JPH0153271B2 - - Google Patents

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JPH0153271B2
JPH0153271B2 JP54082527A JP8252779A JPH0153271B2 JP H0153271 B2 JPH0153271 B2 JP H0153271B2 JP 54082527 A JP54082527 A JP 54082527A JP 8252779 A JP8252779 A JP 8252779A JP H0153271 B2 JPH0153271 B2 JP H0153271B2
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JP
Japan
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benzazepine
tetrahydro
methyl
mol
solution
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Application number
JP54082527A
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English (en)
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JPS5511584A (en
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Jooji Hooruden Kenesu
Kaizaa Kaaru
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPS5511584A publication Critical patent/JPS5511584A/ja
Publication of JPH0153271B2 publication Critical patent/JPH0153271B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

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  • Anesthesiology (AREA)
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物を有する新規メルカプト置換―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピンに関する。さらに詳しくは、本発明の
化合物はドーパミン受容体遮断作用を有し、それ
故、抗精神病剤として有用である。この抗精神病
剤作用はクロルプロマジンのものと同様である。
本発明の化合物は式： ［式中、Ｒはメチル、アリルまたはジメチルアリ
ル；R1はフエニル、ｍ―またはｐ―置換フエニ
ル（置換基はトリフルオロメチル、塩素、メチ
ル、フツ素またはニトロ）、シクロヘキシル、チ
エニルまたはフリルメチル；R2は同一または異
なつて、各々、水素、メトキシ、アルカノイルオ
キシ（該アルカノイルの炭素数は２〜６）または
ヒドロキシ、ただし、一方のR2がアルカノイル
オキシの場合、他方のR2はメトキシまたはアル
カノイルオキシ；R3は水素、塩素または臭素を
意味する］で示される。
本発明の式〔〕で示される好ましい化合物
は、Ｒがメチルの場合、R1がフエニル、ｐ―ト
リフルオロメチルフエニル、ｐ―クロロフエニ
ル、ｐ―トリル、ｐ―フルオロフエニル、シクロ
ヘキシルまたは２―チエニル、R2が共に水素、
アセトキシまたはヒドロキシあるいは一方のR2
がヒドロキシで他方がメトキシ、R3が水素、塩
素または臭素のものである。
式〔〕の遊離塩基の有用性を有する医薬上許
容される酸付加塩は、公知の方法によつて無機酸
または有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク
酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミ
チン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ
安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフ
アミン酸、リン酸または硝酸と造塩させることが
できる。
米国特許第3671519号および第3483185号は出発
物質として２，３，４，５―テトラヒドロ―８―
メチルメルカプト―1H―３―ベンズアゼピンを
挙げているが、３―ベンズアゼピン系において前
記式〔〕のメルカプト置換基を開示する先行文
献は見当らない。
R2が共にヒドロキシの式〔〕の化合物はつ
ぎの反応式： 〔式中、R1は前記と同じ（ただし、ヒドロキシ
置換フエニルは除く）〕 に従つてジヒドロキシ置換ベンズアゼピンから都
合よく製造される。すなわち、まず、７，８―ジ
ヒドロキシ置換ベンズアゼピンを酸化する。好ま
しくは、反応体が溶解するメタノールやエタノー
ルのような不活性有機溶媒中、約０〜５℃に冷却
し、または室温で酸化が完了するまで２，３―ジ
クロロ―５，６―ジシアノ―１，４―ベンゾキノ
ン（DDQ）で酸化する。カテコールをｏ―キノ
ンに変えるために他の公知の温和な酸化剤、例え
ば、酸化銀、硝酸第二セリウム・アンモニウム、
クロラニルまたは炭酸銀も使用できる。ついで、
この７，８―ジオン中間体をアルコール性溶媒、
メタノールまたはエタノールのような適当な不活
性有機溶媒中、ほぼ室温で所望のメルカプタン
（B1SH）と反応させてメルカプト置換生成物を
得る。R1がヒドロキシ置換フエニルの化合物は
R1がメトキシ置換フエニルの対応する化合物を、
例えば、三臭化ホウ素で処理することによつて都
合よく得られる。
別法として、前記のジヒドロキシ置換ベンズア
ゼピン出発物質またはそのジメチルエーテル誘導
体を臭素化して６―ブロモ化合物を得、これをｎ
―ブチルリチウム、ついで適当なジスルフイドと
反応させて６―チオ置換生成物を得る。該エーテ
ル基は48％臭化水素酸で処理して開裂させ、ヒド
ロキシ基に変えることができる。
前記反応式中に示したキノン中間体は非常に有
用な中間体であり、本発明の一部をなすものであ
る。
式〔〕のR2がメトキシまたはアルカノイル
オキシのものは公知のアルキル化―アシル化法に
よつて製造される。例えば、前記で得られた７，
８―ジヒドロキシ生成物をジアゾメタンと反応さ
せて対応するジメトキシ誘導体を得、トリエチル
アミン中臭化アセチルと反応させて対応するジア
セトキシ誘導体を得る。７，８―ジメトキシ誘導
体を、例えば、メタンスルホン酸中メチオニンで
選択的に脱メチル化してヒドロキシ―メトキシ誘
導体の混合物を得る。
R3が塩素または臭素の式〔〕の７，８―ジ
ヒドロキシ化合物を得るには、前記で得られたカ
テロール生成物をDDQで酸化し、ついで、メタ
ノール性溶液中塩化水素または臭化水素と反応さ
せる。別法として、塩素または臭素置換３―ベン
ズアゼピンを出発物質として用いることもでき
る。例えば、３―メチル―７，８―ジメトキシ―
３―ベンズアゼピンを臭素化して６，９―ジブロ
モ誘導体を得、これをｎ―ブチルリチウム、つい
で適当なジスルフイドと反応させて６―チオ置換
―９―ブロモ生成物を得る。このジメトキシ基
は、例えば、メタンスルホン酸中メチオニンで開
裂できる。
さらに、９―クロロカテコール生成物製造の都
合よい方法では出発物質としてＮ―保護―７，８
―ジメトキシ―３―ベンズアゼピンを用いる。例
えば、Ｎ―カルボエトキシ―７，８―ジメトキシ
―３―ベンズアゼピンをフリーデル・クラフツ反
応条件下、塩化スルフエニルと反応させて６―フ
エニルチオ基を導入し、ついで、アルカリ金属水
素化物、例えば、水素化アルミニウム、リチウム
でカルボエトキシ基をメチルに還元する。６―フ
エニルチオ基、例えば、過ヨウ素酸塩でフエニル
スルフイニル基に酸化し、この化合物を塩化チオ
ニルで処理して同時に９―クロロ基を導入し、フ
エニルスルフイニルをフエニルチオに還元する。
所望により、ジメトキシ基は、例えば、メタンス
ルホン酸中メチオニンで開裂できる。
R3がトリフルオロメチルの式〔〕の７，８
―ジヒドロキシ化合物は、対応する９―ブロモ置
換カテコールを無水酢酸で処理して７，８―ジア
セトキシ誘導体を得、これを、ジメチルホルムア
ミド中、銅粉の存在下にヨウ化トリフルオロメチ
ルで処理してトリフルオロメチル置換化合物を得
ることにより製造され、所望により、稀水性塩酸
で酸加水分解して非保護誘導体を得る。同様に、
式〔〕の９―ブロモ―７，８―ジメトキシ化合
物は、これを９―カルボキシアルデヒドに変え、
ヒドロキシメチルに還元し、塩酸で処理してクロ
ロメチル誘導体を得、これをメチルに還元するこ
とにより、対応する９―メチル生成物に変えるこ
とができる。
B2およびR3が全て水素の式〔〕の化合物は、
臭素または塩素のようなハロゲン置換ベンズアゼ
ピンを、例えば、ｎ―ブチルリチウム、ついで適
当な置換ジスルフイドと反応させて都合よく得ら
れる。水素以外のR3の置換基の導入は、例えば、
クロロ置換ベンズアゼピンのニトロ化、該塩素の
適当な置換メルカプタンによる置換、ついで、ニ
トロ基の還元、そのアミンのジアゾ化およびジア
ゾニウム塩の適当なR3置換誘導体への変換によ
つて行なわれる。同様に、一方のR2がヒドロキ
シでR3が水素の式〔〕の化合物は前記のアミ
ノ置換ベンズアゼピンをジアゾ化し、ついで、水
性硫酸で処理して得られる。これらの基本的な反
応を組み合せることにより、後記実施例にも示す
ごとく、１つのR2がヒドロキシでR3が水素以外
の式〔〕の化合物が得られる。
式〔〕の化合物の置換基Ｒは、例えば、式： 〔式中、R1はフエニル、R2はヒドロキシまたは
メトキシを意味する〕 で示される対応するＮ―非置換誘導体から都合よ
く得られる。すなわち、Ｎ―非置換誘導体を適宜
アルキル化またはアシル化して式〔〕のＲ置換
生成物を得る。Ｎ―非置換誘導体も非常に有用な
中間体で、本発明の一部をなすものであり、前記
した方法、例えば、ジオンを経るか、臭素化し、
ついでリチウム中間体を介して６―チオ置換基を
導入することにより得ることができる。
本発明の化合物のドーパミン受容体遮断作用は
ラツトにおける回避習得について拮抗作用およ
び／またはラツトの線条体ホモゲネート中のドー
パミン感応性アデニレート・サイクラーゼに及ぼ
すドーパミンの影響に遮断によつて示すこのがで
きる。中枢ドーパミン受容体遮断作用は抗精神病
剤作用の効力の尺度となる。回避習得の拮抗作用
測定に用いる薬理テストにおいては、正常な雄の
ラツトにテスト前の適当な時間にテスト化合物ま
たは生理食塩水を与える。ついで、ラツトを、足
へのシヨツクを与える極板の床を有する暗い防音
箱の中に入れる。テストは30秒間隔で行ない、各
テストの初めにはライトおよび10秒間続くブザー
で合図し、ついで15秒間足へシヨツクを与える。
各テストにおいて、テスト動物が１回レバー押す
ことによりその回のテストが終了する。薬剤の活
性評価は50分間で100回のテストを行ない、その
最後の40回のうちテスト動物が足へのシヨツクを
避けられなかつた回数に基く。このED50は最後
の40回のテストにおける回避反応の回数を、対照
値の50％に減少させる薬剤の用量として定義され
る。
式〔〕の化合物の抗精神病剤作用の例とし
て、この方法でテストした代表的な化合物の
ED50（腹腔内、mg／Kg）をつぎに挙げる。
