JPH0136476B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−テ
ニルアミノフエニル）−テトラゾール［INNアゾ
セミド（Azosemid）］は価値の高い利尿及び塩
分排泄作用を有する。同化合物を製造するための
物質及び様々な方法が例えば米国特許明細書第
3665002号に記述されている。その構造が複雑で
あるために合成はいずれにしても多少良好な収率
で進行する多くの個々の工程を経て行わなければ
ならず、そのため上記の特許明細書の記載によれ
ば達成される全収率は極めて僅少である。従つて
出来るだけ安価な出発物質を使用し、工業的合成
として出来るだけ簡単で環境汚染を起さずに実施
出来る収率のより高い新規方法を見出す必要があ
つた。

意想外にも、前記課題は、上記米国特許明細書
の実施例２に他の化合物に対して記憶されている
方法（同明細書の記載によれば、同方法では最終
段階で22％という極めて低い収率が達成されるに
すぎない）を改変することにより解決される。

従つて、本発明の対象は、５−（4′−クロル−
5′−スルフアモイル−2′−アミノフエニル）−テ
トラゾールをチオフエン−２−アルデヒドと酸性
触媒の存在下に縮合させ、形成された水を蒸留に
より除去し、そうして得られた５−〔4′−クロル
−5′−スルフアモイル−2′−（テニリデン−２−
アミノ）−フエニル〕−テトラゾールをボラナート
で還元しかつ該還元を５−〔4′−クロル−5′−ス
ルフアモイル−2′−（テニリデン−２−アミノ）−
フエニル〕−テトラゾールを予め単離せずに同じ
媒体中で実施することにより５−（4′−クロル−
5′−スルフアモイル−2′−テニルアミノフエニ
ル）−テトラゾールを製造する方法に関し、該方
法は縮合を溶剤としてのジメチルスルホキシド中
で実施することを特徴とする。

出発物質として使用される５−（4′−クロル−
5′−スルフアモイル−2′−アミノ−フエニル）−
テトラゾール（アミン）は米国特許明細書第
3665002号に記載されている方法と同様に５−
（4′−クロル−2′−アミノ−フエニル）−テトラゾ
ールをスルホ塩素化し、引き続いてアンモニアと
反応させることにより得られる。

多くの実験の結果、アミンをチオフエン−２
−アルデヒドと反応させて“シツフ塩基”（５−
（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−（テニリ
デン−２−アミノ）−フエニル）−テトラゾール）
を生成させる工程は、常用の溶剤の代りにジメチ
ルスルホキシド（DMSO）を溶剤として使用し
て又反応の際に生成した水を蒸留により連続的に
系から除去する場合にのみ本発明による高い収率
で進行することが判明した。その場合水結合剤
（例えば米国特許明細書第3665002号に提案されて
いる様な五酸化燐又は無水流酸ナトリウム）で水
を除去する方法をとる場合には同じ結果を与えな
い。蒸留の際にチオフエンアルデヒドの一部が随
伴されるので同化合物を過剰量で使用する必要が
あることが立証され、アミン１モル当りアルデヒ
ド１〜３モル、有利には1.5〜２モルを使用する。
しかしチオフエンアルデヒドをそれより多い過剰
量で使用することは不必要であるし又無意味でも
ある。それというのも反応溶液中に残留した過剰
分が次の還元の際に不必要に還元剤を消費し、そ
れによつて最終生成物が不純になるからである。

反応は通常20〜100℃の温度範囲で行われ、40
〜100℃、特に45〜70℃の温度が有利である。溶
剤の共沸蒸留除去は僅少な真空を適用して行わ
れ、その場合“みず携行剤”例えばベンゼン、ト
ルエン又は類似の、水と共沸混合物を形成する低
沸点溶剤の点火が有利であることが立証された。
反応温度及び適用濃度に依存して、約0.5〜24時
間、特に１〜３時間の反応時間で十分である。

“シツフ塩基”の生成は少量の酸性触媒を添加
することにより自体公知の様に促進される。その
ために有用なものとしては、特に無機酸例えば燐
酸、硫酸、塩酸等、又はルユイス酸例えば塩化ア
ルミニウミが立証された。これはアミンの使用量
に対して約0.05〜0.5モル当量使用される。

