JPH0148897B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0148897B2 JPH0148897B2 JP16341681A JP16341681A JPH0148897B2 JP H0148897 B2 JPH0148897 B2 JP H0148897B2 JP 16341681 A JP16341681 A JP 16341681A JP 16341681 A JP16341681 A JP 16341681A JP H0148897 B2 JPH0148897 B2 JP H0148897B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- lactam
- aminomethyl
- aminomethylphenyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラ
クタムおよびそのホモローグのβ―（ｏ―アミノ
メチルフエニル）プロピオン酸ラクタムの新規製
法に関する。本発明によつて得られるラクタムは
加水分解により容易に開環してｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸並びにβ―（ｏ―アミノメチル
フエニル）プロピオン酸を与えることが知られて
いる。これらのアミノ酸は合成セフアロスポリン
剤の中間体として有用である。 従来、ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラク
タムの製法としては、インデンから２―インダノ
ンを製造し、次いでシユミツト反応に付すか（特
開昭49−24975）、又は２―インダノンオキシムを
ベツクマン転位にかける方法（特開昭49−275）
等が知られているが、出発原料であるインデンが
高価な上に過ギ酸を用いるインデンから２―イン
ダノンへの工程、アジ化水素を用いるシユミツト
反応等、その工程において煩雑な操作を要した
り、危険な試薬を扱わなければならない。 また開環したｏ―（アミノメチル）フエニル酢
酸の製法としては２―（ｏ―メチルフエニル）酢
酸エステルから数工程を経由する方法（特開昭50
−62991）が知られているが出発原料の入手、お
よび製造工程が長い点等が不利である。 一方、β―（ｏ―アミノメチルフエニル）プロ
ピオン酸ラクタムの製法としてはβ―（ｏ―シア
ノフエニル）プロピオン酸又はｏ―シアノ桂皮酸
或いはそれらのエステルの接触還元による方法
（CA68，77993n，CA76，46063v）か、β―テト
ラロンオキシムのベツクマン転位による方法
（CA73，110475y）等が知られているが、出発原
料の入手に問題がある上、後者の方法では転位の
方向によつて目的物とは別の化合物が出来る可能
性がある。 本発明者らは公知の方法における上述の欠点を
克服するために種々検討の結果、試薬として市販
されており容易に入手可能なフエニルアセトニト
リル或いはβ―フエニルプロピオニトリルをパラ
ホルムアルデヒドと強酸の存在下に反応させる一
工程の分子内アミドメチル化法によつてｏ―（ア
ミノメチル）フエニル酢酸ラクタムおよびβ―
（ｏ―アミノメチルフエニル）プロピオン酸ラク
タムが製造しうることを見出し、本発明を完成さ
せた。 本発明は従来の方法に較べてｏ―（アミノメチ
ルフエニル）酢酸ラクタム或いはβ―（ｏ―アミ
ノメチルフエニル）プロピオン酸ラクタムを有利
に供給する方法を提供するものである。 本発明の実施にあたり、パラホルムアルデヒド
はニトリル１モルに対して通常１〜３モル当量、
好ましくは１〜1.1モル当量が使用される。 本発明で用いられる強酸としては、例えば硫
酸、硫酸―酢酸系、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸等があげられるが、中でも硫酸―酢酸系
が有利であり、特にその混合比が１：２のものが
好適である。なお、この閉環反応の際に脱水剤と
して無水酢酸や五酸化燐等の併用は反応時間の短
縮、収率の向上等の点で効果が上がることもあ
る。本反応における強酸中でのニトリルの濃度は
1.5モル濃度以下、好ましくは0.1〜１モル濃度が
適当であり、反応温度は室温〜100℃、好ましく
は80〜90℃である。 本閉環反応においてパラホルムアルデヒドを必
要以上に過剰に用いること、並びに酸の媒体中で
高濃度でニトリルを反応させることは分子間の重
合を促進させる結果となるので好ましくない。 この反応で得られるｏ―（アミノメチル）フエ
ニル酢酸ラクタム並びにβ―（ｏ―アミノメチル
フエニル）プロピオン酸ラクタムは通常の手段で
容易に単離精製することは出来るし、或いは精製
することなく加水分解して開環したアミノ酸とし
て単離することも出来る。 以下実施例をあげて本発明の方法を具体的に説
明する。 実施例 １ ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラクタム フエニルアセトニトリル1.14ml（10ミリモル）、
