JPH0144704B2 - - Google Patents

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JPH0144704B2
JPH0144704B2 JP54095547A JP9554779A JPH0144704B2 JP H0144704 B2 JPH0144704 B2 JP H0144704B2 JP 54095547 A JP54095547 A JP 54095547A JP 9554779 A JP9554779 A JP 9554779A JP H0144704 B2 JPH0144704 B2 JP H0144704B2
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het
halogen
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Shuroomu Kuruto
Metorutsupu Anton
Rensu Erunsutoootsuto
Fuyugunaa Arumin
Sutoreraa Iruze
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明の目的は特許請求の範囲に示した特徴を
有する。 特許請求の範囲第１項の化合物の中では特許請
求の範囲第２，３項および、何よりも、第４項に
記載の化合物が特に強調されうる。 特許請求の範囲第６項に記載のそれ自体知られ
ている方法は本新規化合物の製造に適している。
方法ａにおいて溶媒は反応条件下で十分に不活性
なもの、たとえばアルコールたとえばメタノー
ル、エタノール、および一般的な水素添加触媒、
たとえばパラジウム、白金、ラネーニツケルが用
いられる。還元剤として用いることができる水素
化物は水素化ホウ素ナトリウムおよび他の複合水
素化物又はジボランである。反応温度はおよそ０
℃と反応混合物の沸騰温度との間にわたる。出発
物質においてもしも中央の窒素基（側鎖に含まれ
る）又はR1Oおよび（もしくは）R2置換基が水
素添加分解によつて分離除去できる保護基、たと
えば適宜に置換されたベンジル基、を有するなら
ば、これをCO基の還元中に、又は必要に応じて
その後に除去する。 出発物質は、たとえばアミンをブロムケト
ンと、溶媒たとえばアセトニトリルもしくは酢
酸エチル中にて酸結合剤たとえば炭酸ナトリウム
もしくは過剰のアミンの存在下に反応させること
によつて得られうる。 R′1はR1又は水素添加分解によつて分離除去で
きる基たとえばベンジルを表わし、R′はＨ又は
水素添加分解によつて分離除去できる基たとえば
ベンジルを表わし、そして残りの記号は上記の意
味を有する。 方ｂにおいて、化合物はまた、ヘミーアセタ
ールの形態、すなわち式 なる化合物の形態で用いることもできる。但し式
中のR1、R2およびR3は上記の意味を有し、アル
キルは適宜に置換された、好ましくはC1−C6ア
ルキル基を表わす。 中間化合物として生じるシツフ塩基： （式中個々の記号は上記の意味を有する）は分
離されてもよく、また引続いて還元に付されても
よい。 複合水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリ
ウム、又は水素が水素添加触媒たとえば白金、パ
ラジウムもしくはラネ―ニツケルの存在下に還元
剤として用いられる。もしもR1Oおよび（もしく
は）R2が水素添加触媒によつて分離除去できる
フエノール性OH基、たとえばベンジル、を表わ
すならば、これらを、必要に応じて、還元後に常
法にて分離除去する。 アミンは、たとえばアミノ基上のヘテロシク
レンHet―Ｈを式なる化合物： （は塩素、臭素、メチル―もしくはトリルス
ルホン酸基を表わし、Ｂは官能基たとえばNO2、
接触水素添加もしくは加水分解によつてアミノ基
に変換されうるジベンジルアミノ又はベンザルア
ミノを表わす） で水素化ナトリウムの存在下に溶媒たとえばヘキ
サメチルリン酸トリアミド中にてアルキル化し、
その後官能基Ｂをアミノ基に変換することによつ
て入手し得る。 出発物質として供されるフエニルグリオキサル
又は相当するヘミ―アセタールは、たとえば
アセトフエノン： （R1，R2およびR3は上記の意味をもつ）を二
酸化セレニウムで水性ジオキサン中にて酸化し、