７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピン：ED50＝0.5、 ６―シクロヘキシルチオ―７，８―ジヒドロキ
シ―３―メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝1.0、 ９―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メチ
ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝0.08、 ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―（ｐ
―トリフルオロメチルフエニルチオ）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン：ED50＝1.6、 ３―メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，
５，―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン：ED50＝1.6、 ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―（２
―チエニルチオ）―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝0.14、 ８―ヒドロキシ―７―メトキシ―３―メチル―
６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝0.26、 ７，８―ジヒドロキシ―６―（ｐ―フルオロフ
エニルチオ）―３―メチル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝
0.18、 ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―（ｐ
―トリルチオ）―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝1.2、 ９―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―３―メチ
ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン：ED50＝0.18、 ７，８―ジヒドロキシ―６―フルフリルチオ―
３―メチル―２，３，４，５―1H―３―ベンズ
アゼピン：ED50＝1.2。
なお、クロルプロマジンの回避ED50は1.5mg／
Kg（腹腔内）である。
R2が共にヒドロキシである式〔〕の化合物
（カテコール）はイヌにおける抗アポモルフイン
作用によつて示されるような制吐作用を有する。
この薬用テストにおいては、テスト動物（予め、
アポモルフイン感応性のものを選択）の１群以上
にテスト化合物を皮下投与し、他の１群を対照と
する。適当な前処理時間後、各動作に0.1mg／Kg
の用量でアポモルフイン塩酸塩を皮下投与する。
ついで、40分間嘔吐の度数を観察し、記録する。
各群のテスト動物の平均嘔吐回数を算出し、対照
群と比較する。最終結果は対照群に対するテスト
群の嘔吐回数の変化百分率で表わす。対照に対す
る嘔吐回数の変化百分率が少なくとも20％である
化合物は活性と考えられる。該カテコールは１
mg／Kg（皮下）以下の制吐ED50値（対照に対し
て嘔吐回数を50％減少させる用量）を有する。
つぎに、本発明化合物の毒性を調べるために、
つぎの試験を行つた。すなわち、本発明の代表的
化合物である７，８―ジヒドロキシ―３―メチル
―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピンを0.1〜50mg／Kg
の用量範囲にて雄性ラツトに腹腔内投与したとこ
ろ、100％の生存率を示した。特に抗精神病剤作
用または制吐作用のスクリーニングにおける
ED50値に特しい用量（0.5mg／Kg（腹腔内）また
は１mg／Kg（皮下）以下）において雄性ラツトに
対して毒性を示さなかつた。
本発明の化合物は通常の投与単位形の医薬組成
物として投与できる。これらの医薬組成物も本発
明の一部をなすので、許容される方法に従つて、
動物または人間にドーパミン受容体遮断作用を生
じさせるに充分な非毒性量の式〔〕の化合物ま
たはその医薬上許容される酸付加塩を非毒性の医
薬担体と合して製造される。好ましくは、該組成
物は投与単位当り約１mg／〜約300mgから選ばれ
る非毒性有効量の該活性成分を含有する。
用いる医薬担体は、例えば、固体でも液体でも
よく、広範な剤形とすることができる。乳糖、ス
テアリング酸マグネシウム、白陶土、シヨ糖、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシアなどのような固体担体を用いる場
合、該組成物は錠剤としたり、粉末として使用し
たり、ハードゼラチンカプセルに入れたり、ある
いはトローチまたはロゼシジの剤形とすることが
できる。固体担体の量は広範に変えることができ
る。約25mg／約１ｇが好ましい。シロツプ、落花
生油、オリーブ油、ゴマ油、水などのような液体
担体を用いる場合、該組成物はソフトゼラチンカ
プセル、シロツプ、エマルジヨンまたは懸濁液の
剤形とすることができる。同様に、担体または稀
釈剤にはモノステアリン酸、グリセリンまたはジ
ステアリン酸グリセリンの単独またはワツクスと
併用のような遅延物質も包含される。
筋肉内投与のような非経口投与形は該活性薬剤
の水溶性塩を水または生理食塩水に溶解し、溶液
１ml当り約２mg／約50mgの活性成分を含有する濃
度にすることにより得られる。この溶液は１回投
与用のアンプルまたは倍数用量薬瓶に入れること
ができる。
該医薬組成物は所望の製品に適した成分の混
合、顆粒化および打錠、要すれば、種々の混合お
よび溶解を包含する通常の方法に従つて製造され
る。
ドーパミン受容体遮断作用を生じさせるために
は、式〔〕の化合物またはその医薬上許容され
る酸付加塩の非毒性有効量を、通常、医薬担体と
合して該作用の必要な動物または人間に投与す
る。投与は経口でも、非経口でもよい。有利に
は、所望の効果が得られるまで等用量を投与す
る。例えば、１日の用量約２mg／約90mgの範囲で
１日２または３回投与する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。
実施例 １ アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール21
ｇ（0.2モル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド42.5ｇ（0.205モル）の塩化メチレン500ml
中冷溶液に、撹拌、冷却下、ホモベラトルム酸
39.2ｇ（0.2モル）を滴下する。滴下完了後、応
混合液を室温で0.5時間撹拌し、冷蔵庫で一夜保
持し、過する。液を蒸発乾固させて油を得、
冷却して固体のＮ―（２，２―ジメトキシエチ
ル）―３，４―ジメトキシフエニルアセトアミド
を得る。融点60〜63℃。
このアセトアミド40ｇを濃塩酸200mlおよび氷
酢酸200mlと混合し、室温で一夜放置する。反応
混合液を氷―水に注ぎ、生じた固体を水―メタノ
ールで洗浄して２，３―ジヒドロ―７，８―ジメ
トキシ―２―オキソ―1H―３―ベンズアゼピン
を得る。融点239〜241℃。
このベンズアゼピン12ｇを氷酢酸120〜130mlに
加熱溶解し、パー瓶に入れる。この溶液に10％パ
ラジウム―炭素0.8ｇを加え、１〜1.5時間水素添
加する。触媒を去し、液を蒸発乾固させて
７，８―ジメトキシ―２―オキソ―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを
得る。融点190〜192℃。
このテトラヒドロベンズアゼピン22ｇ（0.1モ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン250ml中懸濁液に
0.94Mジボラン225mlをゆつくりと加える。添加
完了後、混合液を１時間還流させ、冷却し、稀塩
酸を加え、ついで30〜40分間蒸気浴上で加熱す
る。残渣を水で稀釈し、10％水酸化ナトリウム溶
液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥し、蒸発させ、固体を塩酸塩に変えて７，
８―ジメトキシ―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点
240〜241℃。
このテトラヒドロベンズアゼピン12.3ｇを48％
臭化水素酸200mlと混合し、１〜２時間還流させ
る。反応混合液を蒸発乾固させ、トルエンと共沸
させて７，８―ジヒドロキシ―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水
素酸塩を得る。融点278〜280℃。
このジヒドロキシベンズアゼピン臭化水素酸塩
9.7ｇのメタノール性溶液300mlに、窒素雰囲気
下、少モル過剰の２，３―ジクロロ―５，６―ジ
シアノ―１，４―ベンゾキノンを少しずつ加え
る。この混合液を室温で0.5時間撹拌し、氷浴中
で冷却し、過して２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン―７，８―ジオン
臭化水素酸塩を得る。
このジオン臭化水素酸塩をチオフエノール6.4
ｇ（0.058モル）のメタノール性溶液500mlに少し
づつ加える。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温
で１時間撹拌し、蒸発乾固させる。残つた油をエ
ーテルと共に撹拌し、エタノールでトリチユレー
トして７，８―ジヒドロキシ―６―フエニルチオ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点125〜128
℃。
このカテコール式〔〕の３―置換生成物に変
えることができる。
実施例 ２ ７，８―ジメトキシ、２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン19.5ｇ（0.094
モル）、37％ホルムアルデヒド78mlおよび99〜100
％ギ酸117mlの混合液を一夜還流させ、蒸発乾固
させる。残渣に稀塩酸140mlを加え、再び蒸発乾
固させる。この残渣を10％水酸化ナトリウム溶液
140mlで処理し、酢酸エチルで抽する。抽出液を
洗浄し、乾燥し、残渣をその塩酸塩に変え、７，
８―ジメトキシ―３―メチル―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩
を得る。融点250〜254℃。
この３―メチルベンズアゼピン5.2ｇ（0.02モ
ル）を48％臭化水素酸100mlと混合し、１〜1.5時
間還流させる反応混合液を蒸発乾固させ、トルエ
ンと共に共沸させて７，８―ジヒドロキシ―３―
メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点
230〜233℃（分解）。
このジヒドロキシベンズアゼピン16ｇ（0.0584
モル）のメタノール300ml中溶液に、窒素雰囲気
下、２，３―ジクロロ―５，６―ジシアノ―１，
４―ベンゾキノン14.3ｇ（0.063モル）を少しず
つ加え、室温で１時間撹拌する。反応混合液を氷
浴中で冷却し、過して３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン―７，８―ジオン臭化水素酸塩を得る。
