JPH0156068B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なテトラゾール誘導体に関す
る。 本発明の化合物は、新規化合物で一般式 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は水酸基、
低級アルコキシ基または基

【式】を示し、 R³およびR⁴は各々水素原子、低級アルキル基ま
たはシクロアルキル基、またＡはトリメチレン基
を示す〕で表わされるテトラゾール誘導体および
その塩である。 本発明の化合物は抗潰瘍作用および消炎作用を
有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert―ブチル、ペンチル、ヘキシル基などを
例示できる。低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基などを例示できる。シクロアルキル
基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロ
アルキル基を例示できる。 本発明の代表的な化合物としては、例えば下記
のものが挙げられる。 Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―（１―
メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イ
ル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロオクチル―４―（１―
メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イ
ル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロペンチル―４―（１―
メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イ
ル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―イソプロピル―Ｎ―シクロヘキシル―４―
（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―
５―イル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―ヘキシル―Ｎ―シクロヘキシル―４―（１
―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―
イル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―（１―
エチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イ
ル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―シクロヘキシル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―
ブチルアミド Ｎ―メチル―４―（―メチ―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）オキシ―ブチルアミド Ｎ―エチル―４―（１―メチル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）オキシ―ブチルア
ミド Ｎ，Ｎ―ジシクロヘキシル―４―（１―メチル
―１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）オ
キシ―ブチルアミド Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ―シクロオクチル―４
―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾール
―５―イル）オキシ―ブチルアミド Ｎ，Ｎ―ジメチル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―
ブチルアミド Ｎ，Ｎ―ジエチル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―
ブチルアミド Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル―４―（１―メチル―
１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキ
シ―ブチルアミド Ｎ，Ｎ―ジヘキシル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―
ブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―エチル―４―（１―メチル―
１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキ
シ―ブチルアミド ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―ブチルアミド ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸メチルエステル ４―（１―イソプロピル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）オキシ―酪酸メチルエス
テル ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸エチルエステル ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸 本発明の化合物は各種の方法で製造され、例え
ば、R²が基

【式】を示す化合物1aは下記反 応式―１に示す方法によつて製造できる。 反応式 １ 〔式中、R¹，R³，R⁴およびＡは前記に同じ〕 上記反応式―１に示される方法は、一般式(2)で
表わされるカルボン酸と一般式(3)で表わされるア
ミンとを通常のアミド結合生成反応にて反応させ
る方法である。 上記方法では一般式(2)の化合物に代えて、その
カルボキシ基が活性化された化合物を用いてもよ
く、また、一般式(3)の化合物に代えて、そのアミ
ノ基が活性化された化合物を用いてもよい。アミ
ド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成
反応の条件を容易に適用することができる。例え
ば、(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボン酸(2)に
ハロカルボン酸アルキルエステルを反応させて混
合酸無水物とし、これにアミン(3)を反応させる方
法、(ロ)活性エステル法、すなわちカルボン酸(2)
を、例えばｐ―ニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステルなどの活性エステ
ルとし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ハ)カ
ルボジイミド法、すなわち、カルボン酸(2)にアミ
ン(3)を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤の存
在下に脱水縮合させる方法、(ニ)カルボン酸ハライ
ド法、すなわち、カルボン酸(2)のハライド化合物