かつ水もしくはアルコールから晶出させることに
よつて得てもよい。 方法ｃにおいて保護基の分離は水素および水素
添加触媒たとえばパラジウム、白金、ラネ―ニツ
ケルで、０℃と反応混合物の沸騰温度との間の温
度で行われる。低級アルコール、主にメタノー
ル、が溶媒として好ましい。 出発物質XIを方法ａ又はｂで製造してもよい。
もう一つの方法は化合物XII： ｛式中ｎ，Het，R′，R′1およびR3ないしR6は
上記の意味を有し、R″2はNH―CONH―R8また
はNHCOR8に相当するR2の先駆基（たとえば
NH2）またはCH2OHまたはCONHR8に相当す
るR2の先駆基（たとえばCOOC2H5）を表わす｝ において、この前駆物質を常法によつて相当する
基R′2に変換することからなる。 従つて、R″2がNH2である化合物XIIから、シア
ン酸カリウムを用いてR′2がNHCONH2である化
合物XIを得ることができ、または（R8CO）2Oを
用いて、R′2がNH―COR8である化合物XIを得る
ことができる。R″2がCOOC2H5である化合物XII
を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する
と、R′2がCH2OHである化合物XIが得られ、そし
てアミンH2NR8と反応させると、R′2が
CONHR8である化合物XIが得られる。 本発明の化合物は医薬として使用することがで
きる。これらは特に気管支けいれん治療、鎮痙お
よび抗アレルギー作用を有し、それゆえ気管支炎
および喘息に、ならびにじんま疹、結膜炎、枯草
熱および風邪に、さらに子宮の筋弛緩剤として、
たとえば出生前の訴えに適用してもよい。さらに
本新規化合物は心臓血管障害たとえば高血圧、末
梢血管の疾患および心臓不整脈の治療に適してい
る。 最後に胃の分泌に対する抑制作用と中枢神経に
対する主として抗抑うつ作用について述べねばな
らない。 強調したいのは心臓と骨格筋組織に対するごく
わずかの二次作用を伴なう強力かつ長時間持続す
る気管支けいれん治療作用である。 CONHR8に等しいR2を有する式なる化合物
は低血圧作用を有するが、残りの化合物はすでに
明記した如き活性を有する。 治療上の投与量は用いた化合物、状態の性質、
投与形態および局所投与が使えないのなら体重に
も依存する。 次の如き成人一日投与量が考えられる： 気管支渙散に：経口で２―20mg、吸入で0.1―1.5
mg、皮下的に0.2―1.5mg。 子宮鎮痙に：経口で10―50mg、冷浸剤液として10
ml溶液のアンプル中0.1―１mg。 血管拡張として：経口で20―100mg、筋肉内注射
用溶液の形態で20―40mg。 低血圧剤として：経口で200―1800mg。 投与には一般的なガレン製剤、たとえばカプセ
ル剤、錠剤、被覆錠剤、液剤、懸濁剤、粉末剤、
クリーム剤、軟膏剤、乳濁剤および噴霧剤、を本
発明の化合物から製造する。肺動脈投与には0.5
ないし7μmの粒子大を有する粉末を、呼気
（breathing air）と一緒の、さらに適宜に添加噴
射ガスと一緒のエアゾールとして気管支部位に導
入するのが好ましい。 非経口的投与は無菌的等張性水性溶液の形態で
行われるのが好ましいが、一方主にローシヨン
剤、クリーム剤、軟膏剤および噴霧剤は局所投与
に供される。 本発明による化合物の有利な活性レベルを次の
データによつて証明する。 １ 気管支けいれん治療 本活性をウレタン麻酔下のモルモツトにて試験
する。体幹プレチスモグラフイーが静脈内および
経口投与後のアセチルコリン気管支痙攣における
影響を測定するのに用いられた。さらに心摶度数
が警告された。
【表】
【表】 被験化合物番号 経口／
(明細書の記載箇所) 静脈内 経口 静脈内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛式中Hetは 【式】または【式】を表 わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 R1はＨを表わし、 R2はＨ，R1O，NHSO2R7，NHCOR8、 NHCONHR8，CH2OH，CONHR8、ハロゲ
    ン又はCNを表わし、 R3はＨ、ハロゲン、R7又はOR7を表わし、 R2およびR3は一緒になつてさらに
    【式】または【式】を表わし、 R4はＨを表わし、 R5およびR6は、同一であつても又は異つてい
