JPH0145448B2 - - Google Patents
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- JPH0145448B2 JPH0145448B2 JP20659581A JP20659581A JPH0145448B2 JP H0145448 B2 JPH0145448 B2 JP H0145448B2 JP 20659581 A JP20659581 A JP 20659581A JP 20659581 A JP20659581 A JP 20659581A JP H0145448 B2 JPH0145448 B2 JP H0145448B2
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Description
本発明は、
式
【式】また
は
（式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、
R2は水素原子またはメチル基を示し、R3は水酸
基またはメトキシ基を示す。）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体を有効成分とする
虚血性心疾患治療剤に関する。 近年、冠動脈の攣縮（coronary spasm）が虚
血性心疾患の成因に関与することがあらためて強
く認識されつゝあり、特に最近では上記攣縮が虚
血性心疾患の中でも異型狭心症のみにとどまら
ず、不安定狭心症、急性心筋梗塞等の場合にも認
められ、それが虚血性心疾患の成因として占める
割合の大きいことが認識されて来ている
〔Circulation52 33〜37（1975），Southern
Medical Journal71 729〜732（1978），
Circulation56 366〜374（1977）〕。 本発明者等は、前記式（）および（）で示
される群より選択された化合物の投与が、冠動脈
攣縮を顕著に抑制することを見い出して本発明を
なした。 例えば、バツカクアルカロイドの一種であるエ
ルゴノビンが冠動脈攣縮を起す作用を有するこ
と、特に前記異型狭心症等の心症患を有する場合
に顕著な攣縮がみられ、心電図上虚血性ST偏位
が現われることはよく知られているが、前記式
（）および（）を有する化合物の群より選ば
れた化合物の投与によつて、このような心電図上
のST偏位は未発現となり、攣縮が抑えされたこ
とが示される。 本発明において使用される前記式（）または
（）を有する化合物は、下記式で示されるMB
―530BまたはML―236Bを出発原料として誘導
されるが、カルボン酸の誘導体としては、その薬
理上許容しうる塩、その低級アルキルエステルま
たはそのラクトン体である。 前記式（）または（）を有するカルボン酸
の薬理上許容しうる塩は、例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩である。 前記式（）または（）を有するカルボン酸
の低級アルキルエステルは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等である化合物である。 前記式（）または（）を有する化合物のラ
クトン体は、ヘキサヒドロナフタリン環における
８位の置換基が次式の部分構造式を有する化合物
である。 前記式（）において、R1が水素原子である
化合物は３―ヒドロキシ―ML―236B類であり、
その３位の置換基がOHの化合物をＭ―４類、
…OHの化合物をＭ―4′類を略称する。この化合
物は特願昭55−124385号（特開昭57−50894号）
および特願昭56−105967号明細書（特開昭58−
10572号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R1がメチル基である
化合物を以下、３―ヒドロキシ―MB―530B類
と略称する。この化合物は特願昭56−134558号明
細書（特開昭58−35144号）にその製法と共に記
載されている。 前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3が水酸基である化合物を以下、６―ヒドロキ
シ―イソML―236B類と略称する。この化合物は
特願昭55−115483号（特開昭57−108039号）およ
び特願昭55−124385号明細書（特開昭57−50894
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3がメトキシ基である化合物を以下、６―メト
キシ―イソML―236B類と略称する。この化合物
は特願昭56−114038号明細書（特開昭58−15968
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R2がメチル基であり、
R3が水酸基である化合物を以下、６―ヒドロキ
シ―イソMB―530B類と略称する。この化合物
は特願昭56−134558号明細書（特開昭58−35144
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）または（）を有する化合物は、
前記MB―530BまたはML―236Bあるいはこれら
の誘導体を原料化合物として、前記特許出願明細
書に記載された方法により、微生物による酵素的
水酸化によつて得られる。 以下に、これらの化合物の製造例を述べる。 製造例１ Ｍ―4′類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にシンセフアラストラム・ニグリ
カンスSANK42372（微工研菌寄第6043号）を
植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養し、３日
後、ML―236Bラクトン体を最終濃度で0.05％
になるように添加して更に６日間、26℃、
220r.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーンスチープリカー 0.3 水道水 残 （PH未修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出するとＭ―4′カルボ
ン酸を含む区分が得られた。 Ｍ―4′カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.46 (2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次いで、上記抽出液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固した。次い
で、得られた残留物をローバー・カラム（メル
ク社製、Si60サイズＡ）を用い、ベンゼン：ア
セトン＝７：３で溶出してＭ―4′ラクトン体を
採取し、さらに酢酸エチルを用いて再結晶に付
すとＭ―4′ラクトン体約180mgが得られた。 Ｍ―4′ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 4.25（1H、多重線） 4.60（1H、多重線） 5.50（1H、多重線） 5.75（1H、多重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，237，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3500，1720 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：406（M+），304，286 ５ 旋光度 〔α〕D：310.9゜（Ｃ＝0.66、メタノール） ６ 融 点 141〜143℃ ７ 元素分析値（％） C23H34O6として 理論値Ｃ，67.95；Ｈ，8.43 実験値Ｃ，68.05；Ｈ，8.37 ８ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.64 (3) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて水層に転
溶することによりＭ―4′カルボン酸ナトリウム
塩を含む区分が得られた。この水層を0.1N塩
酸でPH8.0に調整し、次いでＭ―4′カルボン酸
ナトリウム塩を含む区分を、ダイヤイオンHP
―20カラム（三菱化成工業(株)製品）に吸着させ
た。50％アセトンでＭ―4′カルボン酸ナトリウ
ム塩を溶出し、アセトンを留去した後、凍結乾
燥に付すとＭ―4′カルボン酸ナトリウム塩141
mgが得られた。 Ｍ―4′カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.70（1H、ブロードの一重線） 5.95（1H、四重線） 6.00（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1580 ４ 元素分析値（％）C23H35O7Naとして 理論値Ｃ，61.88；Ｈ，7.85 実験値Ｃ，61.85；H7，95 (4) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いでジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えて30分間放置
後、減圧乾固した。次いで、得られた残留物を
ローバー・カラム（メルク社製，Si60サイズ
Ａ）を用い、ベンゼン：アセトン＝１：１の系
で精製すると、Ｍ―4′カルボン酸メチルエステ
ルの精製品150mgが無色油状物として得られた。 Ｍ―4′カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.70（3H、一重線） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.75（1H、ブロードの一重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1730 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+） ５ 元素分析値（％）C24H38O7として 理論値Ｃ，65.73；Ｈ，8.73 実験値Ｃ：65.66；Ｈ，8.79 製造例２ Ｍ―４類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容坂口
