JPS6328066B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアルカン酸誘導体およびその塩
に関する。 本発明のアルカン酸誘導体は、新規化合物であ
り、一般式 〔式中、R¹は水素原子、水酸基または低級アル
キル基、R²は水酸基、低級アルコキシ基または
基

【式】を示し、R³およびR⁴は各々水素原 子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を示
す。さらにＡは低級アルキレン基、Ｚは−Ｎ＝ま
たは−CH＝を示す。ただし、Ｚが−CH＝を示
し、かつR²が水酸基または低級アルコキシ基を
示すときは、Ａはトリメチレン基を示す〕 で表わされる。 本発明の化合物は、抗潰瘍作用および消炎作用
を有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用であ
る。 本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基な
どを例示できる。低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基などを例示できる。シクロ
アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルなどを例示できる。さ
らに低級アルキレン基としては、例えば、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルエチレ
ン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチル
−トリメチレン、１−メチルトリメチレン基など
が挙げられる。 本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。 ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸 ４−（４−ピリジル）チオ−酪酸 ４−（３−ピリジル）チオ−酪酸 ２−（２−ピリジル）チオ−アセタミド Ｎ−エチル−２−（２−ピリジル）チオ−アセ
タミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−
ピリジル）チオ−アセタミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−ピリジル）チオ
−プロピオンアミド Ｎ−メチル−４−（２−ピリジル）チオ−ブチ
ルアミド ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸メチルエステ
ル Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−ピリジル）チオ
−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ピリジル）チオ
−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシル−４−（２−ピリジ
ル）チオ−ブチルアミド Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−ピリジル）チ
オ−ブチルアミド Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチル−４−（２−
ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−
ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチル−４−（２−
ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−６−（２−
ピリジル）チオ−ヘキサンアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，３−ジメチル−４−
（２−ピリジル）チオ−ブチルアミド ４−（２−ピリミジル）チオ−酪酸 ２−（２−ピリミジル）チオ−酢酸 ４−（２−ピリミジル）チオ−酪酸プロピルエ
ステル ４−（２−ピリミジル）チオ−酪酸メチルエス
テル Ｎ−エチル−２−（２−ピリミジル）チオ−ア
セタミド Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−（２−ピリミ
ジル）チオ−アセタミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−ピリミジル）チ
オ−プロピオンアミド Ｎ−メチル−４−（２−ピリミジル）チオ−ブ
チルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−ピリミジル）チ
オ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ピリミジル）チ
オ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチル−４−（２−ピリミ
ジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−ピリミジル）
チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−
ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（２−ピリミ
ジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチル−４−（２−
ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−ピリミジル）チ
オ−ヘキサンアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル
−４−（２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−２
−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ−２
−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−メチル−２−ピ
リジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
エチル−２−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（６−メチル
−２−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
ヒドロキシ−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ−２
−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−メチル−２−ピ
リミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
エチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ピリジル）チオ
−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−