このジオン2.2ｇ（0.0081モル）をチオフエノ
ール1.92ｇ（0.0175モル）のメタノール性溶液
200mlに少しずつ加え、得られた溶液を窒素雰囲
気下、室温で１時間撹拌する。反応混合液を蒸発
させて７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―
フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点116〜120℃、遊離塩基の融点174℃。
この方法に従い、該ジオンをシクロヘキシルメ
ルカプタン、ｍ―トリフルオロメチルチオフエノ
ール、ｐ―トリフルオロメチルチオフエノールま
たはｐ―クロロチオフエノールと反応させて、
各々、６―シクロヘキシルチオ―７，８―ジヒド
ロキシ―３―メチル―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン（融点148〜157
℃）、７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―
（ｍ―トリフルオロメチルフエニルチオ）―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン（融点183〜185℃）、７，８―ジヒドロキ
シ―３―メチル―６―（ｐ―トリフルオロメチル
フエニルチオ）―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン・フラル酸塩（融点
222℃）および６―（ｐ―クロロフエニルチオ）
―７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン・ヘミフマル酸塩（融点209〜211℃）を得る。
実施例 ３ ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピン1.0ｇ（0.0033モル）のメ
タノール性懸濁液に、Ｎ―メチル―N′―ニトロ
ソグアニジンを用いて常法に従つて生じさせたジ
アゾメタンを少しずつ加える。この混合液を室温
で１時間撹拌し、窒素気流中、室温で過剰のジア
ゾメタンを除去し、ついで濃縮する。最少量のメ
タノールに溶解したフマル酸を加え、この溶液を
冷却して７，８―ジメトキシ―３―メチル―６―
フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン・フマル酸塩を得る。
融点181〜184℃。
実施例 ４ ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピン3.2ｇの乾燥ベンゼン約500
ml中溶液を室温で15分間撹拌し、トリエチルアミ
ン4.5mlを加える。ベンゼン20ml中臭化アセチル
5.4ｇ（0.044モル）を滴下し、1.5時間還流させ
る。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣を５％重炭
酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で分配さ
せる。この酢酸エチル溶液を洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣をフマル酸で処理して７，８―ジ
アセトキシ―３―メチル―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン・フマル酸塩を得る。融点156〜161
℃。
同様に、６―シクロヘキシルチオ―７，８―ジ
ヒドロキシ―３―メチル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを臭化アセ
チルと反応させて７，８―ジアセトキシ―６―シ
クロヘキシルチオ―３―メチル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化
水素酸塩を得る。融点149〜150℃。
実施例 ５ アセトニトリル170mlに溶解した７，８―ジメ
トキシ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン７ｇ（0.0337モル）とトリエ
チルアミン５mlの混合液を氷浴中で冷却し、これ
に撹拌下、アセトニトリル30ml中臭化アリル4.25
ｇ（0.035モル）を滴下する。混合液を室温まで
昇温させ、1.5時間還流させる。反応混合液を蒸
発乾固させ、酢酸エチルおよび５％重炭酸ナトリ
ウム溶液の間で分配させ、分離した酢酸エチルを
乾燥し、蒸発させて３―アルリ―７，８―ジメト
キシ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得る。
この３―アリルベンズアゼピン4.5ｇ（0.0182
モル）を塩化メチレン200mlに溶解し、冷却し、
塩化メチレン45ml中三臭化ホウ素９ｇ（0.036モ
ル）を滴下する。この混合液を氷浴中で30分間、
ついで室温で１時間撹拌する。メタノールを加え
て過剰の三臭化ホウ素を分解し、この混合液を蒸
発乾固する。残渣をアセトニトリルでトリチユレ
ートし、３―アリル―７，８ジヒドロキシ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。融点195〜204℃。
前記実施例２の方法に従い、この３―アリル―
７，８―ジヒドロキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を2.3―ジクロロ―５，６―ジシアノ―１，４―
ベンゾキノンで処理して対応する７，８ジオンを
得、これを例えば、チオフエノールで処理して対
応する３―アリル―７，８―ジヒドロキシ―６―
フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点103〜123℃。
同様に、臭化ジメチルアリルと反応させて７，
８―ジヒドロキシ―３―ジメチルアリル―６―フ
エニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
実施例 ６ ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピン５ｇ（0.0166モル）のメタ
ノール250ml中溶液をエーテル性塩化水素で酸性
として対応する塩酸塩を得る。これをメタノール
300mlに溶解し、窒素雰囲気下、２，３―ジクロ
ロ―５，６―ジシアノ―１，４―ベンゾキノン
4.0ｇ（0.0176モル）を少しずつ加え、この混合
液を室温で20分間撹拌する。反応混合液にエーテ
ルを加え、溶媒をデカンテーシヨンして３―メチ
ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン―７，８―ジ
オン塩酸塩を得る。この塩酸塩を最少量のメタノ
ールに溶解し、メタノール性塩化水素溶液に少し
ずつ加える。混合液を室温で１時間撹拌し、溶媒
を蒸発させ、残渣をアセトニトリルでトリチユレ
ートする。分離した固体を遊離塩基に変えて精製
し、９―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メ
チル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。融
点173〜174℃。
実施例 ７ ２―チオフエンチオール0.9ｇ（0.0076モル）
のメタノール200ml中撹拌溶液に、アルゴン雰囲
気下、室温で３―メチル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン―７，８―
ジオン２ｇ（0.0074モル）を少しずつ加える。１
時間撹拌後、真空下でメタノールを留去し、残渣
を水30mlでスラリー化し、過する。液を塩基
性とし、７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６
―（２―チエニルチオ）―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。融
点189〜191℃。
同様に、前記のジオン５ｇ（0.018モル）を３
―チオフエンチオール2.3ｇ（0.02モル）のメタ
ノール200ml中溶液に少しずつ加え、同様に操作
して対応する７，８―ジヒドロキシ―３―メチル
―６―（３―チエニルチオ）―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
融点189〜191℃。
実施例 ８ ｎ―ブチルリチウムのテトラヒドロフラン中
0.9M（0.56モル）の撹拌溶液620mlを窒素雰囲気
下に置き、−70℃に冷却する。この撹拌溶液に30
分間を要して６―ブロモ―３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン（0.1モル）のテトラヒドロフラン230ml中溶液
を滴下する。この溶液を−70℃で30分間撹拌し、
ジフエニルジスルフイド135ｇ（0.62モル）のテ
トラヒドロ385ml中溶液を滴下する。−70℃で１時
間撹拌を続ける。この、ほとんど無色の溶液を、
撹拌下、過剰の塩酸を含む氷―水５にゆつくり
と注ぐ。混合液をエーテルで抽出し、水性層を
10N水酸化ナトリウムでアルカリ性とする。得ら
れた混合液のエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残つ
た液体をクロマトグラフイーに付し、３―メチル
―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピンを分離し、メタ
ノール―エーテル中でシクロヘキシルスルフアミ
ン酸塩に変える。融点136〜139℃。
実施例 ９ 濃硫酸400ｇおよび濃硝酸100ｇの撹拌混合液
（0.5℃）に、６―クロロ―３―メチル２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン19.6ｇ（0.1モル）を少しずつ加える。この溶
液を０〜５℃で2.5時間撹拌し、ついで、注意し
ながら氷―水1.5に注ぐ。この溶液に過剰の水
酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、エーテルで
抽出する。エーテル抽出液を数回水洗後、乾燥
し、濃縮する。得られた６―クロロ―３―メチル
―９―ニトロ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピンと６―クロロ―３―メ
チル―７―ニトロ―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンのほぼ等量混合物
をクロマトグラフイーにより分離する。
窒素雰囲気下、チオフエノール11.0ｇ（0.1モ
ル）のジメチルホルムアミド200ml中撹拌溶液
（０〜10℃）に、注意しながら水素化ナトリウム
の57％鉱油中分散液4.65ｇ（0.11モル）を少しず
つ加える。得られた溶液を25℃で15分間撹拌し、
６―クロロ―３―メチル―９―ニトロ―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン24.1ｇ（0.1モル）のジメチルホルムアミド50
ml中溶液を滴下する。反応混合液を100℃で２時
間加熱し、25℃に冷却し、氷―水に注ぐ。生じた
固体を取し、風乾し、酢酸エチル―ヘキサンか
ら再結晶させて３―メチル―９―ニトロ―６―フ
エニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピンを得る。