    てもよく、Ｈ又はCH3を表わし、 R7はC1−C4アルキルを表わし、 R8はＨ又はC1−C4アルキルを表わし、 R10はＨ、C1−C4アルキルまたはフエニルを表
    わし、 R11およびR12は、同一又は異なり、Ｈまたは
    CH3を表わし、 ＸはCR10又はＮを表わし、そして ＺはCH2又はCOを表わす｝ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物およびそ
    れらの酸付加塩。 ２ 一般式において、R1がＨを表わし、 R2がＨ，OH，NHSO2CH3，NHCOR8，
    NHCONHR8，CH2OH，CONHR8，Cl、又は
    Ｆを表わし、 R3がＨ，Cl，CH3又はOCH3を表わし、 R2とR3は一緒になつてさらに【式】 または【式】を表わし、 R4はＨを表わし、 R5，R6，R8およびR10は同一でも異つていても
    よくＨ又はCH3を表わし、 Hetは 【式】又は【式】 を表わし、 ＸはCH又はＮを表わし、 そしてｎが１〜３の整数を表わす化合物である
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ ｎが２又は３を表わす特許請求の範囲第１項
    の化合物。 ４ ｎが２又は３を表わす特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ５ 一般式 ［式中【式】は 【式】 または【式】であり、R4は水素であ り、R5およびR6はメチルであり、ｎは２または
    ３であり、Hetは【式】または 【式】である］ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物および
    （または）その酸付加塩を含有することを特徴と
    する気管支けいれん治療剤。 ６ 一般式 ［式中【式】は 【式】 または【式】であり、R4は水素であ り、R5およびR6はメチルであり、ｎは２または
    ３であり、Hetは【式】または 【式】である］ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物および
    （または）その酸付加塩を含有することを特徴と
    する鎮痙剤。 ７ 一般式 ｛式中Hetは 【式】または【式】を表 わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 R1はＨを表わし、 R2はＨ，R1O，NHSO2R7，NHCOR8，
    NHCONHR8，CH2OH，CONHR8、ハロゲン
    又はCNを表わし、 R3はＨ、ハロゲン、R7又はOR7を表わし、 R2およびR3は一緒になつてさらに
    【式】または【式】を表わし、 R4はＨを表わし、 R5およびR6は、同一であつても又は異つてい
    てもよく、Ｈ又はCH3を表わし、 R7はC1−C4アルキルを表わし、 R8はＨ又はC1−C4アルキルを表わし、 R10はＨ，C1−C4アルキルまたはフエニルを表
    わし、 R11およびR12は、同一又は異なり、Ｈまたは
    CH3を表わし、 ＸはCR10又はＮを表わし、そして ＺはCH2又はCOを表わす｝ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物およびそ
    れらの酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 （式中R1〜R6，Hetおよびｎは上記の意味を
    有し、中央の窒素原子および（もしくは）フエノ
    ール性OHは、仮に存在するとして、水素添加分
    解によつて分離できる保護基によつて保護されて
    いてもよい） なるアミノケトンを適当な溶媒中にて水素および
    水素添加触媒で、もしくは還元作用を有する水素
    化物で還元し、次いでなおも存在する保護基を水
    素添加分解により、還元後に必要に応じて分離除
    去し、そして所望により、得られた化合物をエナ
    ンチオマーに、さらに適宜にジアステレオマーの
    対掌体対に分離し、そして所望により、得られた
    塩基を酸付加塩に変換し、そして得られた酸付加
    塩を遊離塩基又は他の酸との塩に変換する、こと