“シツフ塩基”の還元は上記の米国特許明細書
第3665002号に記載の方法とは異なり化合物を単
離しナトリウムボラナートとの反応のために有利
な含水メタノール溶液中に入れて行うのではな
く、直接反応媒体中で、すなわち溶剤としての
DMSO中で行う。

本発明方法においては縮合反応によつて“シツ
フ塩基”が殆ど大量的に生成し、従つて引続いて
の還元の際にはアゾセミドが非常に純粋な形で得
られ、その際特に無水媒体によつて“シツフ塩
基”がアミンへ逆分解するのが阻止されるために
上記の様な還元法が可能である。“シツフ塩基”
の還元のためには常用のナトリウムボラナートの
他に、特にカリウムボラナートが該当する。それ
というのも同化合物はより均一な反応、ひいては
高められた収率をもたらすからである。ボラナー
トを約２〜10、有利には２〜４モル当量使用する
のが有利であることが立証された。それというの
も“シツフ塩基”の反応の他に、過剰分のチオフ
エンアルデヒドも還元しなければならず、又その
他の副反応による水素化物の部分分解を完全に避
けることは出来ないからである。しかし本発明方
法において必要な還元剤の量は上記のに公知法に
比較すれば著しく少ない。

本発明方法による反応により、分離困難な油性
不純物を含まない比較的純粋なアゾセミドが通常
の条件下ですでに生成し、これは簡単な再結晶に
よつて純粋な形で取得することが出来る。

以下の実施例は本発明方法を詳述するものであ
る。

例 １ ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−ア
ミノフエニル）−テトラゾール（アミン）75ｇ
をDMSO450ml中に50〜60℃で溶かし、室温に冷
却する。ポリ燐酸22.5ｇ及びチオフエン−２−ア
ルデヒド44mlを添加した後に室温で３時間撹拌す
る。

次いで真空下（２〜５mmHg）でDMSO90mlを
１時間の間に蒸留除去する。引続いて再びチオフ
エン−２−アルデヒド10mlを添加し、40〜55℃で
15分間更に撹拌する。

冷却後同溶液を、DMSO600ml中のカリウムボ
ラナート30ｇを予め調製した溶液中に約15分間以
内に滴加する。その際内部温度は35〜40℃に保持
される。35〜40℃で３時間更に撹拌し、次いでメ
タノール50mlを添加する。

そこに冷却しながら１規定HCl1.5中の塩化
ナトリウム200ｇの溶液を約30℃で約30分間以内
に添加する。室温において一晩後撹拌し、吸引濾
過し、生成物が無機酸性でなくなるまで水で洗浄
し、真空中で60℃で乾燥する。

収量：100.5ｇ 含量（HPLC（高圧液体クロマトグラフイ）によ
る）：95.5％ ５倍量（592ml）のDMF中に75℃において溶か
し、活性炭５％（６ｇ）を入れた後で水５倍
（592ml）と60℃で混合し、次いで２規定の
HCl0.33部（39ml）を添加する。０〜５℃に冷却
し、翌朝吸引濾過し、氷水で後洗浄し、真空中で
60℃で乾燥する。

収量：88ｇ 含量（HPLCによる）：99.5％ 例 ２ アミン75ｇをDMSO450ml中に50℃で溶か
し、ポリ燐酸11.2ｇ及びチオフエニン−２−アル
デヒド45mlを添加した後に、50〜55℃で１次間撹
拌する。引続いて50〜60℃の内部温度で１時間連
続的にDMSO約75mlを蒸留除去する。チオフエ
ニン−２−アルデヒド11mlを添加した後に、更に
１時間の間再びDMSO約75mlを蒸留除去する。
室温に冷却し、例１に記載の様にDMSO480ml中
のカリウムボラナート15ｇの溶液中に添加する。
35〜40℃で２時間更に反応させた後で1.2規定の
HCl250ml中の食塩165ｇの溶液中に滴加して加水
分解する。引続いての処理は例１と同様に行う。