３―メチル―９―ニトロ―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン15.7ｇ（0.05モル）のエタノール350
mlおよび水125ml中溶液にヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム35ｇ（0.2モル）を少しずつ加える。混合液16
時間撹拌還流させ、さらにヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム52ｇ（0.3モル）を加え、30時間還流をつづけ
る。最後の１時間、約半量の溶媒を留出させる。
この混合液を冷却し、水で稀釈し、水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥後、抽出液を濃縮して９―アミノ―３―
メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得、ク
ロマトグラフイに付して精製する。この塩基のエ
タノール中溶液を過剰の塩化水素で処理する。エ
ーテルを加え、９―アミノ―３―メチル―６―フ
エニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン・ジ塩酸塩を得る。
別法として、該９―ニトロ化合物をエタノール
溶液中、５％パラジウム―炭素で、50p.s.i.下に
２時間水素添化する９―アミノ誘導体を得る。
９―アミノ―３―メチル―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン・ジ塩酸塩17.9ｇ（0.05モル）の水50
mlおよび濃塩酸50ml中溶液（0.〜５℃）に、亜硝
酸ナトリウム4.2ｇ（0.06モル）の水25ml中溶液
を滴下する。０〜５℃で30分間撹拌後、得られた
ジアゾニウム溶液を塩化第一銅6.0ｇ（0.06モル）
の濃塩酸25ml中溶液に加える。この混合液25℃で
16時間撹拌し、60〜80℃で１時間加温する。15〜
20℃に冷却後、アルカリ性にしてエーテルで抽出
する。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して９―クロロ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピンを得、クロマトグラフイー
または適当な酸付加塩の再結晶によつて精製す
る。塩酸塩の融点231〜232℃。
実施例 10 水114mlおよび濃硫酸15mlの撹拌溶液（60〜70
℃）に９―アミノ―３―メチル―６―フエニルチ
オ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン23.2ｇ（0.082モル）を加える。
得られた懸濁液を激しく撹拌し、０〜５℃に冷却
する。この懸濁液に、温度が５℃を超えないよう
な速度で水10ml中亜硝酸ナトリウム6.3ｇ（0.091
モル）を加える。このジアゾニウム溶液を硫酸第
一銅200ｇおよび水300mlの沸騰溶液に滴下する。
15分間還流させた後、冷却し、アスコルビン酸の
痕跡量を加え、水酸化アンモニウムPH7.0に調整
する。この混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥後、濃縮して９―ヒドロキシ―３―メチ
ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。クロ
マトグラフイーまたは適当な酸付加塩の再結晶に
よつて精製する。
実施例 11 前記実施例９の方法に従い、異性体の６―クロ
ロ―３―メチル―７―ニトロ―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンをナト
リウムチオフエノレートで処理して対応する６―
フエニルチオ中間体を得、ニトロ基をヒドロ亜硫
酸ナトリウムで還元する。得られた７―アミノ―
３―メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン2.6ｇ
（0.0125モル）の3N硫酸25ml中溶液（０〜３℃）
に、亜硝酸ナトリウム１ｇの水５ml中溶液を亜硝
酸に対するテストが陽性となるまで滴下する。
0.2〜0.3ｇの尿素を加え、10分間撹拌して過剰の
亜硝酸を分解する。このジアゾニウム溶液を、撹
拌下、50％硫酸（70）に滴下し、全てのジアゾニ
ウム塩が分解するまで70℃に保持する。この温溶
液を氷浴中で冷却し、結晶性沈澱を生成させる。
０℃で30分間冷却し、混合液を過する。固体を
少量の氷―水で洗浄する。再結晶させて７―ヒド
ロキシ―３―メチル―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン塩酸塩を得る。
実施例 12 ６―クロロ―３―メチル―９―ニトロ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン12.0ｇ（0.05モル）、エタノール100mlおよ
び二酸化白金0.2ｇの懸濁液をパー装置中、25℃、
初期水素圧60p.s.i.で水素添加する。急速な水素
のとり込みが完了した後、混合液を過し、液
を真空下で濃縮して９―アミノ―６―クロロ―３
―メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピンを得る。
９―アミノ―６―クロロ―３―メチル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン10.5ｇ（0.05モル）歴よび無水酢酸50mlの
混合液を60〜65℃で４時間加熱撹拌する。得られ
た溶液を氷―水に注ぎ、25℃で16時間撹拌し、５
〜10℃で水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性と
する。生じた沈澱を直ちに取して９―アセトア
ミド―６―クロロ―３―メチル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得
る。
濃硫酸200ｇおよび濃硝酸50ｇの撹拌混合液
（０〜５℃）に９―アセトアミド―６―クロロ―
３―メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン12.6ｇ（0.05モル）を少
しずつ加える。この溶液を０〜５℃で２時間撹拌
し、注意しながら氷―水500mlに注ぐ。この溶液
を水酸化ナトリウムでアルカリ性とする。25℃で
16時間撹拌後、混合液を９―アミノ―６―クロロ
―３―メチル―８―ニトロ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
硫酸100mlおよび水50mlの溶液を−10℃に冷却
し、この温度を保持しながら亜硝酸ナトリウム
3.7ｇ（0.054モル）を少しずつ、約15分間を要し
て加える。温度を−10℃にて保持し、10〜15分間
を要して冷50％次亜リン酸19.3ml（0.186モル）
を加える。このジアゾニウム撹拌溶液に、温度を
−10℃に保持しながら１時間を要して、９―アミ
ノ―６―クロロ―３―メチル―８―ニトロ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン5.1ｇ（0.02モル）の氷酢酸100ml中溶液を
滴下する。温度を５℃まで昇温させながら２時間
撹拌をつづける。この溶液をフード中で36時間こ
の温度に保持し、ついで水蒸気蒸留して酢酸を除
去する。残つた液体を冷却し、撹拌下、注意しな
がら水酸化ナトリウムを加える。６―クロロ―３
―メチル―８―ニトロ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを取する。
これはクロマトグラフイーにより、または酢酸エ
チル―ヘキサンから再結晶させて精製できる。
窒素雰囲気下、ｎ―ブチルリチウムのテトラヒ
ドロフラン中0.9M撹拌溶液62ml（0.056モル）を
−70℃に冷却し、６―クロロ―３―メチル―８―
ニトロ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン2.4ｇ（0.01モル）のテトラ
ヒドロフラン25ml中溶液を30分間を要して加え
る。この溶液を−70℃で30分間撹拌し、ジフエニ
ルジスルフイド13.5ｇ（1.06モル）のテトラヒド
ロフラン40ml中溶液を滴下する。−70℃で１時間
撹拌、この溶液を、過剰の塩酸を含有する氷―水
500mlに注ぐ。この混合液を酢酸エチルで抽出し、
水性層を10N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし
て３―メチル―８―ニトロ―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ――1H―３―ベ
ンズアゼピンを沈澱させる。生成物を取し、酢
酸エチル―ヘキサンまたは水性エタノールから再
結晶させる。
前記実施例９および10の方法に従つて、第３―
メチル―８―ニトロ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンをヒドロ亜硫酸ナトリウムで還示し、対応
する８―アミノ誘導体をアゾ化し、ついで硫酸第
一銅―硫酸と共に加熱して８―ヒドロキシ―３―
メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
実施例 13 前記実施例12の方法に従い、９―アミノ―６―
クロロ―３―メチル―８―ニトロ―２，３，４，
５―テトラヒドロ――1H―３―ベンズアゼピン
をｎ―ブチルリチウム、ついでジフエニルジスル
フイドで処理して対応する６―フエニルチオ誘導
体を得る。これをジアゾカ化し、塩化第一銅およ
び塩酸と反応させて９―クロロ―８―ニトロ―３
メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
この化合物をヒドロ亜硫酸ナトリウムで還元し、
得られた８―アミノ誘導体をついで硫酸第一銅―
硫酸処理して９―クロロ―８―ヒドロキシ―３―
メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
実施例 14 ７，８ジメトキシ―３―メチル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンの
遊離塩基（0.075モル）を酢酸170mlに溶解する。
臭素28ｇ（0.175モル）を薄流状で加え、この混
合液を２時間撹拌する。沈澱を集め、エーテルで
洗浄し、沸騰メタノールアセトン中に溶解して過
剰の臭素分解する。得られた６―ブロモ―７，８
―ジメトキシ―３―メチル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をメタノールから結晶させる。この臭化水素
酸塩を対応する遊離塩基に変える。
この６―ブロモ化合物0.009モル、ヨウ化トリ
フルオロメチル0.036モルおよび銅粉0.0708モル
のジメチルホルムアミド15ml中混合液を加圧反応
器中、150℃で68時間加熱する。反応混合液を冷
却し、ジメチルホルムアミド20mlで稀釈し、酢酸
エチル200ml、ついで撹拌しながら水500mlを加え
る。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て７，８―ジメトキシ―３―メチル―６―トリフ
ルオロメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピンを得、塩化メチレン中、
三臭化ホウ素で脱メチル化する。
