JPH0141626B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン（Ｑはシアノ又はカルバミルであ
る）の製造方法に関する。
（1H）―オン（Ｑはシアノ又はカルバミルであ
る）の製造方法に関する。
アメリカ特許4004012号明細書には、１，２―
ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリジニル）ニコ
チノニトリル類を製造し、それを加水分解により
対応ニコチンアミド類に転化する２つの方法と、
１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリジニ
ル）ニコチンアミド類を製造し、該ニコチンアミ
ド類を対応３―アミノ化合物に転化する１方法が
示されている。これらの方法はアメリカ特許
4004012号明細書の第３，４欄に構造式で提示さ
れている。１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（ピリジニル）―ニコチノニトリル類（該特許明
細書中の）を製造するための２方法が開示され
ている。即ち、 (1) 塩基性縮合剤、好ましくはアルカリ金属低級
アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド又
はナトリウムエトキシド）の存在下、低級アル
カノール（例えばメタノールかエタノール）中
でα―（ピリジニル）―β―（R1R2N）アク
ロレイン（該特許明細書中の）をα―シアノ
アセトアミドと反応させる。
ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリジニル）ニコ
チノニトリル類を製造し、それを加水分解により
対応ニコチンアミド類に転化する２つの方法と、
１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリジニ
ル）ニコチンアミド類を製造し、該ニコチンアミ
ド類を対応３―アミノ化合物に転化する１方法が
示されている。これらの方法はアメリカ特許
4004012号明細書の第３，４欄に構造式で提示さ
れている。１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（ピリジニル）―ニコチノニトリル類（該特許明
細書中の）を製造するための２方法が開示され
ている。即ち、 (1) 塩基性縮合剤、好ましくはアルカリ金属低級
アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド又
はナトリウムエトキシド）の存在下、低級アル
カノール（例えばメタノールかエタノール）中
でα―（ピリジニル）―β―（R1R2N）アク
ロレイン（該特許明細書中の）をα―シアノ
アセトアミドと反応させる。
(2) 触媒的縮合剤（好ましくはモルホリンかピペ
リジン及び／又はその酢酸塩）の存在下でα―
（ピリジニル）―マロンアルデヒドをα―シア
ノアセトアミドと共に加熱する。
リジン及び／又はその酢酸塩）の存在下でα―
（ピリジニル）―マロンアルデヒドをα―シア
ノアセトアミドと共に加熱する。
アメリカ特許4004012号明細書の第９，10欄に
またがつた節中の実施例Ａ―１に示される如く、
方法(1)での生成物はそのNa塩として集め、再結
晶し、ついで塩酸での処理により１，２―ジヒド
ロ―２―オキソ―５―（ピリジニル）ニコチノニ
トリルに転化させる。α―（ピリジニル）―β―
（R1R2N）アクロレインをマロンアミドと反応さ
せることにより１，２―ジヒドロ―２―オキソ―
５―（ピリジニル）ニコチンアミドを製造する方
法も開示されている。
またがつた節中の実施例Ａ―１に示される如く、
方法(1)での生成物はそのNa塩として集め、再結
晶し、ついで塩酸での処理により１，２―ジヒド
ロ―２―オキソ―５―（ピリジニル）ニコチノニ
トリルに転化させる。α―（ピリジニル）―β―
（R1R2N）アクロレインをマロンアミドと反応さ
せることにより１，２―ジヒドロ―２―オキソ―
５―（ピリジニル）ニコチンアミドを製造する方
法も開示されている。
ポーランド公報の最近発行されたアブストラク
ト〔″カレント アブストラクツ オブ ケミス
トリー（Current Abstracts of Chemistry）、第
74巻、814号、285573項、1969年〕
［Nantkanomirski and Kaczmarek Polish J.
Pharmacol Pharmacy30(5)，707〜12頁（1978）］
にはとりわけナトリウムメトキシドの存在下、メ
タノール中で３―ジメチルアミノ―２―（４―ピ
リジニル）アクロレイン〔β―（ジメチルアミ
ノ）―α―（４―ピリジニル）アクロレインと同
一〕をマロノニトリルと反応させて２―メトキシ
―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリルを生
成することが示されている。
ト〔″カレント アブストラクツ オブ ケミス
トリー（Current Abstracts of Chemistry）、第
74巻、814号、285573項、1969年〕
［Nantkanomirski and Kaczmarek Polish J.