収量：100.6ｇ 含量（HPLCによる）：95.1％ 例 ３ アミン75ｇをDMSO300ml及びトルエン150
ml中に溶かし、ポリ燐酸15ｇ及びチオフエニン−
２−アルデヒド45mlを添加した後に室温で30分間
撹拌する。次いで45〜60℃の内部温度においてト
ルエン75mlを真空下（20〜30mmHg）で蒸留除去
する。１時間後にチオフエニン−２−アルデヒド
11mlを添加し、トルエンを更に75ml真空下で１時
間の間に蒸留する。次いで15mmHgでDMSO／ト
ルエン混合物約30mlを蒸留除去する。還元及び引
続いての処理は例２と同様に行う。

収量：97ｇ 含量（HPLCによる）：93.85％ 例 ４ 粗製アミン75ｇをDMSO450ml中に溶かし、
濃硫酸９ｇ及びチオフエニン−２−アルデヒド45
mlを添加した後に50〜55℃で１時間撹拌する。

引続いての処理は例２と同様に行う。

収量：95ｇ 含量（HPLCによる）：88.9％ 例 ５ 粗製アミン75ｇをDMSO450ml中に溶かし、
ポリ燐酸7.5ｇ及びチオフエニン−２−アルデヒ
ド45mlを添加た後に50〜60℃で30分間撹拌する。
100℃に加熱し、約30分間にDMSO75mlを蒸留除
去する。次いでチオフエニン−２−アルデヒド11
mlを添加する。引続いて再びDMSO75mlを100℃
で蒸留除去する。30℃に冷却し、引続いての処理
は例２と同様に行う。

収量：100ｇ 含量（HPLCによる）：77.9％ 例 ６ “シツフ塩基”の製造は例１に同様に行う。反
応溶液中に40℃の内部温度でカリウムボラナート
20ｇを30分間以内に添加する。次いで35〜40℃で
１時間更に撹拌する。

メタノール90mlを添加した後に４規定の塩酸
200mlを同溶液に添加する。

引続いての処理は例１と同様に行う。

収量：95ｇ 含量（HPLCによる）：97.5％ 例 ７ “シツフ塩基”の製造を例４と同様に行うが、
この場合には濃硫酸９ｇの代りに塩化亜鉛（無
水）2.5ｇを使用する。

DMSO480ml中のカリウムボラナート14ｇによ
る還元は40〜45℃で行う。後反応時間は40〜45℃
で１時間実施する。

引続いての処理は例２と同様に行う。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−
   アミノフエニル）−テトラゾールをチオフエン−
   ２−アルデヒドと酸性触媒の存在下に縮合させ、
   形成された水を蒸留により除去し、そうして得ら
   れた５−〔4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−
   （テニリデン−２−アミノ）−フエニル〕−テトラ
   ゾールをボラナートで還元しかつ該還元を５−
   〔4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−（テニリ
   デン−２−アミノ）−フエニル〕−テトラゾールを
   予め単離せずに同じ媒体中で実施することにより
   ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−テニ
   ルアミノフエニル）−テトラゾールを製造する方
   法において、縮合を溶剤としてのジメチルスルホ
   キシド中で実施することを特徴とする、５−
   （4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−テニルア
   ミノフエニル）−テトラゾールの製法。 ２ ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−
   アミノフエニル）−テトラゾール１モル当たりチ
   オフエン−２−アルデヒド1.1〜３モルを使用す
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ５−（4′−クロル−5′−スルフアモイル−2′−
   アミノフエニル）−テトラゾール１モル当たりチ
   オフエン−２−アルデヒド1.5〜２モルを使用す
   る、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 還元をボラナート２〜10モル当量を使用して
   実施する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 還元をボラナート２〜４モル当量を使用して
   実施する、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 酸性触媒0.05〜0.5モルを使用する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ７ 酸性触媒として鉱酸又はルユイス酸を使用す
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 酸性触媒が燐酸、ポリ燐酸、硫酸、塩酸、塩
   化亜鉛又は塩化アルミニウムである、特許請求の
   範囲第７項記載の方法。 ９ 反応を20〜100℃の温度で実施する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １０ 反応を45〜70℃の温度で実施する、特許請
   求の範囲第９項記載の方法。