前記実施例２の方法に従い、得られた７，８―
ジヒドロキシ―３―メチル―６―トリフルオロメ
チル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を２，３―ジクロ
ロ―５，６―ジシアノ―１，４―ベンゾキノンで
処理して対応する７，８―ジオンを得る。これを
例えば、チオフエノールと反応させて７，８―ジ
ヒドロキシ―３―メチル―６―フエニルチオ―６
―トリフルオロメチル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。
同様に、前記得られた６―ブロモ化合物を脱メ
チル化し、ついで対応するキノンを形成させ、チ
オフエノールで処理した９―ブロモ―７，８―ジ
ヒドロキシ―３―メチル―６―フエニルチオチオ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピンを得る。遊離塩基の融点174℃（分
解）。
実施例 15 ７，８―ジメトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン42.6ｇ（0.206
モル））のトルエン１中撹拌溶液に室温でトリ
エチルアミン35.7ml（0.256モル）およびクロロ
ギ酸エチル24.5ml（0.256モル）を加え、混合液
を12時間還流させる。反応混合液を過してトリ
エチルアミン塩酸塩を除去し、液を濃縮する。
固体残渣57ｇを酢酸エチルから再結晶させて３―
カルボエトキシ―７，８―ジメトキシ―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。融点91〜93℃。
この化合物57ｇ（0.204モル）を四塩化炭素１
に溶解し、−15℃に冷却し、アルゴン加圧下、
撹拌しながら塩化ベンゼンスルフエニル34.3ml
（0.306モル）を滴下する。乾燥塩化亜鉛22.5ｇ
（0.165モル）を一度に加え、混合液を室温で12時
間撹拌する。さらに、塩化ベンゼンスルフエニル
10mlおよび塩化亜鉛11ｇを加え、室温で24時間撹
拌する。反応混合液を過し、液を濃縮し、得
られた油を湿潤シリカカラム上でクロマトグラフ
イーに付す。生成物をヘキサン中酢酸エチル（20
〜50％）で勾酸溶離させて３―カルボエトキシ―
７，８―ジメトキシ―６―フエニルチル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン33.3ｇを得る。
水素化アルミニウムリチウム12.9ｇ（0.34モ
ル）を含むテトラヒドロフラン700mlに、撹拌下、
前記の６―フエニルチオ化合物32.9ｇ（0.085モ
ル）のテトラヒドロフラン400ml中溶液を滴下す
る。滴下終了後、混合液を３時間還流させ、注意
しながら、水12.9ml、20％水酸化ナトリウム溶液
12.9mlついで水38.7mlを加えて過剰の水素化合物
を急冷する。混合液を過し、無機固体をテトラ
ヒドロフランで充分洗浄する。液を濃縮し、得
られた油をシリカゲル上でクロマトグラフイーに
付し、メタノールクロロホルムで溶出して７，８
―ジメトキシ―３―メチル―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン13ｇを得る。
７，８―ジメトキシ―３―メチル―６―フエニ
ルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン13ｇ（0.04モル）のメタノー
ル750ml中溶液に、室温で撹拌下、0.5M過ヨウ素
酸ナトリウム316mlをゆつくり加える。反応混合
液を40℃に加熱した水浴中で18時陥撹拌し、過
し、液を濃縮する。残渣をクロロホルムおよび
水の間で分配し、水性層をクロロホルムで抽出す
る。抽出液を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させて油10.4ｇを得、エーテルでト
リチユレートして固体の７，８―ジメトキシ―３
―メチル―６―フエニルスルフイニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン8.3ｇを得る。融点128〜132℃。
得られたスルホキシド8.3ｇ（0.024モル）を塩
化メチレン200mlに溶解する。この溶液を−78℃
に冷却し、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル7.9
ml（0.108モル）の塩化メチレン75ml中溶液を滴
下する。この混合液を冷時４時間撹拌し、徐々に
室温まで昇温させる。反応混合液を濃縮し、生じ
た油を10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、真空下で
蒸発させ、残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ
イーに付し、メタノール―クロロホルムで溶出さ
せて９―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―メチ
ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩4.8ｇを
得る。融点209〜210℃。
この９―クロロ化合物3.76ｇ（0.0104モル）の
メタンスルホン酸120ml中溶液にＬ―メチニオン
8.6ｇ（0.058モル）を加える。混合液を室温で18
時間撹拌し、氷―水で急冷し、濃水酸化アンモニ
ウムでPH9.5の塩基性とする。得られた混合液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥する。酢酸エチルを蒸発させて９―クロロ
―７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピン1.8ｇ（粗収率52％）を得
る。融点174〜176℃（前記実施例６で得られた物
質に対応する）。
実施例 16 ７，８―ジメトキシ―３―メチル―６―フエニ
ルチオ２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン（前記実施例３で調製）2.6ｇ
（0.008モル）およびDL―メチニオン1.26ｇ
（0.0085モル）のメタンスルホン酸35ml中混合液
を室温で3.5時間撹拌する。反応混合液を氷―水
で急冷し、10％水酸化ナトリウム溶液でPH8.5の
塩基性とし、クロロホルムで抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
蒸発させ、８―ヒドロキシ―７―メトキシ―３―
メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン2.18ｇ
（収率87％）を得る。融点161〜162℃。
トリフルオロ酢酸中、８―ヒドロキシ―７―メ
トキシ―３―メチル―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンを臭化アセチルと反応させて８―アセトキ
シ―７―メトキシ―３―メチル―６―フエニルチ
オ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピンを得る。塩酸塩の融点240〜241
℃。
実施例 17 ｐ―トリフルオロチオフエノール1.0ｇ
（0.0078モル）のメタノール200ml中溶液に３―メ
チル２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン―７，８―ジオン臭化水素酸塩
（前記実施例２で調製）２ｇ（0.0073モル）を加
え、得られた混合液をアルゴン雰囲気下、室温で
１時間撹拌する。真空下でメタノールを留去し、
残渣をエーテルおよび水の間で分配する。水性層
をエーテルで抽出し、水酸化アンモニウム溶液で
塩基性とする。沈澱を過し、液を乾燥し、メ
タノール―クロロホルムを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフイーに付す。カラムから溶出した
物質をエーテルでスラリー化し、過する。エー
テルを留去して７，８―ジヒドロキシ―６―（ｐ
―フルオロフエニルチオ）―３―メチル２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。融点164〜166Kg。
同様に、ｐ―トリエンチオール１ｇ（0.0075モ
ル）と該ジオン２ｇをメタノール200ml中で反応
させて７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―
（ｐ―トリルチオ）―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン（融点105〜114
℃）を、また、ｐ―ニトロチオフエノール1.65ｇ
（0.0011モル）と該ジオン2.3ｇをメタノール200
ml中で反応させて７，８―ジメトキシ―３―メチ
ル―６―（ｐ―ニトロフエニルチオ）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン（融点165〜170℃）を得る。
前記実施例４と同様に、７，８―ジヒドロキシ
―６―（ｐ―フルオロフエニルチオ）―３―メチ
ル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピンを臭化アセチルと反応させて７，
８―ジアセトキシ―６―（ｐ―フルオロフエニル
チオ）―３メチル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。融点125〜
127℃。
実施例 18 前記実施例17の方法に従い、フルフリルメルカ
プタン0.9ｇ（0.0075モル）と３―メチル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン―７，８―ジオン臭化水素酸塩２ｇ
（0.0073モル）をメタノール200ml中で反応させて
７，８―ジヒドロキシ―６―フルフリルチオ―３
―メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピンを得る。遊離塩基の融点
162〜165℃。
実施例 19 水酸化カリウム1.3ｇ（0.02モル）の水20ml中
溶液にエタノール20ml中ｐ―フルオロチオフエノ
ール2.9ｇ（0.022モル）を加える。この混合液を
１時間還流させ、エタノール20ml中６―クロロ―
３―メチル―９―ニトロ―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（前記実施
例９で調製）4.8ｇ（0.02モル）を加える。得ら
れる溶液を4.5時間還流させ、放冷する。反応混
合液から赤色の油をデカンテーシヨンし、酢酸エ
チルに溶解し、飽和食塩水、ついで10％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄する。乾燥した酢酸エチル溶
液を蒸発させて６―（ｐ―フルオロフエニルチ
オ）―３―メチル―９―ニトロ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン5.3ｇ
を得る。
得られた９―ニトロ誘導体4.3ｇ（0.0135モル）
のエタノール100ml中溶液、1N硫酸50mlおよびエ
タノール50ml中５％パルジウム―炭素0.4ｇの混
合液を60p.s.i.で２時間水素添加する。触媒を
去し、液を蒸発させる。残渣を最少量のエタノ
ールに溶解しエーテル性塩化水素を加える。固体
を取して９―アミノ―６―（ｐ―フルオロフエ