メチル−３−ピリジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ピリミジル）チ
オ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−メチル−４−ピ
リミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−
エチル−４−ピリミジル）チオ−ブチルアミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
ヒドロキシ−５−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチル−５−ピリミジル）チオ−ブチルアミド 本発明の化合物は、各種の方法で製造され、例
えば、R²が基

【式】を示す化合物（1a）は 下記反応式−に示す方法によつて製造できる。 反応式− 〔式中、R¹、R³、R⁴、ＡおよびＺは前記に同じ〕 上記反応式−に示される方法は、一般式(2)で
表わされるカルボン酸と一般式(3)で表わされる公
知のアミンとを通常のアミド結合生成反応にて反
応させる方法である。 上記方法では一般式(2)の化合物に代えて、その
カルボキシ基が活性化された化合物を用いてもよ
く、また、一般式(3)の化合物に代えて、そのアミ
ノ基が活性化された化合物を用いてもよい。アミ
ド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成
反応の条件を容易に適用することができる。例え
ば、(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボン酸(2)に
ハロカルボン酸アルキルエステルを反応させて混
合無水物とし、これにアミン(3)を反応させる方
法、(ロ)活性エステル法、すなわちカルボン酸(2)
を、例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステルなどの活性エステ
ルとし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ハ)カ
ルボジイミド法、すなわち、カルボン酸(2)にアミ
ン(3)を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤の存
在下に脱水縮合させる方法、(ニ)カルボン酸ハライ
ド法、すなわち、カルボン酸(2)のハライド化合物
にアミン(3)を反応させる方法、(ホ)その他の方法と
してカルボン酸(2)を、例えば無水酢酸などの脱水
剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン(3)
を反応させる方法、カルボン酸(2)と、例えば低級
アルコールとのエステルにアミン(3)を高圧高温下
に反応させる方法などを挙げることができる。こ
れらのうちで混合酸無水物法およびカルボン酸ハ
ライド法が好ましい。混合酸無水物法において使
用されるハロカルボン酸アルキルエステルとして
は例えばクロロギ酸メチル、ブロモギ酸メチル、
クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ
酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は
通常のシヨツテン−バウマン反応により得られ、
これを通常単離することなくアミン(3)と反応させ
ることにより本発明化合物が製造される。シヨツ
テンバウマン反応は塩基性化合物の存在下に行な
われる。用いられる塩基性化合物としてはシヨツ
テン−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、
例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましく
は０〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物
とアミン(3)の反応は−20〜150℃程度、好ましく
は10〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間程度の条件下に行なわれる。混合酸無水物
法は一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒
は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシジエタンなどのエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。該法におけるカルボン酸
(2)、ハロカルボン酸アルキルエステルおよびアミ
ン(3)の使用割合は通常、カルボン酸(2)に対してハ
ロカルボン酸アルキルエステルおよびアミン(3)を
少なくとも等モル程度、好ましくは１〜1.5倍モ
ル使用する。 カルボン酸ハライド法は、カルボン酸(2)にハロ
ゲン化剤を反応させて、カルボン酸(2)のハライド
化合物としたのち、得られたカルボン酸ハライド
を単離精製もしくは単離精製することなく、アミ
ン(3)を反応させることにより行なわれる。 カルボン酸(2)とハロゲン化剤との反応は、無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれる。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれ
ば使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン極
性溶媒を例示できる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える通常のハ
ロゲン化剤を使用でき、例えば、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどを例示できる。 カルボン酸(2)とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されず、適宜選択されるが、無溶媒下で
反応を行なう場合には、通常、前者に対して後者
を大過剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通
常、前者に対して後者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量を用いればよい。
また、その反応温度および反応時間もとくに限定
されないが、通常、室温〜100℃程度、好ましく
は50〜80℃にて30分〜６時間程度で行なわれる。 カルボン酸ハライドとアミン(3)との反応は、脱
ハロゲン化水素剤の存在下行なわれる。この脱ハ
ロゲン化水素剤としては、通常塩基性化合物が用
いられる。塩基性化合物としては公知のものを広
く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀など
の無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどのアルコラート、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基が
挙げられる。またアミン(3)自身を過剰に用いて脱
ハロゲン化水素剤に兼用してもよい。該反応は無
溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を与えない不活性のもの
がすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒などが挙げられる。 カルボン酸ハライドとアミン(3)の使用割合はと
くに限定なく適用選択されるが、無溶媒下で反応
を行なう場合には、前者に対して後者を通常大過
剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通常、後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モ
ル〜２倍モル量用いればよい。また、反応温度お
よび反応時間もとくに限定されないが、通常、−
30℃〜100℃程度、好ましくは、０〜50℃にて30
分〜12時間程度で行なわれる。 本発明の化合物は、下記の反応式−に示す方
法によつても製造できる。 反応式− 〔式中、X¹およびX²にいずれか一方はハロゲン
原子、他方はメルカプト基または基

【式】を示し、R¹、R²、ＺおよびＡは 前記に同じ〕 反応式−において、化合物(4)および(5)は公知
化合物であり、この化合物(4)とアルカンカルボン
酸誘導体(5)との縮合反応は、通常、前記反応式−
で示される反応において用いられたものと同じ
塩基性化合物の存在下に行なわれる。該反応は無
溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を与えない不活性なもの
がすべて用いられ、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。また該反応ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ
化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法
における化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合は
とくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択さ
れるが、反応を無溶媒下に行なう場合には、前者
に対して後者を通常大過剰量、溶媒中で行なう場
合には、通常、前者に対して後者を等モル〜５倍
モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用
いるのが望ましい。また、その反応温度もとくに
限定されないが、通常、−30℃〜200℃程度、好ま
しくは０〜160℃で行なわれる。反応時間は通常
１〜30時間程度である。 さらに、本発明化合物のうち、R²が低級アル
コキシ基を示す化合物（1b）、およびR²が水酸基
を示す化合物(2)は、下記反応式−に示すごと
く、各化合物を加水分解反応またはエステル化反
応に付することにより相互に変換できる。 反応式− 〔式中、R⁵は低級アルキル基を示し、R¹、Ｚお
よびＡは前記と同じ〕 化合物（1b）の加水分解反応は常法により行
なわれ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの塩基性化合物、硫酸、
塩酸、硝酸などの鉱酸などの存在下に行なわれ
る。この加水分解反応は一般に溶媒中で有利に進
行する。この際使用される溶媒としては反応に関
与しないすべての溶媒が使用でき、例えば、水メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類が好ましい。反応温度としては
とくに限定されず、広い範囲から適宜選定すれば
よいが、通常室温〜150℃程度、好ましくは50〜
110℃で反応を行なうのがよい。該反応は一般に
30分〜10時間程度で終了する。 化合物(2)のエステル化は常法により低級アルコ
ールと反応させることにより達せられ、通常、触
媒の存在下で行なわれる。この際使用される触媒
としては通常のエステル化反応に使用されている
ものが広く使用され得る。代表的なものとして
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、ト
リフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリ
フロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、
塩化チオニル、アセトンジメチルアセタールなど
が例示できる。さらにカチオン交換樹脂も本発明
の触媒として用いることができる。これらの触媒
の使用量は通常用いられる範囲のものでよく、と
くに限定されない。 本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具
体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。化合
物(2)と低級アルコールとの使用割合は、広い範囲
にわたり適宜に選択すればよいが、本発明の目的
物の生成率を良好にするために、通常、無溶媒の
場合には前者に対し後者を大過剰用い、また溶媒
を用いる場合には前者に対し後者を等モル〜５倍
モル（とくに好ましくは等モル〜２倍）用いるの
が好ましい。なお、このエステル化反応において
は、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸
カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生
成水を反応系から除去することにより、さらに生
成率を増大させることも可能である。反応温度は
適宜選択すればよく、とくに限定されないが、通
常、約−20〜200℃程度の範囲で行なうのがよく、
とくに約０〜150℃程度で行なうのが好ましい。
また反応時間は原料の種類、反応条件によるが、
一般に約10分〜20時間である。 さらに本発明のエステル化反応は、化合物(2)の
カルボキシの活性化された誘導体、例えば、カル
ボン酸ハライド、カルボン酸無水物などを用いる
こともできる。カルボン酸ハライドを用いる場合
には、前述の反応式−に示したカルボン酸ハラ
イド法の反応条件を採用できる。また、カルボン
酸無水物を用いる場合には、通常の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これに常法により低
級アルコールを反応させればよい。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの金属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート
などが挙げられる。また一般式(1)で表わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬
理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。か
かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭
化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられ
る。 かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 薬理試験 １ 一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇ前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合物
