ジメチルアミンの３３％溶１（２０ＩＣ）を添
加した。該溶液を室温で３時間放置し、さらにジメチル
アミン（１０酎）を添加し、該溶液を室温で１８時間放
置した。該溶液を蒸発させて、油状物を得、これを希Ｈ
Ｃ（に溶解し、ｐＨ５，５の溶液をジクロロメタンで洗
浄した。次いで、ｐＨを７．５に上げ、このｐＨで、ジ
クロロメタンで２回抽出した。合わせた後者の有機抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油状体の５−ジ
メチルアミ／−Ｎ−オクチルペンタンアミド（１０、６
ｇ、７０％）を得た。

（ｃ）　　ＤＭＦに１％架橋クロロメチル置換ポリスチ
レン（３，０９，３，７２＋＋＋ｅｑＣρ／９）を懸濁
した懸濁液を、５〜ジメチルアミン−Ｎ−オクチルペン
タンアミド（８，５８ｇ）で処理し、実施例１ｂの記載
に従って後処理した後、ポリマービーズ状のＮ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（ｉ（Ｎ−オクチルカルバモイル）ブチル
）アンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（５，
９６ｇ、１．９７ｍｅｑ　ＣＱ−／Ｖ）を得た。

実施例６ １％架橋クロロメチル置換ポリスチレン（ｌ　ｏｙ、３
、７２ｍｅｑ　Ｃ１２／ｇ）を、ＤＭＦ（１００ａ（り
中、ジメチルアミン（エタノール中３３％溶’ｔ（１，
２００ｍ（１）で処理し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ／メチ
ル置換ポリスチレン（１０，４１ｇ、３．５２ｍｅｑ　
Ｎ／９）を得た。このアミノ置換ポリスチレン（２，８
４ｇ）をＤＭＦ（５０ｘｆ２）に懸濁した懸濁液を、８
−ブロモオクタン酸メチル（１１，８５９）で処理し、
混合液を６０°Ｃで４８時間加熱した。ポリマーを濾取
し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空
乾燥し、白色ポリマービーズ状のＮ−（７−メドキシカ
ルポニルへブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオメチ
ル化ポリスチレン・臭素化物塩（４゜７４９．２．０４
ｍｅｑ　Ｂｒ−／９．２．０３ｍｅｑ　Ｎ／ｇ）を得た
。

実施例７ （ａ）　　乾燥テトラヒドロフラン（１５０＋＆）に４
シクロヘキサン酪酸（１１，０９）を溶解した溶液を、
逐次、トリエチルアミン（８，１４４／）、クロロギ酸
エチル（８，７５９）およびＮ、Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン（８，５１９）で処理し、後処理の後、無色布
状体としてＮ−＜２−（４−シクロヘキサンブチルアミ
ド）エチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン（１４，７１ｇ
）を得た。

（ｂ）ＤＭＦ（５０ｘ＆）に１％架橋クロロメチル置換
ポリスチレン（２，Ｏｙ、３．７２ｍｅｑ　Ｃ（１／９
）を懸濁した懸濁液を、７０℃で２４時間、上記アミン
（２，７９）で処理した。さらにＤＭＦ（２０ｆｆｉ１
２）中のアミン（１，０９）を添加し、混合液を７０°
Ｃで３時間撹拌し、メタノール（２ＯＮ＆）を添加し、
１時間撹拌した。ポリマーを濾取し、ＤＭＦ、メタノー
ル、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し、白色ポリマービーズ状のＮ（２−（４−シクロ
ヘキサンブチルアミド）エチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（３，６Ｏ
ｆｆ、　２．０５ｍｅｑ　ＣＱ−７ｇ）を得た。

実施例８ （ａ）　ジエチルエーテル（５００ｘ□中の３＝（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン（５１゜１ｇ）と
無水炭酸ナトリウム（１，０６９）との混合物を水浴中
で冷却した。この混合物に無水トリフルオロ酢酸（８４
，８ｘ（りを滴下した。該混合液を室温で一晩撹拌し、
次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。該
エーテル抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピル−Ｎトリフルオロアセトアミド（５２，８７ｙ
、５３゜５％）を得た。