にアミン(3)を反応させる方法、(ホ)その他の方法と
してカルボン酸(2)を、例えば無水酢酸などの脱水
剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン(3)
を反応させる方法、カルボン酸(2)と、例えば低級
アルコールとのエステルにアミン(3)を高圧高温下
に反応させる方法などを挙げることができる。こ
れらのうちで混合酸無水物法およびカルボン酸ハ
ライド法が好ましい。混合酸無水物法において使
用されるハロカルボン酸アルキルエステルとして
は例えばクロロギ酸メチル、ブロモギ酸メチル、
クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ
酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は
通常のシヨツテン―バウマン反応により得られ、
これを通常単離することなくアミン(3)と反応させ
ることにより本発明化合物が製造される。シヨツ
テンバウマン反応は塩基性化合物の存在下に行な
われる。用いられる塩基性化合物としてはシヨツ
テン―バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、
例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホ
リン、１，５―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
―５（DBN）、１，５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン―５（DBU）、１，４―ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましく
は０〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物
とアミン(3)の反応は−20〜150℃程度、好ましく
は10〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間程度の条件下に行なわれる。混合酸無水物
法は一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒
は混合酸無水物法に慣用の溶媒いずれも使用可能
であり、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。該法におけるカルボン酸
(2)、ハロカルボン酸アルキルエステルおよびアミ
ン(3)の使用割合は通常、カルボン酸(2)に対してハ
ロカルボン酸アルキルエステルおよびアミン(3)を
少なくとも等モル程度、好ましくは１〜1.5倍モ
ル使用する。 カルボン酸ハライド法は、カルボン酸(2)にハロ
ゲン化剤を反応させて、カルボン酸(2)のハライド
化合物としたのち、得られたカルボン酸ハライド
を単離精製もしくは単離精製することなく、アミ
ン(3)と反応させることにより行なわれる。 カルボン酸(2)とハロゲン化剤との反応は、無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれる。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれ
ば使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン極
性溶媒を例示できる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える通常のハ
ロゲン化剤を使用でき、例えば、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどを例示できる。 カルボン酸(2)とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されずに、適宜選択されるが、無溶媒下
で反応を行なう場合には通常、前者に対して後者
を大過剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通
常、前者に対して後者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量を用いればよい。
また、その反応温度および反応時間もとくに限定
されないが、通常、室温〜100℃程度、好ましく
は50〜80℃にて30分〜６時間程度で行なわれる。 カルボ酸ハライドとアミン(3)との反応は、脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常塩基性化合物が用い
られる。塩基性化合物としては公知のものを広く
使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの
無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラート、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチル
モルホリン、４―ジメチルアミノピリジン、１，
５―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン―５（DBN）、
１，５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―
５（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（DABCO）などの有機塩基が挙げられ
る。またアミン(3)自身を過剰に用いて脱ハロゲン
化水素剤に兼用してもよい。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて
用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。 カルボン酸ハライドとアミン(3)の使用割合はと
くに限定なく適宜選択されるが、無溶媒下で反応
を行なう場合には、前者に対して後者を通常大過
剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通常、後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モ
ル〜２倍モル量用いればよい。また、反応温度お
よび反応時間もとくに限定されないが、通常、−
30℃〜100℃程度、好ましくは、０〜50℃にて30
分〜12時間程度で行なわれる。 また、本発明化合物は、例えば反応式―２に示
す方法によつて製造できる。 反応式 ２ 〔式中、X¹およびX²の一方はヒドロキシ基、
他方はハロゲン原子を示し、R¹，R²およびＡは
前記に同じ〕 反応式―２において、テトラゾール誘導体(4)と
アルカンカルボン酸誘導体(5)との脱ハロゲン化水
素反応は、通常、前記反応式―１で示される反応
において用いられたものと同じ脱ハロゲン化水素
剤の存在下に行なわれる。該反応は無溶媒でもあ
るいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては
反応に悪影響を与えない不活性なものがすべて用
いられ、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、エチレングリコールなど