（100mg／Kg）を十二指腸内投与し、結紮４時間後
に胃液量、総酸度およびペプシン活性を測定し
た。生理食塩水投与群を０として抑制率を％で求
めた。その結果を下記第１表に示す。 なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。 ＋：10〜50％未満 ＋＋：50％以上 供試化合物 １ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２
−ピリジル）チオ−ブチルアミド ２ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−メチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド

【表】 薬理試験２：ストレス潰瘍実験 ウイスター系雄ラツト（体重約170ｇ）を24時
間絶食後、ストレスケージに拘束し、水温23℃の
水槽に胸骨下縁まで浸した。７時間後に屠殺し、
採取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定
した。胃を大彎側より切開し、粘膜に生じた個々
の潰瘍の長さを測定し、その長さの総和を潰瘍指
数（UI）とした。被検薬物はラツト拘束直前に
0.5％CMC懸濁液の形で300mg／Kg経口投与した。
被検薬物のストレス潰瘍抑制率は次式にて求め
た。その結果を第２表に示す。 抑制率＝ 溶媒投与対照群のUI−被検薬物投与群のUI／溶媒投与対
照群のUI× 100 （供試化合物No.） １ ４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジル）チ
オ−酪酸メチルエステル ２ ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸メチルエス
テル ３ ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸塩酸塩 ４ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２
−ピリジル）チオ−ブチルアミド ５ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−ピリジル）チオ−ブチルアミド ６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ピリジル）チ
オ−ブチルアミド ７ Ｎ−エチル−４−（２−ピリジル）チオ−ブ
チルアミド ８ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−メチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド ９ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ−
２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド 10 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−メチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド 11 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ−
２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド

【表】 つぎに実施例を挙げて本発明の化合物およびそ
の製法を具体的に説明する。 実施例 １ ２−チオウラシル45ｇ、メタノール500ml、水
200ml、水酸化カリウム25.4ｇを混合溶解し、30
分間加熱還流する。冷却後、４−ブロム酪酸メチ
ルエステル70ｇを加え、５時間還流する。メタノ
ールを留去後、水を加え、濃塩酸でPHを約７と
し、析出晶を取乾燥し、無色板状晶の４−（４
−ヒドロキシ−２−ピリミジル）チオ−酪酸メチ
ルエステル83ｇを得る。融点97.5〜99.5℃（ヘキ
サン−酢酸エチルより再結晶） 元素分析値：C₉H₁₂N₂O₃Sとして 計算値(%)：Ｃ、47.36；Ｈ、5.30；Ｎ、12.27 分析値(%)：Ｃ、47.49；Ｈ、5.41；Ｎ、12.31 実施例 ２ 前記実施例１と同様にして、下記の化合物を得
る。 ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸メチルエステ
ル、淡黄色液体、n²⁰ _D＝1.5395 実施例 ３ 実施例２で得た４−（２−ピリジル）チオ−酪
酸メチルエステル10ｇを20％塩酸水溶液150mlに
溶解し、浴温90℃で３時間撹拌する。、減圧下、
水を留去し、少量の水を加え、水酸化ナトリウム
でPHを約４に調整したのち冷却する。析出晶を
取し、冷水にて洗浄後、エタノールより再結晶し
て無色プリズム晶の４−（２−ピリジル）チオ−
酪酸塩酸塩８ｇを得る。融点142.5〜144.5℃ 元素分析値：C₉H₁₂NO₂SClとして 計算値(%)：Ｃ、46.25；Ｈ、5.18；Ｎ、5.99 分析値(%)：Ｃ、45.63；Ｈ、5.16；Ｎ、5.94 実施例 ４ ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸塩酸塩２ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、ト
リエチルアミン2.2ｇを加える。氷冷撹拌下、ク
ロルギ酸イソブチル1.5ｇを滴下し、室温で30分
撹拌する。これに、室温で撹拌しながらＮ−エチ
ルシクロヘキシルアミン1.5ｇを滴下し、さらに
室温で３時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを留去後、残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム液を希塩酸、飽和重曹
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイ（メルク製、キーゼルゲル
60）で精製する。ヘキサン−エーテル（４：１）
で溶出して淡黄色液体のＮ−エチル−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（２−ピリジル）チオ−ブチルア
ミド２ｇを得る。n²⁰ _D＝1.5567 元素分析値：C₁₇H₂₆N₂OSとして 計算値(%)：Ｃ、66.63；Ｈ、8.55；Ｎ、9.14 分析値(%)：Ｃ、66.71；Ｈ、8.59；Ｎ、9.21 実施例 ５ ４−（４−ピリジル）チオ−酪酸１ｇに塩化チ
オニル１mgを加えて１時間還流を行なう。過剰の
塩化チオニルを減圧留去して粗製の酸クロリドを
得る。別に、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
0.8ｇをアセトン50mlと水10mlとに溶解し、炭酸
カリウム1.4ｇを加える。これに氷冷撹拌しなが
ら上記酸クロリドを滴下する。氷冷下２時間撹拌
する。アセトンを留去後、残留物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフイ（ワコーゲルＣ−200）で精製する。クロ
ロホルムで溶出して淡黄色液体のＮ−エチル−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（４−ピリジル）チオ−