（ｂ）　１％架橋クロロメチル置換ポリスチレンビーズ
（５、、Ｏｙ、３．７２ｍｅｑ　Ｃ１２／９）をＤＭＦ
（５０ＭＱ）に懸濁し、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピル−Ｎ）リフルオロアセトアミド（１８，５９
）を添加した。該混合物を６０°Ｃで１８時間撹拌した
。ポリマーを濾取し、メタノールおよびジエチルエーテ
ルで洗浄し、９０°Ｃ１０，５ｕ＋Ｈｇで１８時間乾燥
し、白色ビーズ状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（）リフル
オロアセトアミドプロパー３イル）−アンモニオメチル
置換ポリスチレン・塩化物塩（９，３６９，２，１０ｍ
ｅＱ　ＣＱ−／９．４．ｌＯａ＋ｅｑ　Ｎ／９）を得た
。

実施例９ ＤＭＦ（２００ｆｆ１２）に１％架橋クロロメチル置換
ポリスチレン（２０９，４，２２ａ＋ｅｑ　ＣＱ／９）
を懸濁した懸濁液を、７０℃で７時間、３−ジメチルア
ミンプロパー１−オール（１３，０５９）で処理した。

ポリマーを濾取し、ＤＭＦ、メタノール、水およびジエ
チルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、白色ポリマービー
ズ状のＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（２
８，９ｙ、２．５６ｍｅｑ　ＣＱ。

／９）を得た。

実施例１０ Ｄ〜１Ｆ（４０ｘｆｆ）に１％架橋クロロメチル置換ポ
リスチレン（４，０８ｇ、３．７２ｍｅＱ　Ｃ１２／９
）を懸濁した懸濁液を、６０℃で１２時間、１ｌ−（Ｎ
。

Ｎ−ジメチルアミノ）ウンデカン−１−オール（５゜４
９９）で処理した。ポリマーを濾取し、ＤＭＦ。

メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、１２時間
真空乾燥し、白色ポリマービーズ状のＮ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−ヒドロキシウンデシル）ア
ンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化物塩（７，３９
，２，１４ｍｅｑ　Ｃ１２−／９）を得た。

実施例１１ 乾燥Ｔ　ＨＦ　（２０Ｊ１１２）にＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（１１−ヒドロキシウンデシル）アミン（１，１９
）、トリフェニルホスフィン（１，３４９）およびフタ
ルイミド（ｏ、７５ｇ）を溶解した溶液を、ジエチルア
ゾジ力ルポキシレート（０９４ｇ、９５％）で処理した
。得られた混合物を１８時間撹拌し、蒸発乾固し、残留
物をエーテルでトリチュレートした。

沈澱した結晶を濾去した。濾液を蒸発乾固し、残留物を
７リカゲルクロマトグラフにかけ、クロロホルムで、次
いでクロロホルム・メタノール：メタノール性アンモニ
ア（８９：１０：Ｉ）でＦＪＬ、、茶色の低融点固体の
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１ｉ−フタルイミドウンデシ
ル）アミン（０，７５ｇ）を得た。

ＤＭＦ（５０村）なす、このアミン（１３，０１９）を
クロロメチル化ポリスチレン（５，１ｇ、３７２ｍｅｑ
　ＣＩ２／９）と混合し、６０°Ｃで１２時間撹拌した
。実施例１の記載に従って後処理した後、クリーム色の
樹脂状のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−フタルイミド
ウンデシル）アンモニオメチル置換ポリスチレン・塩化
物塩（ｚ、７０ｇ）を得た。

実施例１又 エタノール（２００ｕ１２）中、ヒドラジン水和物（３
，５４９）にＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−フタルイ
ミドウンデシル）アミン（２２，９ｙＸ実施例１１）を
添加し、これを７時間還流した。溶媒を除去して残った
白色固形物の一部を希塩酸に溶解し、濾過した。Ｎ　ａ
ｏ　Ｉ−（（Ｉ　Ｍ）を用いて、該？ａ液のｐＨをｐＨ
１４に調節し、茶色の油状物が水性相から分離し、これ
をエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ
、茶色の油状体のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１１−アミ
ノウンデシル）アミン（９，５９）を得た。