フラスコ20本にアブシデイア・コエルレア
IFO4423を植菌し、26℃，120s.p.m.（strokes
per minute）で振盪培養し、２日後ML―
236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃度で
0.05％になるように添加して更に５日間26℃，
120s.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 Ｃ，Ｓ，Ｌ 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出するとＭ―４カルボ
ン酸を含む区分が得られた。 Ｍ―４カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 (2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮乾固してラクトン体区分を得た。こ
れをローバー・カラム（メルク社製、Si60サイ
ズＡ）にかけ、酢酸エチルで溶出してＭ―４ラ
クトン体区分を分離採取した。更にこれをロー
バー・カラム（メルク社製、RP―８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製し
た。 Ｍ―４ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 4.38（1H、多重線） 4.41（1H、 〃 ） 4.62（1H、 〃 ） 5.41（1H、 〃 ） 5.58（1H、 〃 ） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1725 (3) (1)の抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾ
メタンのエーチル溶液を加え、30分間放置後、
減圧乾固した。残渣をローバー・カラム（メル
ク社製、Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１の系で溶出し、Ｍ―４メチル
エステルを含む区分を採取した。これをローバ
ー・カラム（メルク社製、RP―８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製す
るとＭ―４カルボン酸メチルエステルの精製標
品20mgが無色油状物として得られた。 Ｍ―４カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して200MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz） 0.89（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz） 1.1〜1.7（10H，ｍ） 2.34（1H，sex，Ｊ＝７Hz） 2.3〜2.5（2H，ｍ） 2.49（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz） 2.58（1H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 3.78（1H，ｍ） 4.25（1H，quin，Ｊ＝７Hz） 4.4（1H，ｍ） 5.42（1H，ｍ） 5.56（1H，ｍ） 5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.8，5.6Hz） 5.99（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，290，
272，233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）
λnax（nm）：230.1，237.3，246.4 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1730 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.83 (4) (2)で得られたＭ―４ラクトン体100mgを少量
のアセトンに溶解し、当量の水酸化ナトリウム
水溶液を添加して室温に１時間放置した。次い
でアセトンを留去後、凍結乾燥に付すとＭ―４
カルボン酸ナトリウム塩約105mgが得られた。 Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て200MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 0.92（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.1〜1.8（10H，ｍ） 2.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，7.6Hz） 2.34（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，5.5Hz） 2.2〜2.4（3H，ｍ） 2.48（1H，ｍ） 3.68（1H，ｍ） 4.07（1H，ｍ） 4.28（1H，ｍ） 5.36（1H，ｍ） 5.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，２Hz） 5.88（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.6，5.3Hz） 5.98（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230.0，237.2，245.0 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1725，1580 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン；アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 製造例３ ６―ヒドロキシ―イソML―236B類 (1) 製造例２の(1)の培養により、抽出液にはＭ―
４カルボン酸と共に６―ヒドロキシ―イソML
―236Bカルボン酸を含む区分が得られ、６―
ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸のRf
値はＭ―４カルボン酸と同じであつた。 (2) 製造例２の(2)の処理において、トリフルオロ
酢酸でラクトン化後、ローバー・カラム（メル
ク社製，Si60サイズＡ）にかけ、酢酸エチルで
溶出する際に６―ヒドロキシ―イソML―236B
ラクトン体区分を分離採取した。これを同様に
精製して、６―ヒドロキシ―イソML―236Bラ
クトン体精製標品82mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bラクトン体の
物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して100MHzで測定したNMRスペクトルを第
１図に示す。 ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，234.8，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：第２
図に示す。 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.62 (3) 製造例２の(3)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、ローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エ
チルの系で溶出する際に、６―ヒドロキシ―イ
ソML―236Bカルボン酸メチルエステルを分離
採取した。これを同様に精製して、６―ヒドロ
キシ―イソML―236Bカルボン酸メチルエステ
ルの精製標品78mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボンメチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定したNMRスペクトルを
第３図に示す。 ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，272，
233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，234.8，244.5 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：第４
図に示す。 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.88 (4) (2)で得られた６―ヒドロキシ―イソML―
236Bラクトン体100mgを少量のアセトンに溶解
し、当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加して
室温に１時間放置した。次いでアセトンを留去
後、凍結乾燥に付すると６―ヒドロキシ―イソ
ML―236Bカルボン酸ナトリウム塩約103mgが
得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸ナ
トリウム塩の物性値 １ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229（ah），235，245（sh） ２ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2850，1710，1580 ３ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 製造例４ ６―メトキシ―イソML―236B類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にアブシジア・コエルレア
IFO4423を植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養
し、４日後、ML―236Bラクトン体を最終濃度
で0.05％になるように添加して更に６日間26
℃、220r.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZoSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出すると６―メトキシ
―イソML―236Bカルボン酸を含む区分が得ら
れた。上記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフルオ
ロ酢酸を添加してラクトン化した。次いで、上
記抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固
した。残留物をローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）を用い、ベンゼン―アセト
ン（７：３）系で溶出し、６―メトキシ―イソ
ML―236Bラクトン体を採取した。これを精製
すると目的物23mgが得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bラクトン体の物
性値 １ NMRスペクトル（CDCl3，δ：ppn） 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して90MHzで測定した。 6.15（1H、二重線） 5.70（1H、四重線） 5.70（1H、多重線） 5.40（1H、 〃 ） 4.60（1H、 〃 ） 4.40（1H、 〃 ） 3.45（1H、二重線） 3.30（3H、一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3450，1730 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：420（M+），420，318，300，286，
268 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.7 ６ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値Ｃ，68.54；Ｈ，8.63 実験値Ｃ，68.53；Ｈ，8.81 (2) ６―メトキシ―イソML―236Bラクトン体１
ｇを少量のアセトンに溶解し、次いで0.2N水
酸化ナトリウム水溶液13mlを添加して40℃で１
時間加水分解した。反応終了後、反応混合物よ
りアセトンを留去し、次いでクロロホルム５ml
で洗浄した。水層を0.1N塩酸でPH8.0に調整し、
ダイヤイオンHP―20カラム（三菱化成工業(株)
製品）に吸着させた。50％アセトンで６―メト
キシ―イソML―236Bカルボン酸ナトリウム塩
を含有する区分を溶出し、アセトンを留去した
後、凍結乾燥に付すと６―メトキシ―イソML
―236Bカルボン酸ナトリウム塩1.003ｇが得ら
れた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 3.31（3H、一重線） 5.42（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.12（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.61；Ｈ，8.04 実験値Ｃ，62.54；Ｈ，8.11 (3) ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナ
トリウム塩１ｇを少量のメタノールに溶解し、
次いで冷却下でトリフルオロ酢酸を加えて酸性
とした後、直ちにジアゾメタン溶液を加え30分
間放置した。反応終了後、反応混合物より溶剤
を留去した。得られた残留物をローバー・カラ
ム（メルク社製，RP―８サイズＢ）を用い、
メタノール：水＝６：４の系で精製すると６―
メトキシ―イソML―236Bカルボン酸メチルエ
ステル780mgが無色油状物として得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸メチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.30（3H、一重線） 3.60（3H、一重線） 4.37（1H、多重線） 4.62（1H、多重線） 5.30（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.13（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1725 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：668（M+） ５ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.38；Ｈ，8.98 製造例５ ３―ヒドロキシ―MB―530B類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホル
マ・ヒイマリスIFO5834を植菌し、26℃，
220r.p.m.で振盪培養し、４日後、MB―530B
ラクトン体を最終濃度で0.05％になるように添
加して更に６日間、26℃，220r.p.m.で培養し
た。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH未修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をダ
イヤイオンHP―20（三菱化成工業(株)製品）を
用いたカラムに吸着させた。次いで70％メタノ
ールで溶出し、溶出液を留去した。次いで酢酸
エチル１を用いて２回抽出すると３―ヒドロ
キシ―MB―530Bカルボン酸を含む区分が得
られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸の物
性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.47 (2) (1)で得られた抽出液にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、30分間放置した。次いで抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得られ
た残留物をマイクロボンダパツクC18（ウオータ
ーズ社製）に付し、53％メタノールで溶出し、
３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メチ
ルエステルを含む区分を分離採取した。これを
精製し目的化合物180mgが得られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、90MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.72（3H、一重線） 4.28（1H、五重線） 5.45（2H、多重線） 5.93（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，236，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3410，2975，1730 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.30；Ｈ，9.02 (3) ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メ
チルエステル100mgを0.1N水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、30℃で１時間撹拌した。次いで
この溶液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結
乾燥に付すと、３―ヒドロキシ―MB―530B
カルボン酸ナトリウム塩93mgが得られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸ナト
リウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、90MHz
で測定した。（D2O，δ：ppn） 5.40（2H、多重線） 5.89（1H、四重線） 6.00（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）λnax
（nm）：229，236，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：3400
〜2900，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値Ｃ，62.37；Ｈ，8.21 製造例６ ６―ヒドロキシ―イソMB―530B類 (1) 製造例５の(1)の培養により、抽出液には３―
ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸と共に６
―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸を