パラホルムアルデヒド315mg（10.5ミリモル）お
よび硫酸―酢酸（１：２）の混液100mlの混合物
を85〜90℃で６時間撹拌する。反応液を氷水500
mlに注入し、塩化メチレンで抽出する（100ml×
３回）。抽出液は10％炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、
硫酸ソーダで乾燥させ減圧で濃縮し、残渣をワコ
ーゲルＣ―200（和光純薬製カラムクロマト用シリ
カゲル、100〜200メツシユ）13ｇを用いてカラム
クロマトグラフイーを行ない、ベンゼン―酢酸エ
チル（５：１→７：３）で溶出し目的物を含む分
画は減圧で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテ
ル―ベンゼンより結晶化するとｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸ラクタムの針状の結晶700mg
（収率47.6％）を得た。Mp141〜143℃。IR
（KBr）：3200，2950，1655，1500，1430，1395，
1350，1200，1100，835，745cm-1。NMR
（DMSOd6）：δ3.46（2H，ｓ），4.37（2H，br.s），
7.29（4H，ｓ），8.06（1H，br.） これらの物理化学的性質は公知の方法で別途合
成した標品のそれと一致した。 実施例 ２ β―（ｏ―アミノメチルフエニル）プロピオン
酸ラクタム β―フエニルプロピオニトリル1.49ｇ（10ミリ
モル）、パラホルムアルデヒド315mg（10.5ミリモ
ル）および硫酸―酢酸（１：２）の混液100mlの
混合物を85〜90℃で６時間撹拌する。反応液は氷
水500mlに注入し、塩化メチレンで抽出する（100
ml×３回）。抽出液は10％炭酸ソーダ水溶液で洗
浄し、硫酸ソーダで乾燥させ、減圧で蒸発させ
る。残渣はワコーゲルＣ―200 13ｇ上でカラムク
ロマトを行ない、ベンゼン―酢酸エチル（５：１
→６：４）で溶出した。目的物を含む分画は減圧
で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルベンゼ
ンから結晶化すると、無色針状のβ―（ｏ―アミ
ノメチルフエニル）プロピオン酸ラクタムが850
mg（収率53％）得られた。Mp127〜129℃。 IR（KBr）：3200，1600，1485，1445，1405，
1355，1305，1215，1155，1095，795，755，710
cm-1。NMR（DMSO―d6）：δ2.62（2H，ｍ），
3.01（2H，ｍ），4.29（2H，br.s），7.19（4H，ｓ），
7.91（1H，br.） これらの物理化学的性質は公知の方法で別途合
成した標品のそれと一致した。 実施例 ３ ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラクタム フエニルアセトニトリル4.56ml（40ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド1.26ｇ（42ミリモ
ル）に氷酢酸―濃硫酸混液（２：１）80ml加え、
85〜90℃で６時間加熱撹拌する。次いで減圧下、
酢酸を蒸留して除き、濃縮液を氷水500mlに注ぎ、
塩化メチレンで抽出し（100ml×３回）、抽出液を
10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、脱水、減圧で
蒸発させる。残渣はワコーゲルＣ―200，13ｇを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン―酢酸エチル（５：１→６：４）で
溶出し、目的物を含む分画を集め、減圧で溶媒を
留去し、結晶性残渣をベンゼン―イソプロピルエ
ーテルより再結晶して針状のｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸ラクタムを2.27ｇ（収率38.6
％）得た。 Mp141〜143℃。IR，NMRスペクトルは標品
のそれと一致した。 実施例 ４〜６ 実施例１と同様の反応条件でフエニルアセトニ
トリルとパラホルムアルデヒドを硫酸―酢酸
（１：２）中で反応させｏ―（アミノメチル）フ
エニル酢酸ラクタムを得た。 【表】
クタムおよびそのホモローグのβ―（ｏ―アミノ
メチルフエニル）プロピオン酸ラクタムの新規製
法に関する。本発明によつて得られるラクタムは
加水分解により容易に開環してｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸並びにβ―（ｏ―アミノメチル
フエニル）プロピオン酸を与えることが知られて
いる。これらのアミノ酸は合成セフアロスポリン
剤の中間体として有用である。 従来、ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラク
タムの製法としては、インデンから２―インダノ
ンを製造し、次いでシユミツト反応に付すか（特
開昭49−24975）、又は２―インダノンオキシムを
ベツクマン転位にかける方法（特開昭49−275）
等が知られているが、出発原料であるインデンが
高価な上に過ギ酸を用いるインデンから２―イン
ダノンへの工程、アジ化水素を用いるシユミツト
反応等、その工程において煩雑な操作を要した
り、危険な試薬を扱わなければならない。 また開環したｏ―（アミノメチル）フエニル酢
酸の製法としては２―（ｏ―メチルフエニル）酢
酸エステルから数工程を経由する方法（特開昭50
−62991）が知られているが出発原料の入手、お
よび製造工程が長い点等が不利である。 一方、β―（ｏ―アミノメチルフエニル）プロ
ピオン酸ラクタムの製法としてはβ―（ｏ―シア
ノフエニル）プロピオン酸又はｏ―シアノ桂皮酸
或いはそれらのエステルの接触還元による方法
（CA68，77993n，CA76，46063v）か、β―テト
ラロンオキシムのベツクマン転位による方法
（CA73，110475y）等が知られているが、出発原
料の入手に問題がある上、後者の方法では転位の
方向によつて目的物とは別の化合物が出来る可能
性がある。 本発明者らは公知の方法における上述の欠点を
克服するために種々検討の結果、試薬として市販
されており容易に入手可能なフエニルアセトニト
リル或いはβ―フエニルプロピオニトリルをパラ
ホルムアルデヒドと強酸の存在下に反応させる一
工程の分子内アミドメチル化法によつてｏ―（ア
ミノメチル）フエニル酢酸ラクタムおよびβ―
（ｏ―アミノメチルフエニル）プロピオン酸ラク
タムが製造しうることを見出し、本発明を完成さ
せた。 本発明は従来の方法に較べてｏ―（アミノメチ
ルフエニル）酢酸ラクタム或いはβ―（ｏ―アミ
ノメチルフエニル）プロピオン酸ラクタムを有利
に供給する方法を提供するものである。 本発明の実施にあたり、パラホルムアルデヒド
はニトリル１モルに対して通常１〜３モル当量、
好ましくは１〜1.1モル当量が使用される。 本発明で用いられる強酸としては、例えば硫
酸、硫酸―酢酸系、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸等があげられるが、中でも硫酸―酢酸系
が有利であり、特にその混合比が１：２のものが
好適である。なお、この閉環反応の際に脱水剤と
して無水酢酸や五酸化燐等の併用は反応時間の短
縮、収率の向上等の点で効果が上がることもあ
る。本反応における強酸中でのニトリルの濃度は
1.5モル濃度以下、好ましくは0.1〜１モル濃度が
適当であり、反応温度は室温〜100℃、好ましく
は80〜90℃である。 本閉環反応においてパラホルムアルデヒドを必
要以上に過剰に用いること、並びに酸の媒体中で
高濃度でニトリルを反応させることは分子間の重
合を促進させる結果となるので好ましくない。 この反応で得られるｏ―（アミノメチル）フエ
ニル酢酸ラクタム並びにβ―（ｏ―アミノメチル
フエニル）プロピオン酸ラクタムは通常の手段で
容易に単離精製することは出来るし、或いは精製
することなく加水分解して開環したアミノ酸とし
て単離することも出来る。 以下実施例をあげて本発明の方法を具体的に説
明する。 実施例 １ ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラクタム フエニルアセトニトリル1.14ml（10ミリモル）、
パラホルムアルデヒド315mg（10.5ミリモル）お
よび硫酸―酢酸（１：２）の混液100mlの混合物
を85〜90℃で６時間撹拌する。反応液を氷水500
mlに注入し、塩化メチレンで抽出する（100ml×
３回）。抽出液は10％炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、
硫酸ソーダで乾燥させ減圧で濃縮し、残渣をワコ
ーゲルＣ―200（和光純薬製カラムクロマト用シリ
カゲル、100〜200メツシユ）13ｇを用いてカラム
クロマトグラフイーを行ない、ベンゼン―酢酸エ
チル（５：１→７：３）で溶出し目的物を含む分
画は減圧で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテ
ル―ベンゼンより結晶化するとｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸ラクタムの針状の結晶700mg
（収率47.6％）を得た。Mp141〜143℃。IR
（KBr）：3200，2950，1655，1500，1430，1395，
1350，1200，1100，835，745cm-1。NMR
（DMSOd6）：δ3.46（2H，ｓ），4.37（2H，br.s），
7.29（4H，ｓ），8.06（1H，br.） これらの物理化学的性質は公知の方法で別途合
成した標品のそれと一致した。 実施例 ２ β―（ｏ―アミノメチルフエニル）プロピオン
酸ラクタム β―フエニルプロピオニトリル1.49ｇ（10ミリ