Pharmacol Pharmacy30(5)，707〜12頁（1978）］
にはとりわけナトリウムメトキシドの存在下、メ
タノール中で３―ジメチルアミノ―２―（４―ピ
リジニル）アクロレイン〔β―（ジメチルアミ
ノ）―α―（４―ピリジニル）アクロレインと同
一〕をマロノニトリルと反応させて２―メトキシ
―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリルを生
成することが示されている。
アーノルド（Arnold）［Coll.Czech.Chem.
Comm.28，863〜868頁（1963）］は次の３つの異
なつた方法でβ―ジメチルアミノ―α―14―ピリ
ジニル）アクロレインを製造することを示してい
る。
Comm.28，863〜868頁（1963）］は次の３つの異
なつた方法でβ―ジメチルアミノ―α―14―ピリ
ジニル）アクロレインを製造することを示してい
る。
ａ ４―ピコリンをジメチルホルムアミド及びオ
キシ塩化リンでホルミル化； ｂ ４―ピコリンをクロロホルム中でジメチルホ
ルムアミド及びホスゲンでホルミル化； ｃ ４―（２―ジメチルアミノビニル）ピリジン
をクロロホルム中でジメチルホルムアミド及び
ホスゲンでホルミル化。
キシ塩化リンでホルミル化； ｂ ４―ピコリンをクロロホルム中でジメチルホ
ルムアミド及びホスゲンでホルミル化； ｃ ４―（２―ジメチルアミノビニル）ピリジン
をクロロホルム中でジメチルホルムアミド及び
ホスゲンでホルミル化。
しかし、これらの方法はいずれも収率が低く満
足できるものではなかつた。
足できるものではなかつた。
そこで、本願発明は強心剤として有用な５―Ｑ
―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オンを高
収率で製造できる方法を提供することを目的とす
る。
―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オンを高
収率で製造できる方法を提供することを目的とす
る。
この目的は、塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―
２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデン］
―Ｎ―メチルメタンイミニウム塩酸塩を、Ｑ―
CH2CONH2（Ｑはシアノまたはカルバミルであ
る）と少なくとも３モル等量の塩基との無水媒質
中における混合物と混合し、反応混合物を約60〜
100℃で加熱し、次いで反応混合物を中和するこ
とによつて達成することができる。特に次に示す
２反応方法が好適である。
２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデン］
―Ｎ―メチルメタンイミニウム塩酸塩を、Ｑ―
CH2CONH2（Ｑはシアノまたはカルバミルであ
る）と少なくとも３モル等量の塩基との無水媒質
中における混合物と混合し、反応混合物を約60〜
100℃で加熱し、次いで反応混合物を中和するこ
とによつて達成することができる。特に次に示す
２反応方法が好適である。
第１の反応においては、温度を25℃より低く保
持しながら４―ピコリンをその少くとも３倍モル
量のホスゲン及び少くとも５〜10容量倍過剰量の
ジメチルホルムアミドとゆつくり混合し、反応混
合物を約50〜80℃で加熱し、反応混合物を冷却す
ることにより結晶体の該塩化Ｎ―［３―ジメチル
アミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニ
リデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HCl
〔下記式においてAn-がCl-であるHCl塩］を生
成できる。
持しながら４―ピコリンをその少くとも３倍モル
量のホスゲン及び少くとも５〜10容量倍過剰量の
ジメチルホルムアミドとゆつくり混合し、反応混
合物を約50〜80℃で加熱し、反応混合物を冷却す
ることにより結晶体の該塩化Ｎ―［３―ジメチル
アミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニ
リデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HCl
〔下記式においてAn-がCl-であるHCl塩］を生
成できる。
第２の反応において、塩化Ｎ―［３―ジメチル
アミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニ
リデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HClを
無水媒質中でＱ―CH2CONH2と少くとも３倍モ
ル量の塩基との混合物と混合し、ついで反応混合
物を中和して５―（Ｑ―３，4′―ビピリジン］―
６（1H）オン（Ｑはシアノカルバミルである）を
生成できる；両生成物は強心剤アムリノン即ち５
―アミノ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―
オンを製造するための既知中間体である。
アミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニ
リデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HClを
無水媒質中でＱ―CH2CONH2と少くとも３倍モ
ル量の塩基との混合物と混合し、ついで反応混合
物を中和して５―（Ｑ―３，4′―ビピリジン］―
６（1H）オン（Ｑはシアノカルバミルである）を
生成できる；両生成物は強心剤アムリノン即ち５
―アミノ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―