ブチルアミド0.7ｇを得る。n^28.5 _D＝1.5494 元素分析値：C₁₇H₂₆N₂OSとして 計算値(%)：Ｃ、66.63；Ｈ、8.55；Ｎ、9.14 分析値(%)：Ｃ、66.71；Ｈ、8.63；Ｎ、9.21 実施例 ６および７ 実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。 (6) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ピリジル）チ
オ−ブチルアミド、無色液体、n²⁰ _D＝1.5521 (7) Ｎ−エチル−４−（２−ピリジル）チオ−ブ
チルアミド、淡黄色液体、n²⁸ _D＝1.5570 実施例 ８ ４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ−酪
酸2.1ｇをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、
DBU1.3ｇを加える。氷冷撹拌下、クロルギ酸イ
ソブチル1.2ｇを滴下し、室温で30分撹拌する。
これにＮ−エチルシクロヘキシルアミン1.2ｇを
滴下し、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去後、
残渣をクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶
液を水、５％塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
イ（ワコーゲルＣ−200）で精製する。クロロホ
ルムで溶出して無色液体のＮ−エチル−Ｎ−シク
ロヘキシル−４−（４−メチル−２−ピリミジル）
チオ−ブチルアミド1.5ｇを得る。n¹⁹ _D＝1.5470 元素分析値：C₁₇H₂₇N₃OSとして 計算値(%)：Ｃ、63.51；Ｈ、8.47；Ｎ、13.07 分析値(%)：Ｃ、63.67；Ｈ、8.53；Ｎ、13.15 実施例 ９ 実施例８と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ−２
−ピリミジル）チオ−ブチルアミド、無色液体、
NMR（90MHz、CDCl₃）δ1.00〜1.30（6H、ｍ）、
1.90〜2.30（2H、ｍ）、2.30〜2.60（2H、ｍ）、3.10
〜3.50（6H、ｍ）、6.17（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
7.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 10 ２−メルカプトピリジン1.1ｇと、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−４−ブロムブチルアミド2.7ｇとをメタ
ノール50mlに溶解する。これに水酸化カリウム
0.8ｇを加えて３時間還流を行なう。メタノール
を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を水および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ
（メルク製、キーゼルゲル60）で精製する。ヘキ
サン−エーテル（４：１）で溶出して無色液体の
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−ピリジル）チオ−
ブチルアミド1.7ｇを得る。n²⁰ _D＝1.5521 元素分析値：C₁₃H₂₀N₂OSとして 計算値(%)：Ｃ、61.87；Ｈ、7.99；Ｎ、11.10 分析値(%)：Ｃ、61.99；Ｈ、8.06；Ｎ、11.21 実施例 11〜15 上記実施例10と同様にして下記の化合物を得
る。 (11) Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２
−ピリジル）チオ−ブチルアミド、淡黄色液
体、n²⁰ _D＝1.5567 (12) Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−メチル−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミ
ド、無色液体、n¹⁹ _D＝1.5470 (13) Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（４−ピリジル）チオ−ブチルアミド、淡黄色
液体、n^28.5 _D＝1.594 (14) Ｎ−エチル−４−（２−ピリジル）チオ−
ブチルアミド、淡黄色液体、n²⁸ _D＝1.5570 (15) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシ
−２−ピリミジル）チオ−ブチルアミド、無色
液体、NMR（90MHz、CDCl₃）δ1.00〜1.30
（6H、ｍ）、1.90〜2.30（2H、ｍ）、2.30〜2.60
（2H、ｍ）、3.10〜3.50（6H、ｍ）、6.17（1H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 製剤例 １ ４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジル）チオ−
酪酸メチルエステル 150ｇ アビセル（商標名 旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アゼビル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ ４−（２−ピリジル）チオ−酪酸 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス1500）
4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス6000）
45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.110スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブン
で12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、
打錠機で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めに、さらに下塗層および平滑被覆が適用され
る。所望の色合が得られるまで着色被覆を行な
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする。 製剤例 ３ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−ピ
リジル）チオ−ブチルアミド ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子、水酸基または低級アル
   キル基、R²は水酸基、低級アルコキシ基または
   基【式】を示し、R³およびR⁴は各々水素原 子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を示
   す。さらにＡは低級アルキレン基、Ｚは−Ｎ＝、
   または−CH＝を示す。ただし、Ｚが−CH＝を
   示し、かつR²が水酸基または低級アルコキシ基
   を示すときは、Ａはトリメチレン基を示す］ で表わされるアルカン酸誘導体およびその塩。