JPH0215541B2

JPH0215541B2 -

Info

Publication number: JPH0215541B2
Application number: JP55128159A
Authority: JP
Inventors: Minoru Uchida; Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-16
Filing date: 1980-09-16
Publication date: 1990-04-12
Also published as: JPS5750973A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアルカン酸誘導体およびその塩
に関する。本発明のアルカン酸誘導体は新規化合
物であり、一般式〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
はアミノ基、R²は水酸基、低級アルコキシ基ま
たは基

【式】を示し、R³およびR⁴は各々水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル
基、Ａは低級アルキレン基を示す。また、Ｚは酸
素原子、硫黄原子またはＮ−R⁵を示し、R⁵は
水素原子または低級アルキル基を示す。ただし、
R¹が水素原子示すときＺはNHを示し、R¹が
低級アルキル基を示すときＺは硫黄原子であつて
はならず、R¹がアミノ基を示すときＺは硫黄原
子を示す。〕で表わされる。本発明の化合物は、抗潰瘍作用および消炎作用
を有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用であ
る。本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基な
どを例示できる。シクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどを例示できる。低級アルキレン基
としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、メチルメチレン２−メチルトリメチ
レン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチ
ルトリメチレン基などが挙げられ、低級アルコキ
シ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基など
を例示できる。本発明の代表的な化合物としては、例えば下記
のものが挙げられる。Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−アセトアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−５−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−バレルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−７−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−ヘプタンアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−３−メチルブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（５−
ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロオクチル−４
−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミドＮ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ
−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジヘキシル−４−（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ
−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−５−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−バレル
アミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（５−イソプロピル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ
−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−３−メ
チルブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−プロピ
オンアミドＮ−エチル−４−（５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミド４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−プロピオン酸イソプロピ
ルエステル５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−吉草酸メチルエステル４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−吉草酸Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−ブチル−Ｎ−シクロオクチル−４−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロペンチル−４−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−アセトアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−メチルブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（５−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ，Ｎ−ジヘキシル−４−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（５−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−
ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−５−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ−バレルア
ミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−メチ
ルブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−３−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ−プロピオ
ンアミドＮ−エチル−４−（５−アミノ−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミド４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−ブチルアミド４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−プロピオン酸イソプロピル
エステル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−酪酸エチルエステル５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−吉草酸メチルエステル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−酪酸４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオ−酪酸Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−ブチルアミドＮ−ブチル−Ｎ−シクロオクチル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（4H−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ブチル
アミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジエチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
tert−ブチル−５−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（４，５−ジメチル
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−
ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−アセトアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−バレルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−３−メチルブチルアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（４，５−ジ