オンを製造するための既知中間体である。
上記反応をあわせ、第１の反応で生成された結
晶体塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―
ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム・HClを第２の方法の実施で
直接に使用して５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］
―６（1H）―オンを生成できる。この方法の予想
外の利点は、第１の反応での沈澱によりほぼ定量
収率の塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４
―ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メ
チルメタンイミニウム・HClを提供し、これによ
り、従来使用されていた中間体β―ジメチルアミ
ノ―α―（４―ピリジニル）アクロレインを生成
するために従来なされていた水での急冷、中和の
必要性がなくなるという点である。第１の反応に
おけるこの近似定量的収率は、この２工程法での
高全収率にも実質的に寄与する。過か上澄み反
応液の除去により反応混合物から分離後に中間体
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリ
ジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメ
タンイミニウム・HClを次工程でそのままＱ―
CH2CONH2及び塩基と反応させることができ
る。
晶体塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―
ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム・HClを第２の方法の実施で
直接に使用して５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］
―６（1H）―オンを生成できる。この方法の予想
外の利点は、第１の反応での沈澱によりほぼ定量
収率の塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４
―ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メ
チルメタンイミニウム・HClを提供し、これによ
り、従来使用されていた中間体β―ジメチルアミ
ノ―α―（４―ピリジニル）アクロレインを生成
するために従来なされていた水での急冷、中和の
必要性がなくなるという点である。第１の反応に
おけるこの近似定量的収率は、この２工程法での
高全収率にも実質的に寄与する。過か上澄み反
応液の除去により反応混合物から分離後に中間体
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリ
ジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメ
タンイミニウム・HClを次工程でそのままＱ―
CH2CONH2及び塩基と反応させることができ
る。
本発明の方法で生成された生成物の分子構造は
IR，NMR、質量のスペクトル、クロマトグラフ
イーでの移動性及び代表例の元素分析での計算値
と測定値との対応により提供された証拠に基いて
提示した。
IR，NMR、質量のスペクトル、クロマトグラフ
イーでの移動性及び代表例の元素分析での計算値
と測定値との対応により提供された証拠に基いて
提示した。
本発明の実施方法を、当業者が容易に実施でき
る様に以下に一般的に記載する。
る様に以下に一般的に記載する。
４―ピコリンの１モル当り少くとも３モルのホ
スゲンと過剰量のジメチルホルムアミドとを使つ
て４―ピコリンから塩化Ｎ―［３―ジメチルアミ
ノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデ
ン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HClを製造
する方法においては、反応は、まずホスゲンを約
−10℃〜０℃のジメチルホルムアミドに滴下し、
ついで、温度を25℃より低く、好ましくは０〜20
℃、に保ちながらこの冷溶液に４―ピコリンをゆ
つくりと加え（好ましくは滴下し）、ついで、反
応混合物を約50〜80℃、好ましくは約60〜65℃、
で加熱することにより実施するのが好ましい。別
法として、約０〜10℃に保持されたジメチルホル
ムアミド中にホスゲンを発泡導入できる。反応混
合物を室温に迄冷却すれば該塩化イミニウム・
HClが実質上定量的収率で分離する。好ましく
は、４―ピコリンの１容量当たり約10容量のジメ
チルホルムアミドを使用した。しかし、反応は、
４―ピコリンの１容量当たりジメチルホルムアミ
ドが５容量と少くても満足に進行することがわか
つた。更に多量の、即ち、４―ピコリンの１容量
当たり約20〜25容量ないしそれ以上のジメチルホ
ルムアミドも使用できるが、10容量過剰を使用す
る場合にまさる特別の利点はない。
スゲンと過剰量のジメチルホルムアミドとを使つ
て４―ピコリンから塩化Ｎ―［３―ジメチルアミ
ノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデ
ン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HClを製造
する方法においては、反応は、まずホスゲンを約
−10℃〜０℃のジメチルホルムアミドに滴下し、
ついで、温度を25℃より低く、好ましくは０〜20
℃、に保ちながらこの冷溶液に４―ピコリンをゆ