モル）、パラホルムアルデヒド315mg（10.5ミリモ
ル）および硫酸―酢酸（１：２）の混液100mlの
混合物を85〜90℃で６時間撹拌する。反応液は氷
水500mlに注入し、塩化メチレンで抽出する（100
ml×３回）。抽出液は10％炭酸ソーダ水溶液で洗
浄し、硫酸ソーダで乾燥させ、減圧で蒸発させ
る。残渣はワコーゲルＣ―200 13ｇ上でカラムク
ロマトを行ない、ベンゼン―酢酸エチル（５：１
→６：４）で溶出した。目的物を含む分画は減圧
で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルベンゼ
ンから結晶化すると、無色針状のβ―（ｏ―アミ
ノメチルフエニル）プロピオン酸ラクタムが850
mg（収率53％）得られた。Mp127〜129℃。 IR（KBr）：3200，1600，1485，1445，1405，
1355，1305，1215，1155，1095，795，755，710
cm-1。NMR（DMSO―d6）：δ2.62（2H，ｍ），
3.01（2H，ｍ），4.29（2H，br.s），7.19（4H，ｓ），
7.91（1H，br.） これらの物理化学的性質は公知の方法で別途合
成した標品のそれと一致した。 実施例 ３ ｏ―（アミノメチル）フエニル酢酸ラクタム フエニルアセトニトリル4.56ml（40ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド1.26ｇ（42ミリモ
ル）に氷酢酸―濃硫酸混液（２：１）80ml加え、
85〜90℃で６時間加熱撹拌する。次いで減圧下、
酢酸を蒸留して除き、濃縮液を氷水500mlに注ぎ、
塩化メチレンで抽出し（100ml×３回）、抽出液を
10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、脱水、減圧で
蒸発させる。残渣はワコーゲルＣ―200，13ｇを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン―酢酸エチル（５：１→６：４）で
溶出し、目的物を含む分画を集め、減圧で溶媒を
留去し、結晶性残渣をベンゼン―イソプロピルエ
ーテルより再結晶して針状のｏ―（アミノメチ
ル）フエニル酢酸ラクタムを2.27ｇ（収率38.6
％）得た。 Mp141〜143℃。IR，NMRスペクトルは標品
のそれと一致した。 実施例 ４〜６ 実施例１と同様の反応条件でフエニルアセトニ
トリルとパラホルムアルデヒドを硫酸―酢酸
（１：２）中で反応させｏ―（アミノメチル）フ
エニル酢酸ラクタムを得た。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、ｎは１又は２の整数を表わす］で表さ
れる化合物とパラホルムアルデヒドを強酸の存在
下で反応させることを特徴とする、 式 ［式中、ｎは前記と同意義である］で表される
化合物の製法。 ２ 強酸が硫酸―酢酸の混酸である特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３ ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ４ ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16341681A JPS5865278A (ja) | 1981-10-15 | 1981-10-15 | ベンゼン環に縮合したラクタムの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16341681A JPS5865278A (ja) | 1981-10-15 | 1981-10-15 | ベンゼン環に縮合したラクタムの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5865278A JPS5865278A (ja) | 1983-04-18 |
| JPH0148897B2 true JPH0148897B2 (ja) | 1989-10-20 |
Family
ID=15773476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16341681A Granted JPS5865278A (ja) | 1981-10-15 | 1981-10-15 | ベンゼン環に縮合したラクタムの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865278A (ja) |
-
1981
- 1981-10-15 JP JP16341681A patent/JPS5865278A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5865278A (ja) | 1983-04-18 |
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