ニルチオ）―３―メチル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン・ジ塩酸塩
1.5ｇを得る。
前記実施例９の方法に従い、この９―アミノ―
３―ベンズアゼピン・ジ塩酸塩1.25ｇを水中亜硝
酸ナトリウムおよび濃塩酸でジアゾ化し、塩化第
一銅で処理し、シリカゲル上で精製して、９―ク
ロロ―６―（ｐ―フルオロフエニルチオ）―３―
メチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点212〜213
℃。
実施例 20 ７，８―ジメトキシ―３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン34ｇ（0.177モル）のトリフルオロ酢酸200ml中
溶液に酢酸200ml中臭化40ml（118ｇ、0.735モル）
を加え、蒸気浴上で２時間還流させる。反応混合
液を40％水酸化ナトリウム溶液で急冷してPH８と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥し、蒸発させて６，７―ジブロモ―７，８―ジ
メトキシ―３―メチル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
融点219〜220℃。
この６，９―ジブロモ化合物の試料9.7ｇ
（0.0256モル）の乾燥塩化メチレン溶液を３回蒸
発させる。この塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、蒸発させ、残渣を乾燥トルエン
200mlに溶解する。この溶液をアルゴン雰囲気下、
−78℃で撹拌し、新たに調製したｎ―ブチルリチ
ウム9.82ml（0.0256モル）のヘキサン中溶液を加
える。得られる冷溶液にジフエニルジスルフイド
20ｇ（0.0917モル）を加え、混合液を１時間撹拌
する。反応混合液を10％塩酸で急冷し、エーテル
で抽出する。この水性溶液を塩基性とし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発
させて粗製の油6.3ｇを得、酢酸エチルを用いて
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付す。得ら
れた油を酢酸エチルで速やかにアルミナカラムに
通し、この溶液を蒸発させる。残渣をエーテルに
とり、エーテル性塩化水素で処理して９―ブロモ
―７，８―ジメトキシ―３―メチル―６―フエニ
ルチオ２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点201〜203
℃。
得られた塩酸塩1.03ｇ（0.0023モル）、メタン
スルホン酸100ml、水５mlおよびメチオニン４ｇ
（0.027モル）の混合液を室温で72時間撹拌する。
反応混合液を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウム溶
液でPH７とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水性重亜硫酸ナトリウム、ついで水で洗浄し乾燥
し、蒸発させて９―ブロモ７，８―ジヒドロキシ
―３―メチル―６―フエニルチオ２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン600ml
を得る。融点174℃（分解）。
実施例 21 ２―フランチオール1.1ｇ（0.0011モル）のメ
タノール200ml中溶液に３―メチル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン―
７，８ジオン臭化水素酸塩2.3ｇ（0.0084モル）
を少しずつ加える。室温で１時間撹拌後、反応混
合液を過し、液を真空下で濃縮して７，８―
ジメトキシ―３―メチル―６―（２―フリルチ
オ）―３―メチル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得
る。
同様に、メタノール200ml中２―チオフエンメ
タンチオール1.44ｇ（0.0011モル）と前記のジオ
ン2.3ｇ（0.0084モル）と反応させて７，８―ジ
ヒドロキシ―３―メチル―６―（２―チエニルメ
チルチオ）―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
実施例 22 ７，８―ジメトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（前記実施例
１で調製）12.8ｇ（0.052モル）の氷酢酸80ml中
溶液（55℃）に、撹拌下、１時間を要して臭素３
ml（8.8ｇ、0.055モル）を滴下する。滴下後70℃
で２時間保持し、氷―水に注ぎ、40％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にする。この溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を除去して油状の６―ブロモ―７，８―
ジメトキシ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピンを得る。
この６―ブロモ化合物1.0ｇ（0.035モル）の乾
燥テトラヒドロフラン20ml中溶液を、アルゴン雰
囲気下、−78℃で１時間を要してｎ―ブチルリチ
ウムのヘキサン中2.3M溶液2.0mlに加える。この
混合液をさらに30分間撹拌し、ついで、テトラヒ
ドロフラン10ml中ジフエニルジスルフイド2.9ｇ
（0.0079モル）を滴下する。この混合液を−78℃
で２時間撹拌し、室温で18時間放置し、氷―水50
mlおよびエーテル50mlの混合液にゆつくりと注
ぐ。水性層をエーテルで抽出し、このエーテル抽
出液を3N塩酸で抽出する。この酸層を水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥し、濃縮乾固して７，８―ジメ
トキシ―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
エチレンオキサイド0.5ml（0.44ｇ、0.010モル）
を７，８―ジメトキシ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン1.58ｇ（0.005モル）のメタノール100ml中
撹拌溶液（０℃）に加える。この温度で２時間撹
拌し、室温に放置する。真空下で濃縮し、７，８
―ジメトキシ―３―（２―ヒドロキシエチル）―
６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
得られたベンズアゼピン1.66ｇ（0.005モル）
を48％臭化水素酸25ml中で２時間還流させる。真
空下で反応混合液を蒸発乾固し、残渣をトルエン
と共に共沸蒸留して７，８―ジヒドロキシ―３―
（２―ヒドロキシエチル）―６フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。
実施例 23 ７，８―ジメトキシ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン1.58ｇ（0.005モル）の塩化メチレン25ml
およびトリエチルアミン1.0中溶液に５℃でシク
ロプロパンカルボン酸塩化物1.05ｇ（0.010モル）
を滴下し、室温で３時間撹拌する。反応混合液を
過し、液を水、５％の炭酸カリウム溶液、つ
いで水で洗浄し、乾燥し、濃縮して３―シクロプ
ロパンカルボン―７，８―ジメトキシ―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピンを得る。
乾燥テトラヒドロフラン10ml中、該シクロプロ
パンカルボン誘導体1.85ｇ（0.005モル）を、ア
ルゴン雰囲気下、０℃でジボランのテトラヒドロ
フラン中1.02M溶液（0.02モル）に加える。混合
液を室温まで昇温させ、３時間還流させる。反応
混合液を冷却し、メタノールおよび3N塩酸で処
理した過剰のジボランを分解し、１時間還流させ
る。この混合液を蒸発乾固させ、残渣を水にと
り、エーテルで抽出する。水性層を水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、
乾燥し、濃縮して３―シクロプロピルメチル―
７，８―ジメトキシ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンを得る。前記実施例22と同様に48％臭化水
素酸塩で脱メチル化して３―シクロプロピルメチ
ル―７，８―ジヒドロキシ―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
実施例 24 ７，８―ジメトキシ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン1.58ｇ（0.005モル）の塩化メチレン25ml
およびトリエチルアミン1.0中溶液に５℃で臭化
２―フエネチル1.85ｇ（0.010モル）を滴下する。
この混合液を室温で３時間撹拌し、過し、液
を水洗し、稀塩酸で抽出するこの酸抽出液をエー
テルで洗浄し、10％水酸化ナトリウム溶液で塩基
性として７，５―ジメトキシ―３―（２―フエネ
チル）―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
前記実施例22と同様に48％臭化水素酸塩で脱メチ
ル化して７，８―ジヒドロキシ―３―（２―フエ
ネチル）―６―フエネチルチオ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化
水素酸塩を得る。
実施例 25 ｍ―フルオロアニソール5.0ｇ（0.0396モル）
の乾燥テトラヒドロフラン44ml中溶液を−65℃で
ｎ―ブチルリチウムのヘキサン中2.6M溶液14.5
mlで処理し、得られた混合液を冷時2.25時間撹拌
する。−65℃で15分間を要して乾燥エーテル52ml
中ホウ素トリメチルエステル6.41ｇ（0.0377モ
ル）を加える。反応混合液を室温まで昇温させ、
稀塩酸を加える。有機層を分離し、水洗し、乾燥
し、濃縮して３―フルオロ―２―（ジヒドロキシ
ボリニル）アニソール4.62ｇ（収率80％）を得
る。
このアニソール4.55ｇ（0.0268モル）の温トル
エン33ml中溶液を30％過酸化水素溶液12.4mlにゆ
つくりと加え、混合液を蒸気浴上で45分間加熱す
る。反応混合液を冷却し、有機層を分離し、水、
10％硫酸第一鉄アンモニウム溶液、ついで水で洗
浄する。ついで、この有機溶液を10％水酸化ナト
リウム溶液で抽出し、抽出液を濃塩酸で酸性とし
て油を得る。この油を塩化メチレンで抽出し、乾
燥し、濃縮して３―フルオロ―２―ヒドロキシア
ニソール2.04ｇ（収率69％）を得る。
このヒドロキシアニソール誘導体1.77ｇ
（0.0125モル）を乾燥アセトン18mlに溶解し、炭
酸カリウム粉末3.44ｇおよび硫酸メチル2.36mlを
加える。混合液を撹拌し、30分間還流し、水で稀
釈し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水
洗し、稀水酸化アンモニウム溶液と共に90分間撹
拌し、分離した有機層を水洗する。この有機溶液
を濃縮し、液体の３―フルオロ―２―メトキシア
ニソール1.64ｇ（収率68％）を得る。沸点93.5〜
102℃／19〜24mmHg。
37％ホルムアルデヒド25mlを得られたメトキシ
アニソール25.0ｇ（0.16モル）の氷酢酸100ml中