含む区分が得られ、６―ヒドロキシ―イソMB
―530Bカルボン酸のRf値は３―ヒドロキシ―
MB―530Bカルボン酸と同じであつた。 (2) 製造例５の(1)の培養後、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、トリフル
オロ酢酸の触媒量を加えた。次いで抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧乾固した。得られた残
留物をローバー・カラム（メルク社製、Si60サ
イズＡ）を用い、酢酸エチルで溶出し、６―ヒ
ドロキシ―イソMB―530Bラクトン体を分離
採取した。これを精製し、目的化合物212mgが
得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bラクトン体
の物性値 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppn） 3.94（1H、二重線） 4.35（1H、多重線） 4.66（1H、多重線） 5.45（1H、多重線） 5.62（1H、二重線） 5.91（1H、一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3450，1730 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：420（M+） ６ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値Ｃ，68.54；Ｈ，8.63 実験値Ｃ，68.33；Ｈ，8.81 (3) ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bラクトン
体100mgを少量のアセトンに溶解し、次いで当
量の0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、
室温で撹拌した。次いでこの溶液を凍結乾燥に
付し、６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカル
ボン酸ナトリウム塩106mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸
ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準のDSSを使用して、90MHz
で測定した。（D2O，δ：ppn） 3.78（1H、多重線） 4.01（1H、多重線） 4.13（1H、多重線） 5.49（1H、多重線） 5.62（1H、多重線） 6.02（1H、巾広い一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）λnax
（nm）：238 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：3400
〜2900，1575 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値Ｃ，62.28；Ｈ，8.31 (4) 製造例５の(2)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、マイクロボンダパツクC18に
付し、53％メタノールで溶出し、６―ヒドロキ
シ―イソMB―530Bカルボン酸メチルエステ
ルを含む区分を分離採取した。これを精製し目
的化合物170mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸
メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppn） 3.70（1H、一重線） 4.22（1H、多重線） 5.42（1H、多重線） 5.57（1H、多重線） 5.92（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2960，1732 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.28；Ｈ，8.99 本発明の前記式（）または（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その低級ア
ルキルエステルまたはそのラクトン体は虚血性心
症患、治療剤の有効成分である。その投与形態と
しては、例えば錠剤、顆粒剤、シロツプ剤などに
よる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、
坐剤などによる非経口投与法があげられる。これ
らの各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬
に溶解補助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において通
常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化するこ
とができる。その使用量は症状、年令、体重等お
よび使用経路、使用回数によつて異なるが、通常
成人に対してＭ―４類化合物では0.05〜25mg／
Kg／日、好適には0.2〜20／mg／Kg／日であり、
Ｍ―4′類化合物および６―ヒドロキシ―イソML
―236B類化合物では0.1〜50mg／Kg／日、好適に
は0.5〜25mg／Kg／日であり、３―ヒドロキシ―
MB―530B類化合物および６―ヒドロキシ―イ
ソMB―530B類化合物では0.05〜25mg／Kg／日、
好適には0.2〜20mg／Kg／日であり、６―メトキ
シ―イソML―536B類化合物では0.05〜50mg／
Kg／日、好適には0.5〜30mg／Kg／日である。よ
り大量の投与は必要に応じて行うことができる。 急性毒性 例えばＭ―４カルボン酸ナトリウム塩の急性毒
性はマウスに対して、LD50（mg／Kg）が経口投与
で8000mg／Kg以上であり、静脈内注射で2000mg／
Kg以上であつた。また、ラツトに対してLD50
（mg／Kg）が経口投与で12000mg／Kg以上であり、
静脈内注射で400mg／Kg以上であつた。 次に犬に投与した場合の実施例を示す。 実施例 ビーグル犬の２群（１群雄２，雌２）を用意
し、１群は無処置群とし、１群にはＭ―４カルボ
ン酸ナトリウム塩20mg／Kg／日を１日２回に分け
て４週間連続して経口投与した。これらのビーグ
ル犬を麻酔し、人工呼吸下に開胸し、冠動脈には
心電図上虚血性ST偏位を認めないまでは狭窄を
加えた（臨界狭窄）。心電図は体表面よりAB誘
導により記録され、上記の操作も、その観測下に
行なわれた。この安定した状態においてエルゴノ
ビン100μｇ／Kgを静脈内に投与する。無処置群
では著しいST偏位が認められた（第５図参照）
のに対し、Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩を投与
した群では、全くST部の変化が生じなかつた
（第６図参照）。 上記実験において、Ｍ―４カルボン酸ナトリウ
ム塩の代りに、Ｍ―4′カルボン酸ナトリウム塩、
６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩、６―メトキシ―イソML―236Bラクト
ン体、３―ヒドロキシ―MB―530Bナトリウム
塩、６―ヒドロキシ―イソMB―530Bナトリウ
ム塩を使用した試験において、やはり同様に冠動
脈の攣縮の抑制効果がみられた。 製剤例１ （カプセル剤） Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩 10.0mg 乳 糖 151.2 トウモロコシデンプン 37.8 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末200mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れカプセル剤とした。 製剤例２ （錠剤） Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩 5.0mg 乳 糖 77.4 トウモロコシデンプン 13.0 ステアリン酸マグネシウム 0.6 Ｌ―HPC（信越化学工業(株)製品） 24.0 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、１錠
120mgの錠剤とした。
R2は水素原子またはメチル基を示し、R3は水酸
基またはメトキシ基を示す。）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体を有効成分とする
虚血性心疾患治療剤に関する。 近年、冠動脈の攣縮（coronary spasm）が虚
血性心疾患の成因に関与することがあらためて強
く認識されつゝあり、特に最近では上記攣縮が虚
血性心疾患の中でも異型狭心症のみにとどまら
ず、不安定狭心症、急性心筋梗塞等の場合にも認
められ、それが虚血性心疾患の成因として占める
割合の大きいことが認識されて来ている
〔Circulation52 33〜37（1975），Southern
Medical Journal71 729〜732（1978），
Circulation56 366〜374（1977）〕。 本発明者等は、前記式（）および（）で示
される群より選択された化合物の投与が、冠動脈
攣縮を顕著に抑制することを見い出して本発明を
なした。 例えば、バツカクアルカロイドの一種であるエ
ルゴノビンが冠動脈攣縮を起す作用を有するこ
と、特に前記異型狭心症等の心症患を有する場合
に顕著な攣縮がみられ、心電図上虚血性ST偏位
が現われることはよく知られているが、前記式
（）および（）を有する化合物の群より選ば
れた化合物の投与によつて、このような心電図上
のST偏位は未発現となり、攣縮が抑えされたこ
とが示される。 本発明において使用される前記式（）または
