JPH02101098A - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
- Publication number
- JPH02101098A JPH02101098A JP63250478A JP25047888A JPH02101098A JP H02101098 A JPH02101098 A JP H02101098A JP 63250478 A JP63250478 A JP 63250478A JP 25047888 A JP25047888 A JP 25047888A JP H02101098 A JPH02101098 A JP H02101098A
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- Japan
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- group
- formula
- amino
- substituted
- cyclohexyl
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬品として有用なペプチド誘導体およびそれ
らの薬理学的に許容される酸付加塩に関するものである
。
らの薬理学的に許容される酸付加塩に関するものである
。
さらに詳しく述べれば、本発明はヒトレニン（ｈｕｍａ
ｎ ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投与可能な高血
圧症治療剤として有用な、一般式 （式中のΔは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はへテロアリール基であり、Ｒ１は直鎖状または枝分れ
状の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミン
低級アルキル基であり Ｒ２は低級アルコキシカルボニ
ル基、Ｎ−置換力ルバモイル基、低級アルコキシカルボ
ニルメチル基またはＮ−置換力ルバモイルメチル基であ
る）で表される新規なペプチド誘導体およびそれらの薬
理学的に許容される酸付加塩を提供するものである。
ｎ ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投与可能な高血
圧症治療剤として有用な、一般式 （式中のΔは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はへテロアリール基であり、Ｒ１は直鎖状または枝分れ
状の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミン
低級アルキル基であり Ｒ２は低級アルコキシカルボニ
ル基、Ｎ−置換力ルバモイル基、低級アルコキシカルボ
ニルメチル基またはＮ−置換力ルバモイルメチル基であ
る）で表される新規なペプチド誘導体およびそれらの薬
理学的に許容される酸付加塩を提供するものである。
レニンは肝臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
の一種であり、血漿のα２グロブリン分画中にあるレニ
ン基質に反応してアンジオテンシフ Ｉ（ａｎｇｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ Ｉ ）を生成させる。生成したアンジオ
テンシフ■はアンジオテンシン変換酵素によりアンジオ
テンシフ ｆｌ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ
）に変換されるが、このアンジオテンシン■は、血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウム
や水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｃｌｏｓｔ
ｅｒｏｎｅ）を分泌させるもので、高血圧症の一つの因
子である。
の一種であり、血漿のα２グロブリン分画中にあるレニ
ン基質に反応してアンジオテンシフ Ｉ（ａｎｇｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ Ｉ ）を生成させる。生成したアンジオ
テンシフ■はアンジオテンシン変換酵素によりアンジオ
テンシフ ｆｌ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ
）に変換されるが、このアンジオテンシン■は、血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウム
や水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｃｌｏｓｔ
ｅｒｏｎｅ）を分泌させるもので、高血圧症の一つの因
子である。
従って、このようなレニンとレニン基質との反応を阻害
し、アンジオテンシンＨの生成を抑制する化合物は、新
しい作用機作による高血圧治療剤として注目され、多く
の研究がなされている。
し、アンジオテンシンＨの生成を抑制する化合物は、新
しい作用機作による高血圧治療剤として注目され、多く
の研究がなされている。
これまでレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち
レニン阻害作用を有するペプチド化合物について多くの
報告がなされている。なかでも、レニン基質の部分構造
をもつトリまたはテトラペプチド誘導体、すなわち部分
構造としてフェニルアラニル−ヒスチジル部分を有する
化合物についての報告が多い。〔特開昭５２−１５１１
６６号、同６０２５２４９５号、同６１−９６号、同６
２−１１１９５６号、Ｕ、Ｓ、 Ｐ。
レニン阻害作用を有するペプチド化合物について多くの
報告がなされている。なかでも、レニン基質の部分構造
をもつトリまたはテトラペプチド誘導体、すなわち部分
構造としてフェニルアラニル−ヒスチジル部分を有する
化合物についての報告が多い。〔特開昭５２−１５１１
６６号、同６０２５２４９５号、同６１−９６号、同６
２−１１１９５６号、Ｕ、Ｓ、 Ｐ。
Ｎｏ、 ０．１８９．２０３（Ａ２） ）また、さらに
活性の高い化合物を得るために種々の検討がなされ、例
えば上記部分構造のフェニルアラニン部分をα−ナフチ
ルアラニンに変えた化合物なども報告されている。〔特
開昭６０−１６３８９９号、同６１−２７５２５７号、
同６１−７８７９５号〕〔発明が解決しようとする問題
点〕 従来知られているレニン阻害作用を有するペプチド誘導
体は、いずれも蛋白分解酵素に対して不安定で、経口投
与においてその薬理効果を発揮することが期待し難いも
のであり、しかも溶解性が悪く、吸収され難いものであ
った。
活性の高い化合物を得るために種々の検討がなされ、例
えば上記部分構造のフェニルアラニン部分をα−ナフチ
ルアラニンに変えた化合物なども報告されている。〔特
開昭６０−１６３８９９号、同６１−２７５２５７号、
同６１−７８７９５号〕〔発明が解決しようとする問題
点〕 従来知られているレニン阻害作用を有するペプチド誘導
体は、いずれも蛋白分解酵素に対して不安定で、経口投
与においてその薬理効果を発揮することが期待し難いも
のであり、しかも溶解性が悪く、吸収され難いものであ
った。
本発明の目的は、強いレニン阻害作用を示し、しかも蛋
白分解酵素により分解されに＜＜、溶解性がよく、経口
投与可能な化合物を提供することである。
白分解酵素により分解されに＜＜、溶解性がよく、経口
投与可能な化合物を提供することである。
本発明者らは強いレニン阻害作用を有し、しかも蛋白分