    を特徴とする製造方法。 ８ 一般式 ｛式中Hetは 【式】または【式】を表 わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 R1はＨを表わし、 R2はＨ，R1O，NHSO2R7，NHCOR8，
    NHCONHR8，CH2OH，CONHR8、ハロゲン
    又はCNを表わし、 R3はＨ、ハロゲン、R7又はOR7を表わし、 R2およびR3は一緒になつてさらに
    【式】または【式】を表わし、 R4はＨを表わし、 R5およびR6は、同一であつても又は異つてい
    てもよく、Ｈ又はCH3を表わし、 R7はC1−C4アルキルを表わし、 R8はＨ又はC1−C4アルキルを表わし、 R10はＨ、C1−C4アルキルまたはフエニルを表
    わし、 R11およびR12は、同一又は異なり、Ｈまたは
    CH3を表わし、 ＸはCR10又はＮを表わし、そして ＺはCH2又はCOを表わす｝ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物およびそ
    れらの酸付加塩の製造方法であつて、一般式 （式中、R5，R6，Hetおよびｎは上記の意味
    を有する）なるアミンを、還元的アミノ化の条件
    下で、一般式 （式中R1，R2およびR3は上記の意味を有し、
    存在するフエノール性OHは、仮に存在するとし
    て、水素添加分解によつて分離できる保護基によ
    つて保護されていてもよい）なるフエニルグリオ
    キサルと、適宜にヘミーアセタールの形態で反応
    させ、次いで存在する保護基を必要に応じて水素
    添加分解によつて分離除去し、そして所望によ
    り、得られた化合物をエナンチオマーに、さらに
    適宜にジアステレオマーの対掌体対に分離し、そ
    して所望により、得られた塩基を酸付加塩に変換
    し、そして得られた酸付加塩を遊離塩基又は他の
    酸との塩に変換する、ことを特徴とする製造方
    法。 ９ 一般式 ｛式中Hetは 【式】または【式】を表 わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 R1はＨを表わし、 R2はＨ，R1O，NHSO2R7，NHCOR8，
    NHCONHR8，CH2OH，CONHR8、ハロゲン
    又はCNを表わし、 R3はＨ、ハロゲン、R7又はOR7を表わし、 R2およびR3は一緒になつてさらに
    【式】または【式】を表わし、 R4はＨを表わし、 R5およびR6は、同一であつても又は異つてい
    てもよく、Ｈ又はCH3を表わし、 R7はC1−C4アルキルを表わし、 R8はＨ又はC1−C4アルキルを表わし、 R10はＨ，C1−C4アルキルまたはフエニルを表
    わし、 R11およびR12は、同一又は異なり、Ｈまたは
    CH3を表わし、 ＸはCR10又はＮを表わし、そして ＺはCH2又はCOを表わす｝ で示されるラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
    レオマーの対掌体対の形態をとる化合物およびそ
    れらの酸付加塩の製造方法であつて、 一般式XI （式中R3〜R6，ｎおよびHetは上記の意味を
    有し、R′はＨもしくは水素添加分解によつて分
    離できる保護基を表わし、R′1はR1もしくは水素
    添加分解によつて分離できる保護基を表わし、
    R′2はR2または水素添加分解によつて分離できる
    保護基により保護されているOH基を表わし、た
    だしR′，R′1およびR2、のうちの少なくとも一つ
    は水素添加分解によつて分離できる基であるか、
    もしくは水素添加分解により分離できる基を含む
    基である） で示される化合物から１個または２個以上の保護
    基を分離除去し、そして所望により得られた化合
    物をエナンチオマーに、さらに適宜にジアステレ
    オマーの対掌体対に分離し、そして所望により、
    得られた塩基を酸付加塩に変換し、そして得られ
    た酸付加塩を遊離塩基又は他の酸との塩に変換す
    る、ことを特徴とする製造方法。
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