JPH0138789B2

JPH0138789B2 -

Info

Publication number: JPH0138789B2
Application number: JP62050872A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Toshuki Chiba; Zenzaburo Totsuka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-04-03
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1989-08-16
Also published as: JPS62294671A; JPH0158193B2; JPS55133385A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般式（式中、R^1cはアミノアルキル基または保護され
たアミノアルキル基を意味する）で示される酢酸誘導体およびその塩類およびそれ
らの製造法に関するものである。この発明の目的化合物（）は、例えば下記に
示す製造法によつて製造することができる。製造法１製造法２（式中、R^1aはアミノアルキル基、R^1bはアミノ
アルキル基、R^1cはアミノアルキル基または保護
されたアミノアルキル基、R^1dはハロアルキル
基、R^1eはアジドアルキル基、R⁴はアルキル基を
それぞれ意味する）目的物質（）、（ｂ）、（ｃ）及び出発物質
（）〜（）は、シン異性体、アンチ異性体及
びそれらの混合物を含む。例えば目的物質（）
について示すと、シン異性体は、分子中に部分構
造を有するものであり、対応するアンチ異性体は分
子中に部分構造

【式】を有するものであり、本発明の説明において、シン異性
体とアンチ異性体を便宜的に１つの表現で説明す
る場合には、部分構造によつて表わす。その他の上記原料物質及び目的物質についての
シン異性体およびアンチ異性体は、化合物（）
について説明した幾何異性体と同じである。目的化合物（）の塩類としては、金属塩［例
えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等）］、アンモニウム塩等
の無機塩、有機アミン塩（例えばトリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン
塩、ジエタノールアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等）等の有機塩、無機酸塩（例えば塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、アミノ酸
（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等）との塩等が例示される。本明細書の前・後記の説明において、本発明の
範囲内に含められる各種の基の例示については以
下の如く説明される。「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限
り１〜６個の炭素数を有するものを意味する。アルキルおよびアミノアルキル、保護されたア
ミノアルキル、ハロアルキルおよびアジドアルキ
ルにおけるアルキル部分としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル
等が例示され、好ましくは低級アルキル、より好
ましくは炭素数１〜４個のアルキルである。保護されたアミノ基および保護されたアミノア
ルキル基における保護されたアミノ部分の例とし
ては、アシルアミノ、又はアシル以外の常用保護
基、例えばアリール（低級）アルキル（例えばベ
ンジル、トリチル等）等で置換されたアミノを含
む。アシルアミノにおける好適なアシル部分とし
ては、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族或は
複素環式基を含むアシルを含む。上記アシルの好
適な例としては、アルカノイル（例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、
サクシニル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、ア
ルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等）好ましくは炭素数２〜
７の低級アルコキシカルボニル；アル（低級）ア
ルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル、フエネチルオキシカルボニル等）；等
が例示される。ハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素、弗素
が挙げられる。アミノアルキル基としては、アミノメチル、ア
ミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ア
ミノペンチル、アミノヘキシル等が例示され、好
ましくはアミノ（低級）アルキル基が挙げられ
る。ハロアルキル基としては、クロロメチル、クロ
ロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ
プロピル、ヨードメチル、ヨードエチル等が例示
され、好ましくはハロ（低級）アルキル基が挙げ
られる。アジドアルキル基としては、アジドメチル、ア
ジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル等が
例示され、好ましくはアジド（低級）アルキル基
が挙げられる。この発明の目的物質の製造法を以下に詳述す
る。製造法１化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
作用させることにより製造することができる。化合物（）の適当な塩類としては、塩酸塩等
の無機酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
酸塩のような慣用される酸塩が含まれる。この反応において、上記化合物（）の塩類を
用いる場合には、通常水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ金属のような塩基の
存在下に反応が行なわれる。この反応は、通常
水、メタノール、エタノール等のアルコール、そ
の他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒等の溶媒
中で行なわれる。反応温度は特に限定されない
が、通常室温程度の温度で行なわれることが多
い。製造法２(1) 化合物（）は、化合物（）またはその塩類
をジアゾ化することにより製造することができ
る。この反応は、通常のジアゾ化条件、すなわち亜
硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸のア
ルカリ金属塩、亜硝酸アミルエステル等を次亜り
ん酸等の存在下化合物（）またはその塩類に反
応させるか、化合物（）またはその塩類に亜硝
酸第３級ブチルエステルを反応させるこにより行
われる。反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドの他
この反応に関与しない溶媒が挙げられる。反応温
度は、特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の
沸点程度の加熱下に行われることが多い。製造法２(2) 化合物（）は、化合物（）をアジド化反応
に付すことにより製造できる。このアジド化反応は、化合物（）を通常のア
ジド化剤、例えば、ナトリウムアジド、カリウム
アジド等のアルカリ金属アジド等と反応させるこ
とにより行われる。この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、水、それらの混合
溶媒の他この反応に関与しないものが挙げられ
る。反応温度は、特に限定されないが、通常、室
温〜溶媒の沸点程度の加熱下に行われることが多
い。製造法２(3) 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
を加水分解することにより製造される。この加水分解は、塩基または酸の存在下に行わ
れることが好ましい。使用される塩基としては、
前記のような無機または有機塩基、酸としては前
記のような無機または有機酸が挙げられる。反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、水、メタノール、エタノール等のアルコー
ル、これらの混合溶媒の他この反応に関与しない
溶媒が挙げられる。反応温度は、特に限定されな
いが、通常冷却下〜加温下に行われることが多
い。製造法２(4) 化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類を還元することにより製造