つくりと加え（好ましくは滴下し）、ついで、反
応混合物を約50〜80℃、好ましくは約60〜65℃、
で加熱することにより実施するのが好ましい。別
法として、約０〜10℃に保持されたジメチルホル
ムアミド中にホスゲンを発泡導入できる。反応混
合物を室温に迄冷却すれば該塩化イミニウム・
HClが実質上定量的収率で分離する。好ましく
は、４―ピコリンの１容量当たり約10容量のジメ
チルホルムアミドを使用した。しかし、反応は、
４―ピコリンの１容量当たりジメチルホルムアミ
ドが５容量と少くても満足に進行することがわか
つた。更に多量の、即ち、４―ピコリンの１容量
当たり約20〜25容量ないしそれ以上のジメチルホ
ルムアミドも使用できるが、10容量過剰を使用す
る場合にまさる特別の利点はない。
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピ
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチル
メタンイミニウム・HClを無水媒質中でＱ―
CH2CONH2及び少くとも３倍モルの塩基と反応
させ、ついで反応混合物を中和し、これにより溶
解している５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オンのカチオン金属塩をかえて５―Ｑ―
［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン（中性
〜弱酸性溶液から沈殿する）を生成する方法にお
いては、反応は、便宜上反応体を混合して、Ｑ―
CH2CONH2を塩基と、この塩基が該イミニウム
塩と接触する前に混合させることにより実施す
る。さもなければ該塩基はそれがＱ―
CH2CONH2と反応する前に部分的に加水分解さ
れ、生成物の収率は低くなるであろう。反応が完
了する迄反応体は約60〜100℃で（便宜上蒸気浴
で）加熱する。この反応は低級アルカノール（１
〜４個のＣ原子）又は双極性中性溶媒中の強塩
基、例えばジメチルホルムアミド中のナトリウム
メトキシド、水素化ナトリウム又は無水炭酸カリ
ウム；メタノール中のナトリウムメトキシド、水
酸化カリウム又は無水炭酸カリウム／水酸化カリ
ウム（３／１）；ジメチルホルムアミド／ｔ―ブ
タノール中水素化ナトリウム；エタノール又はイ
ソプロピルアルコール中ナトリウムメトキシド；
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド又はピリジン中水
素化ナトリウム；等を使つて実施する。他の有用
な双極性中性溶媒はアセトニトリルとジメチルス
ルホキシドである。生成物であるカチオン塩（ナ
トリウムメドキシドを塩基として使う時にはNa
塩）としての５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―
６（1H）―オンは冷却反応混合物から過により
単離するのが便利かつ好ましい。生成物のカチオ
ン塩体を水に溶解し、溶解状態で酸（好ましくは
酢酸）の添加により中和して弱酸性PH、即ち約
5.0〜6.5、好ましくは約6.0〜6.5のPH、として５
―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン
を４―ピコリンから非常に良い全収率で得る。
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチル
メタンイミニウム・HClを無水媒質中でＱ―
CH2CONH2及び少くとも３倍モルの塩基と反応
させ、ついで反応混合物を中和し、これにより溶
解している５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オンのカチオン金属塩をかえて５―Ｑ―
［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン（中性
〜弱酸性溶液から沈殿する）を生成する方法にお
いては、反応は、便宜上反応体を混合して、Ｑ―
CH2CONH2を塩基と、この塩基が該イミニウム
塩と接触する前に混合させることにより実施す
る。さもなければ該塩基はそれがＱ―
CH2CONH2と反応する前に部分的に加水分解さ
れ、生成物の収率は低くなるであろう。反応が完
了する迄反応体は約60〜100℃で（便宜上蒸気浴
で）加熱する。この反応は低級アルカノール（１
〜４個のＣ原子）又は双極性中性溶媒中の強塩
基、例えばジメチルホルムアミド中のナトリウム
メトキシド、水素化ナトリウム又は無水炭酸カリ
ウム；メタノール中のナトリウムメトキシド、水
酸化カリウム又は無水炭酸カリウム／水酸化カリ
ウム（３／１）；ジメチルホルムアミド／ｔ―ブ
タノール中水素化ナトリウム；エタノール又はイ
ソプロピルアルコール中ナトリウムメトキシド；
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド又はピリジン中水
素化ナトリウム；等を使つて実施する。他の有用
な双極性中性溶媒はアセトニトリルとジメチルス
ルホキシドである。生成物であるカチオン塩（ナ
トリウムメドキシドを塩基として使う時にはNa
塩）としての５―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―
６（1H）―オンは冷却反応混合物から過により
単離するのが便利かつ好ましい。生成物のカチオ
ン塩体を水に溶解し、溶解状態で酸（好ましくは
酢酸）の添加により中和して弱酸性PH、即ち約
5.0〜6.5、好ましくは約6.0〜6.5のPH、として５
―Ｑ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン
を４―ピコリンから非常に良い全収率で得る。
アメリカ特許4004012号明細書の実施例Ａ―１