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ムなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、ジメチルホキサイド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドどの非プロトン性極性溶媒などが
挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行な
うのが有利である。上記方法における化合物(4)に
対する化合物(5)の使用割合はとくに限定されず、
広範囲の中から適宜に選択されるが、反応を無溶
媒下に行なう場合には、前者に対して後者を通常
大過剰量、溶媒中で行なう場合には、通常、前者
に対して後者を等モル〜５倍モル程度、好ましく
は等モル〜２倍モル量にて用いるのが望ましい。
また、その反応温度もとくに限定されないが、通
常、−30℃〜200℃程度、好ましくは０〜160℃で
行なわれる。反応時間は通常１〜30時間程度であ
る。 さらに、本発明化合物のうち、R²が低級アル
コキシ基を示す化合物(1)ｂ、およびR²が水酸基
を示す化合物(2)は、下記反応式―３に示すごと
く、各化合物を加水分解反応またはエステル化反
応に付することにより相互に変換できる。 反応式 ３ 〔式中、R⁵は低級アルキル基を意味し、Ａお
よびR¹は前記に同じ〕 化合物(1)ｂの加水分解反応は常法により行なわ
れ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウムなどの塩基性化合物、硫酸、塩
酸、硝酸などの鉱酸などの存在下に行なわれる。
この加水分解反応は一般に溶媒中で有利に進行す
る。この際使用される溶媒としては反応に関与し
ないすべての溶媒が使用でき、例えば、水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールどの低級
アルコール類が好ましい。反応温度としてはとく
に限定されず、広い範囲から適宜選択すればよい
が、通常室温〜150℃程度、好ましくは50〜110℃
で反応を行なうのがよい。該反応は一般に30分〜
10時間程度で終了する。 化合物(2)のエステル化は常法により低級アルコ
ールと反応させることにより達せられ、通常、触
媒の存在下で行なわれる。この際使用される触媒
としては通常のエステル化反応に使用されている
ものが広く使用され得る。代表的なものとして
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、ト
リフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、ｐ―トシル酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリ
フロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、
塩化チオニル、アセトンジメチルアセタールなど
が例示できる。さらにカチオン交換樹脂も本発明
の触媒として用いることができる。これらの触媒
の使用量は通常用いられる範囲のものでよく、と
くに限定されない。 本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具
体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。化合
物(2)と低級アルコールとの使用割合は、広い範囲
にわたり適宜に選択すればよいが、本発明の目的
物の生成率を良好にするために、通常、無溶媒の
場合には前者に対して後者を大過剰用い、また溶
媒を用いる場合には前者に対し後者を等モル〜５
倍モル（とくに好ましくは等モル〜２倍）用いる
のが好ましい。なお、このエステル化反応におい
ては、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫
酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて
生成水を反応系から除去することにより、さらに
生成率を増大させることも可能である。反応温度
は適宜選択すればよく、とくに限定されないが、
通常、約−20〜200℃程度の範囲で行なうのがよ
く、とくに約０〜150℃程度で行なうのが好まし
い。また反応時間は原料の種類、反応条件による
が、一般に約10分〜20時間である。 さらに本発明のエステル化反応は、化合物(2)の
カルボキシの活性化された誘導体、例えば、カル
ボン酸ハライド、カルボン酸無水物などを用いる
こともできる。カルボン酸ハライドを用いる場合
には、前述の反応式―１に示したカルボン酸ハラ
イド法の反応条件を採用できる。また、カルボン
酸無水物を用いる場合には、通常の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これに常法により低
級アルコールを反応させればよい。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの金属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートどのアルカリ金属アルコラートな
どが挙げられる。 かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げれる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デ
ンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油など
の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが
例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ドなどを挙げることができる。注射剤として調製
される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、
かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際し
ては、稀釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用でき、例えば水、エチルア
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。な
お、、この場合等張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他
の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 薬理試験 一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170g前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合物
（100mg／Kg）を十二指腸内投与し、結紮４時間後
に胃液量、総酸度およびペプシン活性を測定し
た。生理食塩水投与群を０として抑制率を％で求
めた。その結果を下記第１表に示す。 なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。 ＋：10〜50％未満 ＋＋：50％以上 供試化合物 １ Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―（１