（）を有する化合物は、下記式で示されるMB
―530BまたはML―236Bを出発原料として誘導
されるが、カルボン酸の誘導体としては、その薬
理上許容しうる塩、その低級アルキルエステルま
たはそのラクトン体である。 前記式（）または（）を有するカルボン酸
の薬理上許容しうる塩は、例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩である。 前記式（）または（）を有するカルボン酸
の低級アルキルエステルは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等である化合物である。 前記式（）または（）を有する化合物のラ
クトン体は、ヘキサヒドロナフタリン環における
８位の置換基が次式の部分構造式を有する化合物
である。 前記式（）において、R1が水素原子である
化合物は３―ヒドロキシ―ML―236B類であり、
その３位の置換基がOHの化合物をＭ―４類、
…OHの化合物をＭ―4′類を略称する。この化合
物は特願昭55−124385号（特開昭57−50894号）
および特願昭56−105967号明細書（特開昭58−
10572号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R1がメチル基である
化合物を以下、３―ヒドロキシ―MB―530B類
と略称する。この化合物は特願昭56−134558号明
細書（特開昭58−35144号）にその製法と共に記
載されている。 前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3が水酸基である化合物を以下、６―ヒドロキ
シ―イソML―236B類と略称する。この化合物は
特願昭55−115483号（特開昭57−108039号）およ
び特願昭55−124385号明細書（特開昭57−50894
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3がメトキシ基である化合物を以下、６―メト
キシ―イソML―236B類と略称する。この化合物
は特願昭56−114038号明細書（特開昭58−15968
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）において、R2がメチル基であり、
R3が水酸基である化合物を以下、６―ヒドロキ
シ―イソMB―530B類と略称する。この化合物
は特願昭56−134558号明細書（特開昭58−35144
号）にその製法と共に記載されている。 前記式（）または（）を有する化合物は、
前記MB―530BまたはML―236Bあるいはこれら
の誘導体を原料化合物として、前記特許出願明細
書に記載された方法により、微生物による酵素的
水酸化によつて得られる。 以下に、これらの化合物の製造例を述べる。 製造例１ Ｍ―4′類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にシンセフアラストラム・ニグリ
カンスSANK42372（微工研菌寄第6043号）を
植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養し、３日
後、ML―236Bラクトン体を最終濃度で0.05％
になるように添加して更に６日間、26℃、
220r.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーンスチープリカー 0.3 水道水 残 （PH未修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出するとＭ―4′カルボ
ン酸を含む区分が得られた。 Ｍ―4′カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.46 (2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次いで、上記抽出液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固した。次い
で、得られた残留物をローバー・カラム（メル
ク社製、Si60サイズＡ）を用い、ベンゼン：ア
セトン＝７：３で溶出してＭ―4′ラクトン体を
採取し、さらに酢酸エチルを用いて再結晶に付
すとＭ―4′ラクトン体約180mgが得られた。 Ｍ―4′ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 4.25（1H、多重線） 4.60（1H、多重線） 5.50（1H、多重線） 5.75（1H、多重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，237，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3500，1720 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：406（M+），304，286 ５ 旋光度 〔α〕D：310.9゜（Ｃ＝0.66、メタノール） ６ 融 点 141〜143℃ ７ 元素分析値（％） C23H34O6として 理論値Ｃ，67.95；Ｈ，8.43 実験値Ｃ，68.05；Ｈ，8.37 ８ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.64 (3) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて水層に転
溶することによりＭ―4′カルボン酸ナトリウム
塩を含む区分が得られた。この水層を0.1N塩
酸でPH8.0に調整し、次いでＭ―4′カルボン酸
ナトリウム塩を含む区分を、ダイヤイオンHP
―20カラム（三菱化成工業(株)製品）に吸着させ
た。50％アセトンでＭ―4′カルボン酸ナトリウ
ム塩を溶出し、アセトンを留去した後、凍結乾
燥に付すとＭ―4′カルボン酸ナトリウム塩141
mgが得られた。 Ｍ―4′カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.70（1H、ブロードの一重線） 5.95（1H、四重線） 6.00（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1580 ４ 元素分析値（％）C23H35O7Naとして 理論値Ｃ，61.88；Ｈ，7.85 実験値Ｃ，61.85；H7，95 (4) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いでジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えて30分間放置
後、減圧乾固した。次いで、得られた残留物を
ローバー・カラム（メルク社製，Si60サイズ
Ａ）を用い、ベンゼン：アセトン＝１：１の系
で精製すると、Ｍ―4′カルボン酸メチルエステ
ルの精製品150mgが無色油状物として得られた。 Ｍ―4′カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.70（3H、一重線） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.75（1H、ブロードの一重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1730 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+） ５ 元素分析値（％）C24H38O7として 理論値Ｃ，65.73；Ｈ，8.73 実験値Ｃ：65.66；Ｈ，8.79 製造例２ Ｍ―４類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容坂口
フラスコ20本にアブシデイア・コエルレア
IFO4423を植菌し、26℃，120s.p.m.（strokes
per minute）で振盪培養し、２日後ML―
236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃度で
0.05％になるように添加して更に５日間26℃，
120s.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 Ｃ，Ｓ，Ｌ 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出するとＭ―４カルボ
ン酸を含む区分が得られた。 Ｍ―４カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 (2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮乾固してラクトン体区分を得た。こ
れをローバー・カラム（メルク社製、Si60サイ
ズＡ）にかけ、酢酸エチルで溶出してＭ―４ラ
クトン体区分を分離採取した。更にこれをロー
バー・カラム（メルク社製、RP―８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製し
た。 Ｍ―４ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 4.38（1H、多重線） 4.41（1H、 〃 ） 4.62（1H、 〃 ） 5.41（1H、 〃 ） 5.58（1H、 〃 ） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1725 (3) (1)の抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾ
メタンのエーチル溶液を加え、30分間放置後、
減圧乾固した。残渣をローバー・カラム（メル
ク社製、Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１の系で溶出し、Ｍ―４メチル