溶液に加え、塩化水素ガスを4.5時間通す。氷―
水浴を用いて温度を20〜25℃に保持する。反応混
合液を水に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル抽
出液を水洗する。抽出液を乾燥し、35℃で濃縮し
て塩化３，４―ジメトキシ―２―フルオロベンジ
ル31.63ｇ（収率97％）を得る。融点44.5〜47.5
℃。
この塩化ベンジル30.7ｇ（0.15モル）のジメチ
ルスルホキシド530ml中溶液にシアン化ナトリウ
ム9.19ｇ（0.187モル）を加える。約45分後、反
応混合液を氷―水１に注ぎ、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水洗し、乾燥し、50℃で濃
縮して３，４―ジメトキシ―２―フルオロベンジ
ルニトリル26.9ｇ（収率92％）を得る。
このベンジルニトリル3.9ｇ（0.02モル）をエ
タノールおよび10N水性水酸化ナトリウム
（各々、50ml）混合液に溶解し、24時間還流する。
反応混合液を熱水約200mlに注ぎ、過し、熱時
液を濃塩酸で酸性とする。冷却して２―フルオ
ロホモベラトルム酸を得る。
前記実施例１および２の方法に従い、２―フル
オロホモベラトルム酸アミノアセトアルデヒドジ
メトキシアセタールと反応させてＮ―（２，２―
ジメトキシエチル）―３，４―ジメトキシ―２―
フルオロフエニルアセトアミドを形成させ、これ
を塩酸および氷酢酸で閉環させて２，３―ジヒド
ロ―７，８―ジメトキシ―６―フルオロ―２―オ
キソ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。このジ
ヒドロベンズアゼピンを、まず、水素およびパラ
ジウム―炭素と、ついで、ジボランと反応させて
７，８―ジメトキシ―６―フルオロ―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。これをホルムアルデヒド―ギ酸で処理
して対応する３―メチル誘導体を得、48％臭化水
素酸塩で脱メチル化する。得られたカテコールを
２，３―ジクロロ―５，６―ジシアノ―１，４―
ベンゾキノンで酸化し、このジオンをチオフエノ
ールのメタノール性溶液で処理して７，８―ジヒ
ドロキシ―９―フルオロ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H
―３―ベンズアゼピンを得る。
実施例 26 前記実施例２の方法に従つて、ｐ―メトキシチ
オフエノールのメタノール性溶液を３―メチル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン―７，８ジオン臭化水素酸塩と反応さ
せて７，８―ジヒドロキシ―６―（ｐ―メトキシ
フエニルチオ）―３―メチル―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンの遊離
塩基を得る。塩化メチレン溶液中、三臭化ホウ素
で処理して７，８―ジヒドロキシ―６―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニルチオ）―３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。
実施例 27 ９―ブロモ―７，８―ジメトキシ―３―メチル
―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン（前記実施例20
で調製）18.21ｇ（0.0446モル）のトルエン200ml
中溶液（−78℃）にｎ―ブチルリチウムのヘキサ
ン中2.1M溶液を加える。この温度で20分間保持
後、ジメチルホルムアミド23.1mlを加え、0.5時
間撹拌する。室温で、反応混合液を10％水酸化ナ
トリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、乾燥し、濃縮して７，８―ジメト
キシ―３―メチル―６―フエニルチオ―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン―９―カルボキシアルデヒドを得る。
このアルデヒド10.72ｇ（0.03モル）をメタノ
ール50mlに溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム3.42
ｇ（0.09モル）をゆつくりと加える。この混合液
を１時間撹拌し、酢酸で急冷し、蒸発させ、塩基
性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、蒸発させて７，８―ジメトキシ―９
―ヒドロキシメチル―３―メチル―６―フエニル
チオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得る。
この９―ヒドロキシメチル誘導体5.39ｇ
（0.015モル）のクロロホルム100mlおよび濃塩酸
75ml中混合液を２時間還流させる。反応混合液を
蒸発させ、塩酸および酢酸エチルの間で分配させ
る。この酢溶液を40％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、蒸発させて９―クロロメチル―７，
８―ジメトキシ―３―メチル―６―フエニルチオ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピンを得る。
この９―クロロメチル誘導体3.77ｇ（0.01モ
ル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム1.4ｇ
（0.036モル）をゆつくりと加え、アルゴル雰囲気
下、蒸気浴上で３時間加熱する。反応混合液を水
性酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗する。乾燥
した抽出液を蒸発させて７，８―ジメトキシ―
３，９―ジメトキシ―６―フエニルチオ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンを得る。
この９―メチルベンズアゼピン1.717ｇ（0.005
モル）の酢酸エチル中溶液をエーテル性塩化水素
で処理し、蒸発させる。残渣を乾燥塩化メチレン
25mlに溶解し、０℃に冷却し、塩化メチレン2.5
ml当り１ｇの三臭化ホウ素の溶液9.23ml（0.015
モル）を加える。10分後、反応混合液を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル―水―水酸化アンモニウム
で抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥
し、蒸発させて７，８―ジヒドロキシ―３，９―
ジメチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
実施例 28 ９―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―メチル
―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン（前記実施例15
で調製）のメチルスルホン酸10ml中溶液に室温で
固体メチオニン0.35ｇ（0.0023モル）を一度に加
え、混合液を４時間撹拌する。反応混合液を氷―
水中で急冷し、濃水酸化アンモニウムでPH7.5の
塩基性とする。この塩基性溶液を塩化メチレンで
抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を乾燥
し、真空下で蒸発させて９―クロロ―８―ヒドロ
キシ―７―メトキシ―３―メチル―６―フエニル
チオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得る。
実施例 29 ９―クロロ―８―ヒドロキシ―７―メトキシ―
３―メチル―６―フエニルチオ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン0.45
ｇ（0.0013モル）および臭化アセチル0.2ml
（0.0026モル）のトリフルオロ酢酸中混合液を蒸
気浴上で２時間加熱還流させる。反応混合液を濃
縮し、残渣を塩化メチレン100mlにとる。この溶
液を乾燥し、蒸発させて８―アセトキシ―９―ク
ロロ―７―メトキシ―３―メチル―６―フエニル
チオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得る。
実施例 30 成 分 mg／カプセル ７，８―ジヒドロキシ―６―フエニルチオ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン（酸付加塩として）
50（遊離塩基として） ステアリン酸マグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分を混合し、＃40メツシユ篩を通
し、再混合し、＃２カプセルにつめる。
実施例 31 成 分 mg／錠 ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フエ
ニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン（酸付加塩として）
10（遊離塩基として） 硫酸カルシウム二水化物 150 シヨ糖 25 澱 粉 15 タルク ５ ステアリン酸 ３ シヨ糖、硫酸カルシウムおよび活性成分をよく
混合し、10％ゼラチン熱溶液で顆粒化する。この
湿潤塊を＃６メツシユ篩に通し、直接、乾燥トレ
イ上に受ける。この顆粒を50℃で乾燥し、＃20メ
ツシユ篩に通し、澱粉、タルクおよびテアリン酸
と混合し、打錠する。
これらの実施例30および31のごとくして製造し
たカプセルまたは錠剤は抗精神病作用の必要な人
間または動物に前記の用量範囲で投与される。同
様に、他の式〔〕の化合物もドーパミン受容体
遮断作用を生じさせるに有用な医薬組成物に処方
できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒはメチル、アリルまたはジメチルアリ
    ル；R1はフエニル、ｍ―またはｐ―置換フエニ
    ル（置換基はトリフルオロメチル、塩素、メチ
    ル、フツ素またはニトロ）、シクロヘキシル、チ
    エニルまたはフリルメチル；R2は同一または異
    なつて、各々、水素、メトキシ、アルカノイルオ
    キシ（該アルカノイルの炭素数は２〜６）または
    ヒドロキシ、ただし、一方のR2がアルカノイル
    オキシの場合、他方のR2はメトキシまたはアル
    カノイルオキシ；R3は水素、塩素または臭素を
    意味する］で示される化合物またはその酸付加
    塩。 ２ Ｒがメチル、R1がフエニル、ｐ―トリフル
    オロメチルフエニル、ｐ―クロロフエニル、ｐ―
    トリル、ｐ―フルオロフエニル、シクロヘキシル
    または２―チエニル、R2が共に水素、アセトキ
    シまたはヒドロキシあるいはR2の一方がヒドロ
    キシで他方がメトキシ、R3が水素、塩素または
    臭素である前記第１項の化合物。 ３ R2が共にヒドロキシである前記第２項の化
    合物。 ４ ７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―６―フ
    エニルチオ―２，３，４，５―テトラヒドロ―
    1H―３―ベンズアゼピンである前記第３項の化
    合物。 ５ ９―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メ