では、Ｑがシアノである、１，２―ジヒドロ―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニト
リルのナトリウム塩を32.5ｇ得、実施例Ａ―２に
おいて塩酸で処理することによつて、遊離の１，
２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチノニトリルを得ている。この方法によ
れば、仮にナトリウム塩から遊離塩基に100％転
化されたとしても、その収率は74.7％である。ア
ーノルド法による中間体の収率は51％である。従
つて、この従来法によるＱがシアノである化合物
の収率は38％％にすぎない。
では、Ｑがシアノである、１，２―ジヒドロ―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニト
リルのナトリウム塩を32.5ｇ得、実施例Ａ―２に
おいて塩酸で処理することによつて、遊離の１，
２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチノニトリルを得ている。この方法によ
れば、仮にナトリウム塩から遊離塩基に100％転
化されたとしても、その収率は74.7％である。ア
ーノルド法による中間体の収率は51％である。従
つて、この従来法によるＱがシアノである化合物
の収率は38％％にすぎない。
一方、本発明の方法では、実施例１に示すよう
に第１工程の収率が98％であり、第２工程の収率
が86.3％であるので全収率は84.6％の高収率であ
る。
に第１工程の収率が98％であり、第２工程の収率
が86.3％であるので全収率は84.6％の高収率であ
る。
また、アメリカ特許4004012号明細書の実施例
Ｅ―２の収率は60.5％であり、実施例Ｅ―２とア
ーノルド法を組み合わせた２工程で製造した場合
の収率は、30.9％である。
Ｅ―２の収率は60.5％であり、実施例Ｅ―２とア
ーノルド法を組み合わせた２工程で製造した場合
の収率は、30.9％である。
一方、実施例２に記載の本発明の方法によれ
ば、収率92.8％（第１工程：実施例１ 98％；第
２工程：実施例２ 94.7％）と高収率である。
ば、収率92.8％（第１工程：実施例１ 98％；第
２工程：実施例２ 94.7％）と高収率である。
以上のように、本発明方法は、強心剤として有
用な５―アミノ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オンを非常に高収率で製造することがで
きる。
用な５―アミノ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オンを非常に高収率で製造することがで
きる。
以下の実施例は本発明を単に例示するものであ
り、それに限定するものではない。
り、それに限定するものではない。
実施例 １
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピ
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム・HCl ホスゲン（213ml，98.7ｇ，3.0モル）を−10〜
０℃の1940ml（73ｇ，25モル）の乾燥式薬級ジメ
チルホルムアミドに撹拌・冷却しながら滴下し
た。冷却を止め、撹拌しながら４―ピコリン
（97.3ml，93.1ｇ，1.0モル）を５分かけてゆつく
り加えた。発熱反応が起き、温度は１時間で35〜
40℃に上昇した。混合物を60〜65℃で３時間撹拌
しながら加熱し、ついで室温に迄冷却し、過し
た。過ケーキをジメチルホルムアミド、エーテ
ルで順次洗い、ついで乾燥した（50℃、0.1トル、
４時間）。塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―
（４―ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ
―メチルメタンイミニウム・HClを薄黄色結晶固
体［密封毛管中でmp150〜155℃（分解）］として
得た。収量は271ｇ（収率98％）だつた。
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム・HCl ホスゲン（213ml，98.7ｇ，3.0モル）を−10〜
０℃の1940ml（73ｇ，25モル）の乾燥式薬級ジメ
チルホルムアミドに撹拌・冷却しながら滴下し
た。冷却を止め、撹拌しながら４―ピコリン
（97.3ml，93.1ｇ，1.0モル）を５分かけてゆつく
り加えた。発熱反応が起き、温度は１時間で35〜
40℃に上昇した。混合物を60〜65℃で３時間撹拌
しながら加熱し、ついで室温に迄冷却し、過し
た。過ケーキをジメチルホルムアミド、エーテ
ルで順次洗い、ついで乾燥した（50℃、0.1トル、
４時間）。塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―
（４―ピリジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ
―メチルメタンイミニウム・HClを薄黄色結晶固
体［密封毛管中でmp150〜155℃（分解）］として
得た。収量は271ｇ（収率98％）だつた。
同一量の反応体と方法を使つた別の実験（但
し、反応混合物は60〜65℃で２時間加熱）で269
ｇ（収率97％）の生成物を得た。生成物の125ｇ
部を乾燥ジメチルホルムアミドから再結晶し、各
100mlの乾燥ジメチルホルムアミドで２度、各100
mlのエーテルで２度順次洗い、40℃、0.1トルの
回転エバポレータで乾燥して108ｇの塩化Ｎ―
［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリジニル）