エステルを含む区分を採取した。これをローバ
ー・カラム（メルク社製、RP―８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製す
るとＭ―４カルボン酸メチルエステルの精製標
品20mgが無色油状物として得られた。 Ｍ―４カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して200MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz） 0.89（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz） 1.1〜1.7（10H，ｍ） 2.34（1H，sex，Ｊ＝７Hz） 2.3〜2.5（2H，ｍ） 2.49（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz） 2.58（1H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 3.78（1H，ｍ） 4.25（1H，quin，Ｊ＝７Hz） 4.4（1H，ｍ） 5.42（1H，ｍ） 5.56（1H，ｍ） 5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.8，5.6Hz） 5.99（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，290，
272，233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）
λnax（nm）：230.1，237.3，246.4 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1730 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.83 (4) (2)で得られたＭ―４ラクトン体100mgを少量
のアセトンに溶解し、当量の水酸化ナトリウム
水溶液を添加して室温に１時間放置した。次い
でアセトンを留去後、凍結乾燥に付すとＭ―４
カルボン酸ナトリウム塩約105mgが得られた。 Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て200MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 0.92（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.1〜1.8（10H，ｍ） 2.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，7.6Hz） 2.34（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，5.5Hz） 2.2〜2.4（3H，ｍ） 2.48（1H，ｍ） 3.68（1H，ｍ） 4.07（1H，ｍ） 4.28（1H，ｍ） 5.36（1H，ｍ） 5.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，２Hz） 5.88（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.6，5.3Hz） 5.98（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230.0，237.2，245.0 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1725，1580 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン；アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 製造例３ ６―ヒドロキシ―イソML―236B類 (1) 製造例２の(1)の培養により、抽出液にはＭ―
４カルボン酸と共に６―ヒドロキシ―イソML
―236Bカルボン酸を含む区分が得られ、６―
ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸のRf
値はＭ―４カルボン酸と同じであつた。 (2) 製造例２の(2)の処理において、トリフルオロ
酢酸でラクトン化後、ローバー・カラム（メル
ク社製，Si60サイズＡ）にかけ、酢酸エチルで
溶出する際に６―ヒドロキシ―イソML―236B
ラクトン体区分を分離採取した。これを同様に
精製して、６―ヒドロキシ―イソML―236Bラ
クトン体精製標品82mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bラクトン体の
物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して100MHzで測定したNMRスペクトルを第
１図に示す。 ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，234.8，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：第２
図に示す。 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.62 (3) 製造例２の(3)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、ローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エ
チルの系で溶出する際に、６―ヒドロキシ―イ
ソML―236Bカルボン酸メチルエステルを分離
採取した。これを同様に精製して、６―ヒドロ
キシ―イソML―236Bカルボン酸メチルエステ
ルの精製標品78mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボンメチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、100MHzで測定したNMRスペクトルを
第３図に示す。 ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，272，
233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，234.8，244.5 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：第４
図に示す。 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.88 (4) (2)で得られた６―ヒドロキシ―イソML―
236Bラクトン体100mgを少量のアセトンに溶解
し、当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加して
室温に１時間放置した。次いでアセトンを留去
後、凍結乾燥に付すると６―ヒドロキシ―イソ
ML―236Bカルボン酸ナトリウム塩約103mgが
得られた。 ６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸ナ
トリウム塩の物性値 １ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229（ah），235，245（sh） ２ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2850，1710，1580 ３ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.45 製造例４ ６―メトキシ―イソML―236B類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にアブシジア・コエルレア
IFO4423を植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養
し、４日後、ML―236Bラクトン体を最終濃度
で0.05％になるように添加して更に６日間26
℃、220r.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZoSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出すると６―メトキシ
―イソML―236Bカルボン酸を含む区分が得ら
れた。上記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフルオ
ロ酢酸を添加してラクトン化した。次いで、上
記抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固
した。残留物をローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）を用い、ベンゼン―アセト
ン（７：３）系で溶出し、６―メトキシ―イソ
ML―236Bラクトン体を採取した。これを精製
すると目的物23mgが得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bラクトン体の物
性値 １ NMRスペクトル（CDCl3，δ：ppn） 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して90MHzで測定した。 6.15（1H、二重線） 5.70（1H、四重線） 5.70（1H、多重線） 5.40（1H、 〃 ） 4.60（1H、 〃 ） 4.40（1H、 〃 ） 3.45（1H、二重線） 3.30（3H、一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3450，1730 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：420（M+），420，318，300，286，