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ，Ｎ−ジヘキシル−４−（４，５−ジメチル
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−
ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（４，５−ジメ
チル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ
オ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジエチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−５−（4H−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３
−メチルブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（1H−
１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオーブ
チルアミド４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−ブチルアミド４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−酪酸メチルエステル４−（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）チオ−酪酸メチルエステル４−（５−メチル−4H−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）チオ−酪酸エチルエステル４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−酪酸４−（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）チオ−酪酸４−（４，５−ジエチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−酪酸３−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオ−プロピオン酸４−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）チオ−酪酸４−（５−メチル−4H−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）チオ−酪酸本発明の化合物のうち、前記式(1)中Ｚが＞NH
である場合には下記式で示されるように３種の互
変異性体が存在し、置換基の種類、その保存状
態、すなわち溶液中あるいは単離した状態などに
よりいずれかの形で安定に存在するものと考えら
れるが、本発明はこれらすべての異性体を包含す
る。本発明の化合物は種々の方法で製造され、例え
ば下記反応式−１に示される方法で容易に製造さ
れる。〔式中R¹、R³、R⁴、ＡおよびＺは前記に同じ〕上記反応式−１に示される方法は、一般式(2)で
表わされるカルボン酸と一般式(3)で表わされるア
ミンとを通常のアミド結合生成反応にて反応させ
る方法である。上記方法では一般式(2)の化合物に代えて、その
カルボキシル基が活性化された化合物を用いても
よく、また、一般式(3)の化合物に代えて、そのア
ミノ基が活性化された化合物を用いてもよい。ア
ミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生
成反応の条件を容易に適用することができる。例
えば、(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボン酸(2)
にハロカルボン酸アルキルエステルを反応させて
混合酸無水物とし、これにアミン(3)を反応させる
方法、(ロ)活性エステル法、すなわちカルボン酸(2)
を、例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール−エステルなどの活性エス
テルとし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ハ)
カルボジイミド法、すなわち、カルボン酸(2)にア
ミン(3)を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤の存
在下に脱水縮合させる方法、(ニ)カルボン酸ハライ
ド法、すなわち、カルボン酸(2)のハライド化合物
にアミン(3)を反応させる方法、(ホ)その他の方法と
してカルボン酸(2)を、例えば無水酢酸などの脱水
剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン(3)
を反応させる方法、カルボン酸(2)と、例えば低級
アルコールとのエステルにアミン(3)を高圧温下に
反応させる方法などを挙げることができる。これ
らのうちで混合酸無水物法およびカルボン酸ハラ
イド法が好ましい。混合酸無水物法において使用
されるハロカルボン酸アルキルエステルとしては
例えばクロロギ酸メチル、ブロモギ酸メチル、ク
ロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は通
常のシヨツテン−バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなくアミン(3)と反応させる
ことにより本発明化合物が製造される。シヨツテ
ンバウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわ
れる。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテ
ン−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例
えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−
５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げら
れる。該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０
〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時
間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物とア
ミン(3)の反応は−20〜150℃程度、好ましくは10
〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時
間程度の条件下に行なわれる。混合酸無水物法は
一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒は混
合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能で
あり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該法におけるカルボン酸(2)、ハ
ロカルボン酸アルキルエステルおよびアミン(3)の
使用割合は通常、カルボン酸(2)に対してハロカル
ボン酸アルキルエステルおよびアミン(3)を少なく
とも等モル程度、好ましくは１〜1.5倍モル使用
する。カルボン酸ハライド法は、カルボン酸(2)にハロ
ゲン化剤を反応させて、カルボン酸(2)のハライド
化合物としたのち、得られたカルボン酸ハライド
を単離精製しくは単離精製することなく、アミン
(3)と反応させることにより行なわれる。カルボン酸(2)とハロゲン化剤との反応は、無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれる。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれ
ば使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン極
性溶媒を例示できる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える通常のハ
ロゲン化剤を使用でき、例えば、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどを例示できる。カルボン酸(2)とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されず、適宜選択されるが、無溶媒下で
反応を行なう場合には、通常、前者に対して後者
を大過剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通
常、前者に対して後者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量を用いればよい。
また、その反応温度および反応時間もとくに限定
されないが、通常、室温〜100℃程度、好ましく
は50〜80℃にて30分〜６時間程度で行なわれる。カルボン酸ハライドとアミン(3)と反応は、脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常塩基性化合物が用い
られる。塩基性化合物としては公知のものを広く
使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの
無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラート、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，