―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５
―イル）オキシ―ブチルアミド ２ Ｎ，Ｎ―ジエチル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ
―ブチルアミド ３ Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―２―（１
―フエニル―１，２，３，４―テトラゾール―
５―イル）オキシアセタミド（特開昭56―
86175号の実施例23に記載の化合物：比較例）

【表】 つぎに実施列を挙げて本発明の化合物およびそ
の製法を具体的に説明する。 実施例 １ １―メチル―５―ヒドロキシ―１，２，３，４
―テトラゾール13gをメタノール200mlに溶解す
る。これに水酸化カリウム10gを加えて30分還流
を行なう。さらに４―ブロム酪酸メチルエステル
25.9gを加え、10時間還流を行なう。溶媒を留去
後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去後、残渣をカラムクロマトグラフイ
（ワコーゲルＣ―200）により精製する。酢酸エチ
ルで溶出して無色液体の４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―
酪酸メチルエステル17gを得る。n^18.5 _D＝1.4725 元素分析値：C₇GH₁₂N₄DO₃として 計算値（％）：Ｃ，41.99；Ｈ，6.04； Ｎ，27.99 分析値（％）：Ｃ，41.88；Ｈ，6.03； Ｎ，27.96 実施例 ２ ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸メチルエステル
17gを20％塩酸200mlに溶解し、浴温90℃で４時
間撹拌する。減圧下、大部分の水を留去したの
ち、クロロホルムで抽出する。飽和重曹水で３回
抽出後、濃塩酸でPH２〜３とし、水層を200mlま
で濃縮し、再度クロロホルム抽出を行なう。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、クロロホルムを留去後、えら
れた粗結晶を酢酸エチル―ヘキサンより再結晶し
て、無色針状晶の４―（１―メチル―１，２，
３，４，―テトラゾール―５―イル）オキシ―酪
酸7gを得る。融点86.5〜87.5℃ 元素分析値：C₆H₁₀N₄O₃として 計算値（％）：Ｃ，38.71；Ｈ，5.41； Ｎ，30.10 分析値（％）：Ｃ，38.80；Ｈ，5.43； Ｎ，30.30 実施例 ３ ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸2.8gをテトラヒド
ロフラン50mlに溶解し、DBU2.5gを加える。氷
冷撹拌下、クロルギ酸イソブチルエステル2.3gを
滴下し、室温で30分撹拌する。これにＮ―エチル
シクロヘキシルアミン2.3gを滴下し、室温で２時
間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム
で抽出する。クロロホルム溶液を、水、希塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去後、残渣をカ
ラムクロマトグラフイ（ワコーゲルＣ―200）で
精製する。クロロホルムで溶出して無色液体のＮ
―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―（１―メチ
ル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）
オキシ―ブチルアミド1.5gを得る。n¹⁸ _D＝1.5054 元素分析値：C₁₄H₂₅N₅O₂として 計算値（％）：Ｃ，56.92；Ｈ，8.53； Ｎ，23.71 分析値（％）：Ｃ，56.85；Ｈ，8.52； Ｎ，23.72 実施例 ４および５ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 (4) Ｎ，Ｎ―ジエチル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ
―ブチルアミド、無色液体、n¹⁷ _D＝1.4932 (5) Ｎ―エチル―４―（１―メチル―１，２，
３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―ブ
チルアミド、無色液体、n¹⁵ _D＝1.5027 実施例 ６ １―メチル―５―ヒドロキシ―１，２，３，４
―テトラゾール1gとＮ，Ｎ―ジエチル―４―ブ
ロムブチルアミド2.7gとをアセトン50mlに溶解す
る。これに炭酸カリウム1.4gを加えて５時間還流
を行なう。アセトンを留去し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を希
水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルム
を留去後、残渣をカラムクロマトグラフイ（メル
ク社製、キーゼルゲル60）で精製する。クロロホ
ルムで溶出して無色液体のＮ，Ｎ―ジエチル―４
―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾール
―５―イル）オキシ―ブチルアミド0.7gを得る。
n¹⁷ _D＝1.4932 元素分析値：C₁₀H₁₉N₅O₂として 計算値（％）：Ｃ，49.77；Ｈ，794； Ｎ，29.03 分析値（％）：Ｃ，49.79；Ｈ，7.92； Ｎ，29.05 実施例 ７および８ 実施例６と同様にして下記の化合物を得る。 (7) Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ―エチル―４―（１
―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５
―イル）オキシ―ブチルアミド、無色液体、
n¹⁸ _D＝1.5054 (8) Ｎ―エチル―４―（１―メチル―１，２，
３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ―ブ
チルアミド、無色液体、n¹⁵ _D＝1.5027 製剤例 １ ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）オキシ―酪酸 150g アビセル（商標名 旭化成(株)製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール―6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール―6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ Ｎ，Ｎ―ジエチル―４―（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）オキシ
―ブチルアミド 5g ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル―パラベン 0.18g プロピル―パラベン 0.02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は低級アルキル基、R²は水酸基、
   低級アルコキシ基または基【式】を示し、 R³およびR⁴は各々水素原子、低級アルキル基ま
   たはシクロアルキル基、またＡはトリメチレン基
   を示す］ で表わされるテトラゾール誘導体およびその塩。