268 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒：ベンゼン：アセトン＝１：１ Rf値 0.7 ６ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値Ｃ，68.54；Ｈ，8.63 実験値Ｃ，68.53；Ｈ，8.81 (2) ６―メトキシ―イソML―236Bラクトン体１
ｇを少量のアセトンに溶解し、次いで0.2N水
酸化ナトリウム水溶液13mlを添加して40℃で１
時間加水分解した。反応終了後、反応混合物よ
りアセトンを留去し、次いでクロロホルム５ml
で洗浄した。水層を0.1N塩酸でPH8.0に調整し、
ダイヤイオンHP―20カラム（三菱化成工業(株)
製品）に吸着させた。50％アセトンで６―メト
キシ―イソML―236Bカルボン酸ナトリウム塩
を含有する区分を溶出し、アセトンを留去した
後、凍結乾燥に付すと６―メトキシ―イソML
―236Bカルボン酸ナトリウム塩1.003ｇが得ら
れた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：ppn） 3.31（3H、一重線） 5.42（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.12（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.61；Ｈ，8.04 実験値Ｃ，62.54；Ｈ，8.11 (3) ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナ
トリウム塩１ｇを少量のメタノールに溶解し、
次いで冷却下でトリフルオロ酢酸を加えて酸性
とした後、直ちにジアゾメタン溶液を加え30分
間放置した。反応終了後、反応混合物より溶剤
を留去した。得られた残留物をローバー・カラ
ム（メルク社製，RP―８サイズＢ）を用い、
メタノール：水＝６：４の系で精製すると６―
メトキシ―イソML―236Bカルボン酸メチルエ
ステル780mgが無色油状物として得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸メチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.30（3H、一重線） 3.60（3H、一重線） 4.37（1H、多重線） 4.62（1H、多重線） 5.30（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.13（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1725 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドでシリル化した後、日本電子
製Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：668（M+） ５ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.38；Ｈ，8.98 製造例５ ３―ヒドロキシ―MB―530B類 (1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホル
マ・ヒイマリスIFO5834を植菌し、26℃，
220r.p.m.で振盪培養し、４日後、MB―530B
ラクトン体を最終濃度で0.05％になるように添
加して更に６日間、26℃，220r.p.m.で培養し
た。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH未修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をダ
イヤイオンHP―20（三菱化成工業(株)製品）を
用いたカラムに吸着させた。次いで70％メタノ
ールで溶出し、溶出液を留去した。次いで酢酸
エチル１を用いて２回抽出すると３―ヒドロ
キシ―MB―530Bカルボン酸を含む区分が得
られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸の物
性値 １ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.47 (2) (1)で得られた抽出液にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、30分間放置した。次いで抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得られ
た残留物をマイクロボンダパツクC18（ウオータ
ーズ社製）に付し、53％メタノールで溶出し、
３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メチ
ルエステルを含む区分を分離採取した。これを
精製し目的化合物180mgが得られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メチ
ルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、90MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppn） 3.72（3H、一重線） 4.28（1H、五重線） 5.45（2H、多重線） 5.93（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，236，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3410，2975，1730 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.30；Ｈ，9.02 (3) ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸メ
チルエステル100mgを0.1N水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、30℃で１時間撹拌した。次いで
この溶液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結
乾燥に付すと、３―ヒドロキシ―MB―530B
カルボン酸ナトリウム塩93mgが得られた。 ３―ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸ナト
リウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、90MHz
で測定した。（D2O，δ：ppn） 5.40（2H、多重線） 5.89（1H、四重線） 6.00（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）λnax
（nm）：229，236，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：3400
〜2900，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値Ｃ，62.37；Ｈ，8.21 製造例６ ６―ヒドロキシ―イソMB―530B類 (1) 製造例５の(1)の培養により、抽出液には３―
ヒドロキシ―MB―530Bカルボン酸と共に６
―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸を
含む区分が得られ、６―ヒドロキシ―イソMB
―530Bカルボン酸のRf値は３―ヒドロキシ―
MB―530Bカルボン酸と同じであつた。 (2) 製造例５の(1)の培養後、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、トリフル
オロ酢酸の触媒量を加えた。次いで抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧乾固した。得られた残
留物をローバー・カラム（メルク社製、Si60サ
イズＡ）を用い、酢酸エチルで溶出し、６―ヒ
ドロキシ―イソMB―530Bラクトン体を分離
採取した。これを精製し、目的化合物212mgが
得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bラクトン体
の物性値 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppn） 3.94（1H、二重線） 4.35（1H、多重線） 4.66（1H、多重線） 5.45（1H、多重線） 5.62（1H、二重線） 5.91（1H、一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3450，1730 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：420（M+） ６ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値Ｃ，68.54；Ｈ，8.63 実験値Ｃ，68.33；Ｈ，8.81 (3) ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bラクトン
体100mgを少量のアセトンに溶解し、次いで当
量の0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、
室温で撹拌した。次いでこの溶液を凍結乾燥に
付し、６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカル
ボン酸ナトリウム塩106mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸
ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準のDSSを使用して、90MHz
で測定した。（D2O，δ：ppn） 3.78（1H、多重線） 4.01（1H、多重線） 4.13（1H、多重線） 5.49（1H、多重線） 5.62（1H、多重線） 6.02（1H、巾広い一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）λnax
（nm）：238 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：3400
〜2900，1575 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値Ｃ，62.28；Ｈ，8.31 (4) 製造例５の(2)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、マイクロボンダパツクC18に
付し、53％メタノールで溶出し、６―ヒドロキ
シ―イソMB―530Bカルボン酸メチルエステ
ルを含む区分を分離採取した。これを精製し目
的化合物170mgが得られた。 ６―ヒドロキシ―イソMB―530Bカルボン酸
メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppn） 3.70（1H、一重線） 4.22（1H、多重線） 5.42（1H、多重線） 5.57（1H、多重線） 5.92（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2960，1732 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値Ｃ，66.28；Ｈ，8.99 本発明の前記式（）または（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その低級ア
ルキルエステルまたはそのラクトン体は虚血性心
症患、治療剤の有効成分である。その投与形態と
しては、例えば錠剤、顆粒剤、シロツプ剤などに
よる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、
坐剤などによる非経口投与法があげられる。これ
らの各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬
に溶解補助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において通
常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化するこ
とができる。その使用量は症状、年令、体重等お
よび使用経路、使用回数によつて異なるが、通常
成人に対してＭ―４類化合物では0.05〜25mg／
Kg／日、好適には0.2〜20／mg／Kg／日であり、
Ｍ―4′類化合物および６―ヒドロキシ―イソML
―236B類化合物では0.1〜50mg／Kg／日、好適に
は0.5〜25mg／Kg／日であり、３―ヒドロキシ―
MB―530B類化合物および６―ヒドロキシ―イ
ソMB―530B類化合物では0.05〜25mg／Kg／日、
好適には0.2〜20mg／Kg／日であり、６―メトキ
シ―イソML―536B類化合物では0.05〜50mg／
Kg／日、好適には0.5〜30mg／Kg／日である。よ
り大量の投与は必要に応じて行うことができる。 急性毒性 例えばＭ―４カルボン酸ナトリウム塩の急性毒
性はマウスに対して、LD50（mg／Kg）が経口投与
で8000mg／Kg以上であり、静脈内注射で2000mg／
Kg以上であつた。また、ラツトに対してLD50
（mg／Kg）が経口投与で12000mg／Kg以上であり、
静脈内注射で400mg／Kg以上であつた。 次に犬に投与した場合の実施例を示す。 実施例 ビーグル犬の２群（１群雄２，雌２）を用意
し、１群は無処置群とし、１群にはＭ―４カルボ
ン酸ナトリウム塩20mg／Kg／日を１日２回に分け
て４週間連続して経口投与した。これらのビーグ
ル犬を麻酔し、人工呼吸下に開胸し、冠動脈には
心電図上虚血性ST偏位を認めないまでは狭窄を
加えた（臨界狭窄）。心電図は体表面よりAB誘
導により記録され、上記の操作も、その観測下に
行なわれた。この安定した状態においてエルゴノ
ビン100μｇ／Kgを静脈内に投与する。無処置群
では著しいST偏位が認められた（第５図参照）
のに対し、Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩を投与
した群では、全くST部の変化が生じなかつた
（第６図参照）。 上記実験において、Ｍ―４カルボン酸ナトリウ
ム塩の代りに、Ｍ―4′カルボン酸ナトリウム塩、
６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩、６―メトキシ―イソML―236Bラクト
ン体、３―ヒドロキシ―MB―530Bナトリウム
塩、６―ヒドロキシ―イソMB―530Bナトリウ
ム塩を使用した試験において、やはり同様に冠動
脈の攣縮の抑制効果がみられた。 製剤例１ （カプセル剤） Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩 10.0mg 乳 糖 151.2 トウモロコシデンプン 37.8 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末200mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れカプセル剤とした。 製剤例２ （錠剤） Ｍ―４カルボン酸ナトリウム塩 5.0mg 乳 糖 77.4 トウモロコシデンプン 13.0 ステアリン酸マグネシウム 0.6 Ｌ―HPC（信越化学工業(株)製品） 24.0 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、１錠
120mgの錠剤とした。
第１図は６―ヒドロキシ―イソML―236Bラク
トン体の核磁気共鳴スペクトルを示し、第２図は
同物質の赤外部吸収スペクトルを示す。第３図は
６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸メチ
ルエステルの核磁気共鳴スペクトルを示し、第４
図は同物質の赤外部吸収スペクトルを示す。第５
図は無処置群の心電図を示し、第６図は薬物投与
群の心電図を示す。第５図および第６図において
Ａはエルゴノビン投与前、Ｂは投与後の図であ
る。
トン体の核磁気共鳴スペクトルを示し、第２図は
同物質の赤外部吸収スペクトルを示す。第３図は
６―ヒドロキシ―イソML―236Bカルボン酸メチ
ルエステルの核磁気共鳴スペクトルを示し、第４
図は同物質の赤外部吸収スペクトルを示す。第５
図は無処置群の心電図を示し、第６図は薬物投与
群の心電図を示す。第５図および第６図において
Ａはエルゴノビン投与前、Ｂは投与後の図であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式【式】また は【式】 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、
R2は水素原子またはメチル基を示し、R3は水酸
基またはメトキシ基を示す。）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体を有効成分とする
虚血性心疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20659581A JPS58109416A (ja) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | 虚血性心疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20659581A JPS58109416A (ja) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | 虚血性心疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109416A JPS58109416A (ja) | 1983-06-29 |
| JPH0145448B2 true JPH0145448B2 (ja) | 1989-10-03 |
Family
ID=16525996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20659581A Granted JPS58109416A (ja) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | 虚血性心疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58109416A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0749390B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1995-05-31 | 東菱薬品工業株式会社 | 生理活性物質ｍｌ‐２３６ｂの新規誘導体及びその製造方法 |
-
1981
- 1981-12-21 JP JP20659581A patent/JPS58109416A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58109416A (ja) | 1983-06-29 |
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