される。ここで使用される還元方法としては、トリス
（トリメチルシリル）ホスフイト、水素化ホウ素
ナトリウムを用いる方法、または硫化水素を塩基
の存在下に用いる方法、慣用触媒を用いる接触還
元方法等が挙げられる。反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては
ピリジンの他この反応に関与しない溶媒が挙げら
れる。反応温度は、特に限定されないが、通常、
室温〜加温下に行われることが多い。製造法２(5) 化合物（ｃ）またはその塩類は、化合物（
ｂ）またはその塩類を、アミノ保護基の導入反応
に付すことにより製造できる。この反応は、慣用の方法により行われる。導入
される保護基がアルコキシカルボニル基の場合、
この反応は化合物（ｂ）に式（式中、R⁵はアルコキシカルボニル基、R⁶はア
リール基をそれぞれ意味する）で示される化合物を反応させることにより有利に
行われる。ここでアリール基としては、フエニル、トリ
ル、ナフチル、クメニル等が例示される。この発明の目的化合物（）は、例えば、一般
式（式中、R^1cは前と同じ意味であり、R²は水素、
ハロゲンまたは置換基としてアルキル基、アルケ
ニル基、アミノアルキル基もしくは保護されたア
ミノアルキル基を有していてもよい複素環チオメ
チル基、R³はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基をそれぞれ意味する）で示される抗菌剤として有用なセフアロ化合物ま
たはその塩類を合成するための原料として有用で
ある。このセフアロ化合物（）において、R²
におけるアルケニルとしては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブ
テニル、３−ペンテニル等が例示され、好ましく
は炭素数２〜６の低級アルケニル、さらに好まし
くは炭素数２〜４のアルケニルであり、複素環チオメチル基における複素環式基とは、
少なくとも１つのヘテロ原子、例えば酸素、硫
黄、窒素等を含み、飽和若しくは不飽和で、単環
式若しくは多環式の複素環式基である。そして特
に好ましい複素環式基としては、１〜４個の窒素
原子を含む不飽和３〜８員（好ましくは５〜６
員）の複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、その
Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ニジル、トリアゾリル（例えば4H−１，２，４
−トリアゾリル、1H−１，２，３−トリアゾリ
ル、2H−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラ
ゾリル（例えば1H−テトラゾリル又は2H−テト
ラゾリル）等；１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員（好ま
しくは５〜６員）の複素単環式基、例えばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル等；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合環式基、
例えばインドリル、イソインドリル、インドリジ
ニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テト
ラゾロピリダジニル等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含
む不飽和３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素
単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含
む飽和３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素単
環式基、例えばモルホニリル等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含
む不飽和縮合複素環式基、例えばベンズオキサゾ
リル、ベンズオキサジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含
む不飽和３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素
単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル
（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル等）等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含
む飽和３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素単
環式基、例えばチアゾリジニル等；１個の硫黄原子を含む３〜８員（好ましくは５
〜６員）の複素単環式基、例えばチエニル；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含
む不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾチアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリル等；等が例示される。
R³における保護されたカルボキシ基とは、エス
テル化されたカルボキシ基を含み、上記エステル
部分としては、アルキルエステル（例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステル等）
好ましくは低級アルキルエステル；アルケニルエ
ステル（例えばビニルエステル、アリルエステル
等）；アルキニルエステル（例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等）；モノ（又はジ又
はトリ）ハロアルキルエステル（例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等）；アルカノイルオキシアルキルエ
ステル（例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル等）；アルカンスルホニルアルキルエステル
（例えばメシルメチルエステル、２−メシルメチ
ルエステル等）；アラルキルエステル［例えばフ
エニル（低級）アルキルエステルで、これらは１
又はそれ以上の適当な置換分を有していてもよい
（例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニル
メチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル）］；１又はそれ以上の適当な置換
分を有していてもよいアリールエステル（例えば
フエニルエステル、トリルエステル、第３級ブチ
ルフエニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等）等が例示され
る。保護されたカルボキシの好適な例としては、
適当な置換基を有していてもよいフエニル（低
級）アルコキシカルボニル、さらに好ましくはニ
トロ基を有するフエニル（低級）アルコキシカル
ボニルが挙げられる。このセフアロ化合物（）は、一般式（式中、R²およびR³はそれぞれ前と同じ意味）
で示される７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸またはその塩類に一般式（式中、R^1cは前と同じ意味）で示される酢酸誘導体またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体もしくはその塩類を作用させ
ることにより製造することができる。この発明の目的化合物（）およびその塩類か
ら製造されたセフアロ化合物（）は、すべてす
ぐれた抗菌活性を有する化合物であり、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生
物の生育を阻止し、抗菌性物質として有用であ
る。次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、代表的なセフアロ化合物（）について試験
管内抗菌性試験の結果を示す。試験化合物７−［２−（２−アミノエトキシイミノ）−２−
（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−［１−（２
−アミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）試験方法下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で２時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμ
ｇ／ml単位で測定した。試験結果下表の通り。

【表】次に、この発明を実施例および参考例によつて
さらに詳細に説明する。実施例１２−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）エト
キシアミン（1.85ｇ）にメタノール（18.5ml）お
よび２−（４−チアゾリル）グリオキシル酸（1.1
ｇ）を加え、撹拌して均一液としたのち、さらに
室温で３時間30分撹拌する。反応液からメタノー
ルを留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた
のち、炭酸水素ナトリウムでPH7.0とする。水層
を分取し、酢酸エチルで洗浄後、塩化ナトリウム
で飽和し、次いでテトラヒドロフランおよび酢酸
エチル（１：１）の混液を加え、りん酸でPH2.0
としたのち有機層を分取する。これを飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。残渣を酢酸エチル、ジイソプロ
ピルエーテル及び石油エーテルで結晶化し、これ
を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥
すると、２−［２−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）エトキシイミノ］−２−（４−チアゾリル）
酢酸（シン異性体）（1.24ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1740、1625cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.43（9H、ｓ）、3.29
（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、4.16（2H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、6.78（1H、ｍ）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、9.23（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）実施例２ (1) ２−（２−ブロモエトキシイミノ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエ
ステル（シン異性体）（36.9ｇ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン（369ml）を加えて均一溶液とし、
55℃に加温後、これに亜硝酸第３級ブチル
（17.7ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（185ml）
に溶解した溶液を30分間を要して滴下し、次い
で20分間撹拌下に加熱還流する。反応液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水を加え炭酸
水素ナトリウムでPH7.0とする。酢酸エチル層
を分取し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、
次いで活性炭処理後、濃縮する。残渣油状物を
ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルを展開溶媒として
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し精
製すると、油状の２−（２−ブロモエトキシイ
ミノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸エチルエス
テル（シン異性体）（19.93ｇ）を得る。 IR（液膜）：3100、2980、2940、1730cm^-1 NMR（CDCl₆、δ）：1.39（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.60（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.07−4.83
（2H、ｍ）、4.48（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.77
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、8.91（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz） (2) ナトリウムアジド（0.6ｇ）を水（２ml）に
溶解した溶液を、２−（２ブロモエトキシイミ
ノ）−２−（４−チアゾリル）酢酸エチルエステ
ル（シン異性体）（2.0ｇ）をジメチルホルムア
ミド（10ml）に溶解した溶液に加え、50℃で５
時間撹拌する。反応液に水および酢酸エチルを
加え、撹拌後、酢酸エチル層を分取する。これ
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで濃縮すると、油状
の２−（２−アジドエトキシイミノ）−２−（４
−チアゾリル）酢酸エチルエステル（シン異性
体）（1.61ｇ）を得る。 IR（液膜）：3100、2940、2100、1730cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.55（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、4.20−4.77
（2H、ｍ）、4.48（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.76
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、8.88（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz） (3) ２−（２−アジドエトキシイミノ）−２−４−
チアゾリル）酢酸エチルエステル（シン異性
体）（15.3ｇ）をメタノール（150ml）に溶解
し、これに4N水酸化ナトリウム水溶液（21.3
ml）を加え室温で５時間30分撹拌する。反応液
を常法により後処理すると、粉末の２−（２−
アジドエトキシイミノ）−２−（４−チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（9.47ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：2100、1740cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.60（2H、ｔ、Ｊ＝
５Hz）、4.33（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、8.83（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.30（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） (4) ２−（２−アジドエトキシイミノ）−２−（４
−チアゾリル）酢酸（シン異性体）（9.0ｇ）を
ピリジン（70ml）およびビストリメチルシリル
アセトアミド（15.1ｇ）に溶解し、室温で30分
間撹拌する。これにトリス（トリメチルシリ
ル）ホスフイト（22.3ｇ）を加えたのち、室温
で26時間撹拌する。反応液に氷冷下、水を加え
てのち、ピリジンを留去し、残渣に飽和炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて、PH7.0とする。この
溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで10％塩酸で
PH1.5とし、酢酸エチルで洗浄すると、２−（２
−アミノエトキシイミノ）−２−（４−チアゾリ
ル）酢酸の塩酸塩（シン異性体）を含有する水
溶液を得る。 (5) 上記(4)で得た水溶液にジオキサン（200ml）、
トリエチルアミン（5.7ｇ）および２−第３級
ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フエニ
ルアセトニトリル（9.2ｇ）を加え、室温で17
時間撹拌する。反応液を常法により後処理する
と、結晶の２−［２−（第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシイミノ］−２−（４−チアゾ
リル）酢酸（シン異性体）（6.3ｇ）を得る。こ
のもののIRおよびNMRは、実施例１で得られ