５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2）オ
クタン（DABCO）などの有機塩基が挙げられ
る。またアミン(3)自身を過剰に用いて脱ハロゲン
化水素剤に兼用してもよい。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて
用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。カルボン酸ハライドとアミン(3)の使用割合はと
くに限定なく適宜選択されるが、無溶媒下で反応
を行なう場合には、前者に対して後者を通常大過
剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通常、後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モ
ル〜２倍モル量用いればよい。また、反応温度お
よび反応時間もとくに限定されないが、通常、−
30℃〜100℃程度、好ましくは、０〜50℃にて30
分〜12時間程度で行なわれる。本発明の化合物(1)は、例えば反応式−２に示す
方法によつて製造できる。〔式中、X¹およびX²の一方はハロゲン原子、
他方はメルカプト基または基

【式】を示し、R¹、R²、ＡおよびＺは前記に同じ〕反応式−２において、化合物(4)とアルカンカル
ボン酸誘導体(5)との縮合反応は、通常、塩基性化
合物を縮合剤として用いて行なわれ、該縮合剤と
しては前記反応式−１で示される反応において用
いられたものと同じ塩基性化合物が挙げられる。
該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行
なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不
活性なものがすべて用いられ、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また該
反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。
上記方法における化合物(4)に対する化合物(5)の使
用割合はとくに限定されず、広範囲の中から適宜
に選択されるが、反応を無溶媒下に行なう場合に
は、前者に対して後者を通常大過剰量、溶媒中で
行なう場合には、通常、前者に対して後者を等モ
ル〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル
量にて用いるのが望ましい。また、その反応温度
もとくに限定されないが、通常、−30℃〜200℃程
度、好ましくは０〜160℃で行なわれる。反応時
間は通常１〜30時間程度である。さらに、本発明化合物のうち、R²が低級アル
コキシ基を示す化合物（1b）、およびR²が水酸基
を示す化合物(2)は、下記反応式−３に示すごと
く、各化合物を加水分解反応またはエステル化反
応に付することにより相互に変換できる。〔式中、R¹、ＡおよびＺは前記と同じ、R⁵は
低級アルキル基を示す〕化合物（1b）の加水分解反応は常法により行
なわれ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの塩基性化合物、硫酸、
塩酸、硝酸などの鉱酸などの存在下に行なわれ
る。この加水分解反応は一般に溶媒中で有利に進
行する。この際使用される溶媒としては反応に関
与しないすべての溶媒が使用でき、例えば、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノールなど
の低級アルコール類が好ましい。反応温度として
はとくに限定されず、広い範囲から適宜選択すれ
ばよいが、通常室温〜150℃程度、好ましくは50
〜110℃で反応を行なうのがよい。該反応は一般
に30分〜10時間程度で終了する。化合物(2)のエステル化は常法により低級アルコ
ールと反応させることにより達せられ、通常、触
媒の存在下で行なわれる。この際使用される触媒
としては通常のエステル化反応に使用されている
ものが広く使用され得る。代表的なものとして
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、ト
リフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、Ｐ−トシル酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンススルホン酸などの有機酸、ト
リフロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水
物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタール
などが例示できる。さらにカチオン交換樹脂も本
発明の触媒として用いることができる。これらの
触媒の使用量は通常用いられる範囲のものでよ
く、とくに限定されない。本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具
体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。化合
物(2)と低級アルコールとの使用割合は、広い範囲
にわたり適宜に選択すればよいが、本発明の目的
物の生成率を良好にするために、通常、無溶媒の
場合には前者に対し後者を大過剰用い、また溶媒
を用いる場合には前者に対し後者を等モル〜５倍
モル（とくに好ましくは等モル〜２倍）用いるの
が好ましい。なお、このエステル化反応において
は、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸
カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生
成水を反応系から除去することにより、さらに生
成率を増大させることも可能である。反応温度は
適宜選択すればよく、とくに限定されないが、通
常、約−20〜200℃程度の範囲で行なうのがよく、
とくに約０〜150℃程度で行なうのが好ましい。
また反応時間は原料の種類、反応条件によるが、
一般に約10分〜20時間である。さらに本発明のエステル化反応は、化合物(2)の
カルボキシの活性化された誘導体、例えば、カル
ボン酸ハライド、カルボン酸無水物などを用いる
こともできる。カルボン酸ハライドを用いる場合
には、前述の反応式−１に示したカルボン酸ハラ
イド法の反応条件を採用できる。また、カルボン
酸無水物を用いる場合には、通常の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物として、これに常法により
低級アルコールを反応させればよい。一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの金属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート
などが挙げられる。また一般式(1)で表わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬
理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。か
かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭
化水素酸などの無機酸、酢酸、Ｐ−トルエンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられ
る。かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパクテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。本発明の抗潰瘍剤の投与方法はとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。薬理試験一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般式な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇの前後のウイスター
系雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食
させ、幽門結紮30分前に試験されるべ化合物
（100mg／Kg）を十二指腸内投与し、結紮４時間後
に胃液量、総酸度およびペプシン活性を測定し
た。生理食塩水投与群を０として抑制率を％で求
めた。その結果を下記第１表に示す。なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。＋：10〜50％未満＋＋：50％以上供試化合物１Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−ブチルアミド２Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオ−ブチルアミド３Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）チオ−ブチルアミド

【表】つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびそ
の製法を具体的に説明する。実施例１５−メチル−２−メルカプト−１，３，４−オ
キサジアゾール1.2ｇとＮ−エチル−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−クロルブチルアミド2.3ｇとをア
セトン50mlに溶解する。これに炭酸カリウム1.4
ｇを加えて５時間還流を行なう。アセトンを留去