―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメタンイミ
ニウム・HClを生成した。（密封毛管中で）
mp153〜158℃（分解） ５―シアノ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン 27.6ｇ（0.1モル）の塩化［３―ジメチルアミ
ノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデ
ン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HCl、9.3
ｇ（0.11モル）のα―シアノアセトアミド、41.5
ｇ（0.3モル）の無水炭酸カリウム及び250mlの乾
燥ジメチルホルムアミドを含む混合物を蒸気浴で
１時間加熱し、ついで冷却した。沈殿固体である
生成物のCa塩を集め、風乾し、水に溶解し、生
成溶液を酢酸でPH約５の弱酸性とした。分離固体
生成物を集め、水、エタノール、エーテルで順次
洗い、ついで乾燥して８ｇの５―シアノ―［３，
4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、mp〉300
℃、を生成した。上記母液を真空加熱して液体を
除去し、固体残渣を水（約１）に溶解し、生成
水溶液を酢酸で中和してPHを約５にした。分離固
体を集め、水、エタノール、エーテルで順次洗
い、80℃で一夜真空乾燥して更に９ｇの５―シア
ノ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、
mp〉300℃、を生成した。収率86.3％ 実施例 ２ ５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン NaH（0.25モル）の鉱油中50分散物12ｇを乾燥
ジメチルホルムアミド（200ml）中の11.2ｇ
（0.11モル）の微粉マロンアミドに加え、室温で
15分間撹拌した。この被撹拌混合物に27.6ｇ
（0.1モル）の塩化Ｎ―３―ジメチルアミノ―２―
（４―ピリジニル）―２―プロペン―１―イリデ
ンジメチルアンモニウム・HClを加えたら発熱反
応により温度は約65℃に上昇した。反応混合物を
蒸気浴で１時間加熱し、ついで冷却した。分離固
体（生成物のNa塩）を集め、1.7の温水に溶解
し、生成水溶液を酢酸で中和してPHを約５とし
た。生成沈殿物を集め、水、エタノール、エーテ
ルで順次洗い、80℃で一夜真空乾燥して16ｇの５
―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン、mp〉300℃、を生成した。収率
94.7％ 実施例 ３ ５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン ホスゲン（213ml，98.7ｇ，3.0モル）を撹拌・
冷却しながら−10〜０℃の1940ml（25モル）の乾
燥試薬級ジメチルホルムアミドに滴下した。冷却
を止め、４―ピコリン（93.1ｇ，1.0モル）を撹
拌しながら５分かけて加えた。発熱反応により温
度は１時間で35〜40℃に上昇した。混合物を60〜
65℃で３時間加熱、撹拌し、ついで室温に迄冷却
した。沈殿塩は反応容器中に放置し、上澄み液を
焼結ガラス栓のついた管を通じて吸引回収した。
固体を各200mlのジメチルホルムアミドで２度洗
い、洗液も吸引回収した。結晶性薄黄色固体即ち
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリ
ジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメ
タインミニウム・HClを２の乾燥ジメチルホル
ムアミドで処理した。マロンアミド（112ｇ，1.1
モル）を撹拌しながら１度に加えた。ナトリウム
メトキシド（162ｇ，３モル）を生成スラリーに
１度に加えた。発熱反応が生じ、温度は24゜から
54℃に上昇した。この発熱に伴なつて均質溶液に
相変化した。ついで内容物を95〜100℃で１時間
加熱し、10〜20℃に迄冷却し、過した。加熱期
間中に５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］
―６（1H）―オンのNa塩は分離を開始した。生
じた該Na塩の過ケーキを10の温水道水に溶
解し、PHを酢酸で5.5〜6.5に調整した。沈殿物を
取し、各500mlの水で２度洗い、乾燥（80℃、
１／３気圧、16時間）して、白色〜クリーム色固体
として160ｇ（74％収率）の５―カルバミル―
［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、mp〉
300℃、を生成した。
し、反応混合物は60〜65℃で２時間加熱）で269
ｇ（収率97％）の生成物を得た。生成物の125ｇ
部を乾燥ジメチルホルムアミドから再結晶し、各
100mlの乾燥ジメチルホルムアミドで２度、各100
mlのエーテルで２度順次洗い、40℃、0.1トルの
回転エバポレータで乾燥して108ｇの塩化Ｎ―
［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリジニル）
―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメタンイミ
ニウム・HClを生成した。（密封毛管中で）
mp153〜158℃（分解） ５―シアノ―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン 27.6ｇ（0.1モル）の塩化［３―ジメチルアミ
ノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロペニリデ
ン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・HCl、9.3
ｇ（0.11モル）のα―シアノアセトアミド、41.5
ｇ（0.3モル）の無水炭酸カリウム及び250mlの乾
燥ジメチルホルムアミドを含む混合物を蒸気浴で
１時間加熱し、ついで冷却した。沈殿固体である
生成物のCa塩を集め、風乾し、水に溶解し、生
成溶液を酢酸でPH約５の弱酸性とした。分離固体
生成物を集め、水、エタノール、エーテルで順次
洗い、ついで乾燥して８ｇの５―シアノ―［３，
4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、mp〉300
℃、を生成した。上記母液を真空加熱して液体を
除去し、固体残渣を水（約１）に溶解し、生成
水溶液を酢酸で中和してPHを約５にした。分離固
体を集め、水、エタノール、エーテルで順次洗
い、80℃で一夜真空乾燥して更に９ｇの５―シア
ノ―［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、
mp〉300℃、を生成した。収率86.3％ 実施例 ２ ５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン NaH（0.25モル）の鉱油中50分散物12ｇを乾燥
ジメチルホルムアミド（200ml）中の11.2ｇ
（0.11モル）の微粉マロンアミドに加え、室温で
15分間撹拌した。この被撹拌混合物に27.6ｇ
（0.1モル）の塩化Ｎ―３―ジメチルアミノ―２―
（４―ピリジニル）―２―プロペン―１―イリデ
ンジメチルアンモニウム・HClを加えたら発熱反
応により温度は約65℃に上昇した。反応混合物を
蒸気浴で１時間加熱し、ついで冷却した。分離固
体（生成物のNa塩）を集め、1.7の温水に溶解
し、生成水溶液を酢酸で中和してPHを約５とし
た。生成沈殿物を集め、水、エタノール、エーテ
ルで順次洗い、80℃で一夜真空乾燥して16ｇの５
―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン、mp〉300℃、を生成した。収率
94.7％ 実施例 ３ ５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］―６
（1H）―オン ホスゲン（213ml，98.7ｇ，3.0モル）を撹拌・
冷却しながら−10〜０℃の1940ml（25モル）の乾
燥試薬級ジメチルホルムアミドに滴下した。冷却
を止め、４―ピコリン（93.1ｇ，1.0モル）を撹
拌しながら５分かけて加えた。発熱反応により温
度は１時間で35〜40℃に上昇した。混合物を60〜
65℃で３時間加熱、撹拌し、ついで室温に迄冷却
した。沈殿塩は反応容器中に放置し、上澄み液を
焼結ガラス栓のついた管を通じて吸引回収した。
固体を各200mlのジメチルホルムアミドで２度洗
い、洗液も吸引回収した。結晶性薄黄色固体即ち
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリ
ジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメ
タインミニウム・HClを２の乾燥ジメチルホル
ムアミドで処理した。マロンアミド（112ｇ，1.1
モル）を撹拌しながら１度に加えた。ナトリウム
メトキシド（162ｇ，３モル）を生成スラリーに
１度に加えた。発熱反応が生じ、温度は24゜から
54℃に上昇した。この発熱に伴なつて均質溶液に
相変化した。ついで内容物を95〜100℃で１時間
加熱し、10〜20℃に迄冷却し、過した。加熱期
間中に５―カルバミル―［３，4′―ビピリジン］
―６（1H）―オンのNa塩は分離を開始した。生
じた該Na塩の過ケーキを10の温水道水に溶
解し、PHを酢酸で5.5〜6.5に調整した。沈殿物を
取し、各500mlの水で２度洗い、乾燥（80℃、
１／３気圧、16時間）して、白色〜クリーム色固体
として160ｇ（74％収率）の５―カルバミル―
［３，4′―ビピリジン］―６（1H）―オン、mp〉
300℃、を生成した。
実施例 ４
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピ
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム ０〜５℃に保たれ、20ｇの塩化Ｎ―［３―ジメ
チルアミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロ
ペニリデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・
HClを100mlのメタノール中に溶解して含む溶液
に、25mlのメタノール中に3.4ｇのナトリウムメ
トキシドを含む溶液を滴下した。分離NaClを
去し、液を30〜40℃で真空ストリツピングして
溶媒を除去した。固体残渣を酢酸スラリーに入れ
てスラリーとし、取し、エーテルで洗い、乾燥
した。固体をアセトニトリルから再結晶し、エー
テルで洗い、80℃で一夜真空乾燥して５ｇの塩化
Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリジニ
ル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメタン
イミニウム、mp233〜235℃、を生成した。この
化合物のNMRスペクトルはその提示構造のもの
に対応した。
リジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム ０〜５℃に保たれ、20ｇの塩化Ｎ―［３―ジメ
チルアミノ―２―（４―ピリジニル）―２―プロ
ペニリデン］―Ｎ―メチルメタンイミニウム・