たものと同定された。実施例３前記の実施例と同様にして次の化合物を得る。２−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）
プロポキシイミノ］−２−（４−チアゾリル）酢酸
（シン異性体）。 IR（液膜）：3350、3100、2930、1740、1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.38（9H、ｓ）、1.76
（2H、ｍ）、3.02（2H、ｍ）、4.15（2H、ｔ、Ｊ
＝６Hz）、8.10（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.24（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）参考例１ジメチルホルムアミド（0.4ｇ）にオキシ塩化
りん（0.9ｇ）を氷冷撹拌下に滴下し、40℃で30
分間撹拌後、酢酸エチル（1.6ml）に懸濁する。
この懸濁液に２−［２−（第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシイミノ］−２−（４−チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（1.7ｇ）を氷冷撹拌下に
加え、さらに−３〜３℃で30分間撹拌する。この
溶液を、７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（2.0ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（5.1
ｇ）および酢酸エチル（40ml）を撹拌して製造し
た溶液に−10℃で加える。混合液を−10〜−５℃
で30分間撹拌し、これに飽和塩化ナトリウム水溶
液（100ml）を加える。混液を20％炭酸ナトリウ
ム水溶液でPH7.5とし、水層を分離する。この水
層に酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH２としたの
ち、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで濃縮する。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化し、これを濾取、乾燥すると、７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリル）
アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シ
ン異性体）（3.14ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1735、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.35（9H、ｓ）、3.33
（2H、ｍ）、3.68−4.34（4H、ｍ）、5.38（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.49（2H、ｓ）、6.02（1H、dd、
Ｊ＝５および９Hz）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.01（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、8.32（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、9.23（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.73
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）参考例２７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリル）
アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シ
ン異性体）（3.0ｇ）、メタノール（60ml）および
酢酸（６ml）の混合液に、窒素気流下、10％パラ
ジウム炭素（1.5ｇ）を水に懸濁させた液を加え、
６時間30分常圧にて水素により接触還元を行う。
反応液からパラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮
する。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭
酸ナトリウム水溶液でPH7.5とする。不溶物を濾
去後、濾液の水層を分取し、酢酸エチルで洗浄す
る。次いでこの水層に酢酸エチルを加え、10％塩
酸でPH2.5とする。有機層を分取し、水洗したの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮乾固
する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化す
ると、７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（1.76ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3180、1780、1670cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.35（9H、ｓ）、3.30
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.65−4.30（4H、ｍ）、
5.27（1H、dJ＝４Hz、5.87（1H、dd、Ｊ＝４お
よび８Hz）、7.90（1H、ｍ）、9.09（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）参考例３７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリル）
アセトアミド］−３−［１−｛２−（第３級ブトキシ
カルボニルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（2.55ｇ）および濃塩酸
（1.4ｇ）をメタノール（17.9ml）に溶解した溶液
を濃縮する。残渣にメタノール（17.9ml）を加
え、濃縮する操作を３回繰り返す。残渣をメタノ
ールに溶解後、ジイソプロピルエーテルを加え析
出物を濾取する。これを水に溶解したのち飽和炭
酸水素ナトリウムでPH3.5とし、非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンHP−20（商標：三菱化成工業
株式会社製）を用いてカラムクロマトグラフイー
に付し、15％イソプロピルアルコールで溶出す
る。溶出液を濃縮後、残渣を凍結乾燥すると、７
−［２−（２−アミノエトキシイミノ）−２−（４−
チアゾリル）アセトアミド］−３−［１−（２−ア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）（1.08ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3450、1770、1670cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：2.98−3.60（4H、ｍ）、
3.83（2H、ｍ）、4.18−4.94（6H、ｍ）、5.21
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.89（1H、dd、Ｊ＝５
および８Hz）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.22
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.76（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）参考例４前記の参考例と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1690cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.37（9H、ｓ）、3.36
（2H、ｍ）、3.66（2H、ｍ）、4.18（2H、ｔ、
Ｊ＝３Hz）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.96
（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、6.56（1H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、7.99（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）