このアミン（４，６９）を希塩酸（４ＯＮ＋りおよび濃
塩酸（１２ｘｃ）に溶解した溶液を、水（１０ｊＩの中
で、シアン酸カリウム（７，０９）で処理した。該混６
＋ｆｆｌを１８時間還流し、溶媒を除去して白色の固形
物を得た。これにメタノール（１０ｘ（りを添加し、該
混合液を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、次いで、
これを塩基性アルミナカラムクロマトグラフにかけ、ク
ロロホルム中ｌＯ％メタノールで溶離し、黄色の固形物
を得、これをエーテルで洗浄して、白色固体のＮ、Ｎ−
ジメチル−ｒｌ−（１１ウレイドウンデシル）アミン（
１，２９）を得た。

ＤＭＦ（１２３１の中、このアミン（１，０ＮＦ）をク
ロロメチル化スチレン（０，９５９，３，７２ｍｅｑＣ
（１／９）と混合し、６０°Ｃで２０時間撹拌した。

ポリマーを濾取し、Ｄ　Ｍ　Ｆ　、メタノールおよびエ
ーテルで洗浄し、８０’Ｃ，０，５ｘＩＩＨｇで２４時
間乾燥して、白色固体のＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ（１１−
ウレイドウンデシル）−アンモニオメチル置換ポリスチ
レン・塩化物塩（１，８２ｇ、１．９２ｍｅｑ　（Ｊ’
−／ｙ）を得た。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、 Ｒは、水素原子または▲数式、化学式、表等があります
   ▼ であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は各々Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で
   あり、Ｒ＾３はＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５、ＮＲ＾４ＣＯＲ＾
   ６、フタルアミド基、ＣＯＲ＾７またはＯＨであり、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、同一または異なって、各々、水
   素原子またはＣ＿１＿−＿８アルキル基であり、Ｒ＾８
   はＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル基、ＣＦ＿３またはＮＲ
   ＾４Ｒ＾５であり、 Ｒ＾７は、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基ま
   たはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基であり、 ｎは２〜１２であり、 ａ、ｂおよびｃは、ポリマー中に存在する単位の相対モ
   ル割合を示しており、ｂは１〜１０モルパーセントであ
   り、ｃは３０〜９８モルパーセントであり、 Ｘ＾■は対イオンである］ で示されるポリマー。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々メチル基である請求項
   （１）記載のポリマー。
3. （３）ｂがポリマーの２〜８モルパーセントである請求
   項（２）記載のポリマー。
4. （４）（ａ）構造式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ、ａ、ｂおよびｃは、構造式［ I ］におけ
   る定義と同じであり、Ｙは、アミンによって置換可能な
   基である］ で示されるポリマーを、構造式［III］： Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３［III］［式中
   、Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびｎは、構造式［ I ］における
   定義と同じである］ で示されるアミンと反応させるか、または （ｂ）構造式［IV］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ、ａ、ｂおよびｃは構造式［ I ］における
   定義と同じであり、ＺはＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ、（
   ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３であり、Ｒ＿１〜Ｒ＾３およびｎ
   は構造式［ I ］における定義と同じである］ で示される化合物を、構造式［Ｖ］： ［式中、Ｒ＾４は、ＺがＮＲ＾１Ｒ＾２である場合には
   （ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾３であり、ＺがＮＲ＾１（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＲ＾３である場合には基Ｒ＾２であり、Ｔは、
   アミンによって置換可能な基である］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする請求項（１）〜（３）のいずれか１つ
   に記載のポリマーの製造方法。
5. （５）請求項（１）記載の構造式［ I ］で示されるポ
   リマーおよび医薬的に許容される担体を含有することを
   特徴とする医薬組成物。
6. （６）治療薬として使用するための請求項（１）記載の
   ポリマー。
7. （７）血清コレステロールレベル低下に使用するための
   請求項（１）記載のポリマー。