    チル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テト
    ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンである前記
    第３項の化合物。 ６ 7.8―ジヒドロキシ―３―メチル―６―（２
    ―チエニルチオ）―２，３，４，５―テトラヒド
    ロ―1H―３―ベンズアゼピンである前記第３項
    の化合物。 ７ ６―（ｐ―フルオロフエニルチオ）―７，８
    ―ジヒドロキシ―３―メチル―２，３，４，５，
    ―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンであ
    る前記第３項の化合物。 ８ ９―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―３―メ
    チル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テト
    ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンである前記
    第３項の化合物。 ９ R2が共に水素である前記第２項の化合物。 １０ ３―メチル―６―フエニルチオ―２，３，
    ４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
    ンである前記第９項の化合物。 １１ ８―ヒドロキシ―７―メトキシ―３―メチ
    ル―６―フエニルチオ―２，３，４，５―テトラ
    ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンである前記第
    ２項の化合物。 １２ 非毒性有効量の式： ［式中、Ｒはメチル、アリルまたはジメチルアリ
    ル；R1はフエニル、ｍ―またはｐ―置換フエニ
    ル（置換基はトリフルオロメチル、塩素、メチ
    ル、フツ素またはニトロ）、シクロヘキシル、チ
    エニルまたはフリルメチル；R2は同一または異
    なつて、各々、水素、メトキシ、アルカノイルオ
    キシ（該アルカノイルの炭素数は２〜６）またヒ
    ドロキシ、ただし、一方のR2がアルカノイルオ
    キシの場合、他方のR2はメトキシまたはアルカ
    ノイルオキシ；R3は水素、塩素または臭素を意
    味する］で示される化合物またはその医薬上許容
    される酸付加塩および医薬担体からなる精神安定
    剤。 １３ 投与単位形である前記第１２項の精神安定
    剤。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4469634A (en) * 1982-07-29 1984-09-04 Smithkline Beckman Corporation Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4652642A (en) * 1984-08-23 1987-03-24 Smithkline Beckman Corporation Azidobenzazepines
US4683229A (en) * 1986-03-17 1987-07-28 Smithkline Beckman Corporation 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists
US6384079B1 (en) 1986-12-23 2002-05-07 Tristrata Technology, Incorporated Compositions comprising 2-hydroxycarboxylic acids and related compounds, and methods for alleviating signs of dermatological aging
US5942250A (en) * 1986-12-23 1999-08-24 Tristrata Technology, Inc. Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents
GB9119467D0 (en) * 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2000021951A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
ES2264003T3 (es) 2002-10-07 2006-12-16 Glaxo Group Limited Derivados de sulfonamida como agentges antipsicoticos.
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
PL2332921T3 (pl) 2003-06-17 2016-08-31 Arena Pharm Inc Chlorowodorek 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
SI1720836T1 (sl) * 2004-02-25 2014-06-30 Eli Lilly And Company 6-substituirani 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo (d)azepini kot agonisti 5-ht2c receptorja
NZ555981A (en) 2004-12-21 2011-01-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms of (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
BRPI0515862A2 (pt) 2004-12-23 2011-10-11 Arena Pharm Inc uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
CN101547892B (zh) 2006-12-05 2014-08-20 艾尼纳制药公司 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体
EP2288585A1 (en) 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
AU2011296015B2 (en) 2010-09-01 2015-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
JP6272695B2 (ja) 2010-09-01 2018-01-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
JP2013536859A (ja) 2010-09-01 2013-09-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストの非吸湿性塩
KR20130138770A (ko) 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法
CN116655892B (zh) * 2023-05-18 2026-03-31 常州大学 一种交联聚合物有机电极材料及其制备方法与应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2520264A (en) * 1947-08-26 1950-08-29 Maltbie Lab Inc Substituted 3, 1-benz-2, 3, 4, 5-tetrahydroazepines
US3483185A (en) * 1966-08-16 1969-12-09 American Home Prod N-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US3671519A (en) * 1969-07-14 1972-06-20 American Home Prod N-substituted 2,3,4,5,-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3752892A (en) 1970-03-11 1973-08-14 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepine derivative method and composition thereof
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones

Also Published As

Publication number Publication date
IE791276L (en) 1980-01-07
FI67215B (fi) 1984-10-31
JPS5511584A (en) 1980-01-26
CS213381B2 (en) 1982-04-09
JO1273B1 (en) 1986-11-30
PL216908A1 (ja) 1980-08-11
NO792267L (no) 1980-01-08
SU1029827A3 (ru) 1983-07-15
CA1115271A (en) 1981-12-29
DD147355A5 (de) 1981-04-01
AU4861379A (en) 1980-02-07
IT7924165A0 (it) 1979-07-06
EP0080012A1 (en) 1983-06-01
NO152213C (no) 1985-08-28
NZ190745A (en) 1981-01-23
ES482276A1 (es) 1980-04-01
EP0080012B1 (en) 1986-04-09
AU525789B2 (en) 1982-12-02
DK156001B (da) 1989-06-12
IL57532A (en) 1982-08-31
HU179315B (en) 1982-09-28
FI67215C (fi) 1985-02-11
ES482282A1 (es) 1980-04-01
IT1193190B (it) 1988-06-02
DK156001C (da) 1989-11-06
NO152213B (no) 1985-05-13
GR69675B (ja) 1982-07-07
IE48654B1 (en) 1985-04-03
PT69855A (en) 1979-08-01
DK278379A (da) 1980-01-08
DE2964530D1 (en) 1983-02-24
EP0007070B1 (en) 1983-01-19
IL57532A0 (en) 1979-10-31
ES482281A1 (es) 1980-04-01
AR222828A1 (es) 1981-06-30
FI792125A7 (fi) 1980-01-08
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EP0007070A1 (en) 1980-01-23
PH15754A (en) 1983-03-18

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