HClを100mlのメタノール中に溶解して含む溶液
に、25mlのメタノール中に3.4ｇのナトリウムメ
トキシドを含む溶液を滴下した。分離NaClを
去し、液を30〜40℃で真空ストリツピングして
溶媒を除去した。固体残渣を酢酸スラリーに入れ
てスラリーとし、取し、エーテルで洗い、乾燥
した。固体をアセトニトリルから再結晶し、エー
テルで洗い、80℃で一夜真空乾燥して５ｇの塩化
Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリジニ
ル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメタン
イミニウム、mp233〜235℃、を生成した。この
化合物のNMRスペクトルはその提示構造のもの
に対応した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―
ピリジニル）―２―プロペニリデン〕―Ｎ―メチ
ルメタンイミニウム塩酸塩を、Ｑ―CH2―
CONH2（Ｑはシアノまたはカルバミルである）
と少なくとも３等量の塩基との無水媒質中におけ
る混合物と混合し、反応混合物を約60〜100℃で
加熱し、次いで反応混合物を中和することを特徴
とする、５―Ｑ―［３，４，―ビピリジン］―６
（1H）―オン（Ｑは前記定義の通りである）の製
造方法。 ２ 結晶状塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―
（４―ピリジニル）―２―（４―ピリジニル）―
２―プロピニリデン］―Ｎ―メチルメタンイミニ
ウム塩酸塩を使用することを特徴とする、特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ ４―ピコリンを、４―ピコリン１モル当たり
少なくとも３モル等量のホスゲン及び４―ピコリ
ン１容量当たり少なくとも４―ピコリンの５〜10
倍過剰容量のジメチルホルムアミドと25℃より低
い温度に保ちながら混合し、混合物を約50〜80℃
に加熱し、反応混合物を冷却し、分離した結晶状
塩化Ｎ―［３―ジメチルアミノ―２―（４―ピリ
ジニル）―２―プロペニリデン］―Ｎ―メチルメ
タンイミニウム塩酸塩を集め、次いで前記塩化物
塩酸塩を、Ｑ―CH2CONH2（Ｑは前記定義の通
りである）と少なくとも３等量の塩基との無水溶
媒中の混合物と混合し、反応混合物を約60〜100
℃に加熱し、次いで反応混合物を中和することを
特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の製造方
法。 ４ Ｑ―CH2CONH2がα―シアノアセトアミド
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項に記載の製造方法。 ５ Ｑ―CH2CONH2がマロンアミドであること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項〜第３項の
いずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56128758A JPS56128758A (en) | 1981-10-08 |
| JPH0141626B2 true JPH0141626B2 (ja) | 1989-09-06 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2759981A Granted JPS56128758A (en) | 1980-02-26 | 1981-02-26 | Novel iminium salt and manufacture |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (ja) |
| JP (1) | JPS56128758A (ja) |
| KR (2) | KR840002067B1 (ja) |
| AR (1) | AR230630A1 (ja) |
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| AU (1) | AU541644B2 (ja) |
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| CH (1) | CH647509A5 (ja) |
| DE (1) | DE3107306A1 (ja) |
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| GB (1) | GB2070600B (ja) |
| HK (1) | HK71789A (ja) |
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| NL (1) | NL192109C (ja) |
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| NZ (1) | NZ196282A (ja) |
| PH (2) | PH19904A (ja) |
| PT (1) | PT72573B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0200024B1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-01 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
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1981
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