後残渣に水を加えクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣
をカラムクロマトグラフイ（メルク製、キーゼル
ゲル60）で精製する。ヘキサン−エーテル（２：
３）で溶出して、無色液体のＮ−エチル−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−（５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド1.3ｇを得る。n¹⁸ _D＝1.5252 元素分析値：C₁₅H₂₅N₃O₂Sとして計算値（％）：Ｃ，57.85；Ｈ，8.09；Ｎ，13.49 分析値（％）：Ｃ，57.96；Ｈ，8.16；Ｎ，13.56 実施例２〜６実施例１と同様にして下記化合物を得る。 (2)Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミド、無色粒状晶（ヘキサン
−酢酸エチルより再結晶）、融点126〜127.5℃ 元素分析値：C₁₄H₂₄N₄OS₂として計算値（％）：Ｃ，51.19；Ｈ，7.36；Ｎ，17.06 分析値（％）：Ｃ，51.18；Ｈ，7.38；Ｎ，17.01 (3)Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミド、無色針状晶（酢酸エチル）、融点77.5
〜79℃ 元素分析値：C₁₀H₁₈N₄OS₂として計算値（％）：Ｃ，43.77；Ｈ，6.61；Ｎ，20.42 分析値（％）：Ｃ，43.51；Ｈ，6.40；Ｎ，20.42 (4)Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−ブチルアミド、淡黄色液体、n^28.5 _D＝
1.5299 元素分析値：C₁₆H₂₈N₄OSとして計算値（％）：Ｃ，59.22；Ｈ，8.70；Ｎ，17.27 分析値（％）：Ｃ，59.29；Ｈ，8.81；Ｎ，17.38 (5)Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（1H
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ−
ブチルアミド、無色液体、n¹⁸ _D＝1.5394 元素分析値：C₁₄H₂₄N₄OSとして計算値（％）：Ｃ，56.73；Ｈ，8.16；Ｎ，18.90 分析値（％）：Ｃ，56.82；Ｈ，8.23；Ｎ，19.02 (6)４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル、無
色粒状晶（ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）、
融点101〜102.5℃ 元素分析値：C₇H₁₁N₃O₂S₂として計算値（％）：Ｃ，36.04；Ｈ，4.75；Ｎ，18.01 分析値（％）：Ｃ，36.33；Ｈ，4.65；Ｎ，18，
39 実施例７４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル10ｇを
20％塩酸150mlに溶解し、浴温90℃で４時間撹拌
を行なう。減圧下で乾固し、残渣に水を加え、水
酸化ナトリウムでPH４とした。冷却後、析出晶を
取、水洗し、水より再結晶を行なつて無色鱗片
状の４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸８ｇを得る。融点
190〜192℃ 元素分析値：C₆H₉N₃O₂S₂として計算値（％）：Ｃ，32.87；Ｈ，4.14；Ｎ，19.16 分析値（％）：Ｃ，33.05；Ｈ，4.42；Ｎ，19.55 実施例８４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸２ｇをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、トリエチルアミン1.1ｇを
加える。これに氷冷撹拌しながらクロルギ酸イソ
ブチル1.5ｇを滴下し、30分撹拌を行なう。これ
に室温撹拌下、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミ
ン1.5ｇを滴下し、室温で３時間撹拌を行なう。
テトラヒドロフランを留去後、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽
和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣
をカラムクロマトグラフイで精製する。ヘキサン
−エーテル（２：３）で溶出して無色液体のＮ−
エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミド1.0ｇを得る。n¹⁸ _D＝1.5252 元素分析値：C₁₅H₂₅N₃O₂Sとして計算値（％）：Ｃ，57.85；Ｈ，8.09；Ｎ，13.49 分析値（％）：Ｃ，57.96；Ｈ，8.16；Ｎ，13.56 実施例９〜12 実施例８と同様にして下記の化合物を得る。 (9)Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミド、無色粒状晶（ヘキサン
−酢酸エチル）、融点126〜127.5℃ (10)Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミド、無色針状晶（酢酸エチル）、融点77.5
〜79℃ (11)Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）チオ−ブチルアミド、淡黄色液体、n^28.5 _D＝
1.5299 (12)Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（1H
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ−
ブチルアミド、無色液体、n¹⁸ _D＝1.5394 製剤例１Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４− （５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール −２−イル）チオ−ブチルアミド 150ｇアビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇコーンスターチ 30ｇステアリン酸マグネシウム２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇポリエチレングリコール6000 ３ｇヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
あるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。製剤例２４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル 150ｇクエン酸 1.0ｇラクトース 33.5ｇリン酸二カルシウム 70.0ｇプルロニツクＦ−68 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇポリビニルピロリドン 15.0ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス1500） 4.5ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス6000） 45.0ｇコーンスターチ 30.0ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇエタノール適量本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、ブルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオープンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めに、さらに下塗層および平滑被覆が適用され
る。所望の色合が得られるまで着色被覆を行な
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする。製剤例３Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４− （４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−ブチルアミド５ｇポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ塩化ナトリウム 0.9ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレート 0.4ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇメチル−パラベン 0.18ｇプロピル−パラベン 0.02ｇ注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
はアミノ基、R²は水酸基、低級アルコキシ基ま
たは基【式】を示し、R³およびR⁴は各々水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル
基、Ａは低級アルキレン基を示す。また、Ｚは酸
素原子、硫黄原子またはＮ−R⁵を示し、R⁵は
水素原子または低級アルキル基を示す。ただし、
R¹が水素原子を示すときＺはNHを示し、R¹
が低級アルキル基を示すときＺは硫黄原子であつ
てはならず、R¹がアミノ基を示すときＺは硫黄
原子を示す〕で表わされるアルカン酸誘導体およびその塩。