9.23（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.63（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） (2) ７−［２−｛２−（２−アミノエトキシイミノ）
−２−（４−チアゾリル）アセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.19（2H、ｍ）、3.77
（2H、ｍ）、4.42（2H、ｍ）、5.17（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、dd、Ｊ＝５および９
Hz）、6.56（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、8.09（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.25（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、
9.71（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (3) ７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−［１−｛２−（第３級ブ
トキシカルボニルアミノ）エチル｝−1H−テト
ラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3350、1790、1690cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.35（18H、ｓ）、
3.00−3.54（4H、ｍ）、3.75（2H、ｍ）、3.93−
4.70（6H、ｍ）5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.93（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、8.03
（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、9.29（1H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）、9.72（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) ７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）プロポキシイミノ｝−２−（４−チアゾ
リル）アセトアミド］−３−［１−｛２−（第３級
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−1H−テ
トラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3320、1780、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.38（18H、ｓ）、
1.93（2H、ｍ）、2.81−3.55（4H、ｍ）、3.74
（2H、ｍ）3.92−4.79（6H、ｍ）、5.18（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、dd、Ｊ＝５およ
び８Hz）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.18
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.64（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） (5) ７−［２−（３−アミノプロポキシイミノ）−
２−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−
［１−｛２−アミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸のジ塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3350、1770、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：2.01（2H、ｍ）、2.67
−3.60（4H、ｍ）、3.77（2H、ｍ）、3.97−4.79
（6H、ｍ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.84
（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、7.99（1H、
ｄ、Ｊ＝22Hz）、9.22（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、
9.77（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (6) ７−［２−｛２−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）エトキシイミノ｝−２−（４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−（５−第３級ブトキシ
カルボニルアミノメチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル］チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.35（9H、ｓ）、1.41
（9H、ｓ）、3.34（2H、ｍ）、3.71（2H、ｍ）、
3.98−4.85（6H、ｍ）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.91（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、
7.99（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.21（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (7) ７−［２−（２−アミノエトキシイミノ）−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−（５
−アミノメチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸のジ塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3400、1780、1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.13（2H、ｍ）、3.73
（2H、ｍ）、3.97−4.82（6H、ｍ）、5.17（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５およ
び８Hz）、8.06（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.22
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.77（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） (8) ７−［２−（２−アミノエトキシイミノ）−２
−（４−チアゾリル）アセトアミド］−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3160、1770、1660、1600cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.22（2H、ｍ）、3.60
（2H、ｍ）、4.42（2H、ｍ）、5.13（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.98
（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、9.16（1H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R^1cはアミノアルキル基または保護され
たアミノアルキル基を意味する）で示される化合物およびその塩類。２一般式で示される化合物またはその塩類に、一般式 R^1c−ONH₂ （式中、R^1cはアミノアルキル基または保護され
たアミノアルキル基を意味する）で示される化合物またはその塩類を作用させて、
一般式（式中、R^1cは前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする、酢酸誘導体の製造法。