解酵素に対し安定で、良好な溶解性をもち、経口投与に
おいて持続した血圧降下作用を発現する高血圧治療剤を
開発すべく検討した結果、ある種のアミノ酸を構成部分
として有するトリあるいはテトラペプチド誘導体により
その目的が達成できることを見出し、本発明を成すに至
った。
解酵素に対し安定で、良好な溶解性をもち、経口投与に
おいて持続した血圧降下作用を発現する高血圧治療剤を
開発すべく検討した結果、ある種のアミノ酸を構成部分
として有するトリあるいはテトラペプチド誘導体により
その目的が達成できることを見出し、本発明を成すに至
った。
すでに述べたように、レニン活性阻害作用を示すペプチ
ド化合物としてα−ナフチルアラニル−ヒスチジル部分
を有する、トリまたはテトラペプチド誘導体が報告され
ているが、これらの化合物はなお蛋白分解酵素に対し不
安定でしかも溶解性が不充分な化合物である。
ド化合物としてα−ナフチルアラニル−ヒスチジル部分
を有する、トリまたはテトラペプチド誘導体が報告され
ているが、これらの化合物はなお蛋白分解酵素に対し不
安定でしかも溶解性が不充分な化合物である。
本発明者らは、これらの難点を解消すべく鋭意研究を重
ねた結果、α−ナフチルアラニンの代わりにシクロへキ
シルアラニンを導入することによって溶解性が向上し、
しかも蛋白分解酵素によって分解されにくくなることを
見出し、本発明を完成させた。本発明はこのような知見
に基づくものである。
ねた結果、α−ナフチルアラニンの代わりにシクロへキ
シルアラニンを導入することによって溶解性が向上し、
しかも蛋白分解酵素によって分解されにくくなることを
見出し、本発明を完成させた。本発明はこのような知見
に基づくものである。
本発明の前記一般式（１）の化合物の定義において、ア
ミノ酸残基とは、天然または非天然型アミノ酸の残基例
えば、グリシル基、アラニ）ＬＭ、β−アラニル基、フ
ェニルアラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、セ
リル基、システイニル基、プロリル基、ピログルタミル
基、ヒドロキシプロリル基、チオプロリル基、ピペラジ
ンカルボニル基などである。
ミノ酸残基とは、天然または非天然型アミノ酸の残基例
えば、グリシル基、アラニ）ＬＭ、β−アラニル基、フ
ェニルアラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、セ
リル基、システイニル基、プロリル基、ピログルタミル
基、ヒドロキシプロリル基、チオプロリル基、ピペラジ
ンカルボニル基などである。
低級脂肪族アシル基とは炭素数２〜７の直鎖状または枝
分れ状の脂肪酸から導かれるアシル基であり、芳香族ア
シル基とはベンゾイル基、ナフチルカルボニル基などの
ような芳香族カルボン酸から導かれるアシル基であり、
芳香脂肪族アシル基とは、置換基としてフェニル基、ナ
フチル基などの芳香環を有する低級脂肪族アシル基であ
る。
分れ状の脂肪酸から導かれるアシル基であり、芳香族ア
シル基とはベンゾイル基、ナフチルカルボニル基などの
ような芳香族カルボン酸から導かれるアシル基であり、
芳香脂肪族アシル基とは、置換基としてフェニル基、ナ
フチル基などの芳香環を有する低級脂肪族アシル基であ
る。
低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜７の直鎮
状または枝分れ状のアルコキシカルボニル基であり、低
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分れ
状のアルキル基である。
状または枝分れ状のアルコキシカルボニル基であり、低
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分れ
状のアルキル基である。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜８の脂環状基であり
、環状アミンとは、少なくとも１個の窒素原子を含む５
または６員環の飽和異項環、例えばピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
、環状アミンとは、少なくとも１個の窒素原子を含む５
または６員環の飽和異項環、例えばピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
アリール基とは芳香族炭化水素基、例えばフェニル基、
ナフチル基などであり、ヘテロアリール基とは芳香族異
項環基、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などである。
ナフチル基などであり、ヘテロアリール基とは芳香族異
項環基、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などである。
本発明の前記一般式（Ｉ＞で表される化合物は新規化合
物であり、以下のようにして製造することができる。
物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、一般式
たアミノ酸残基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基
、芳香脂肪族アシル基、低級アルコキンカルボニル基、
Ｎ〜置換アミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基
、アリール基またはヘテロアリール基である）で表され
るシクロへキシルアラニン誘導体と Ｈ （式中のＲ１およびＲ２は前記上回じ意味をもつ）で表
される化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、
Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて
縮合させ、必要に応じ保護基を除去するか、あるいは、
一般式 ％式％ （式中のＡ２はアミン基が適当な保護基で保護され（式
中のＡ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と
、一般式 Ｈ Ｈ （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、
Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて
縮合させ、必要に応じて保護基を除去することにより製
造することができる。
、芳香脂肪族アシル基、低級アルコキンカルボニル基、
Ｎ〜置換アミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基
、アリール基またはヘテロアリール基である）で表され
るシクロへキシルアラニン誘導体と Ｈ （式中のＲ１およびＲ２は前記上回じ意味をもつ）で表
される化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、
Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて
縮合させ、必要に応じ保護基を除去するか、あるいは、
一般式 ％式％ （式中のＡ２はアミン基が適当な保護基で保護され（式
中のＡ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と
、一般式 Ｈ Ｈ （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、
Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて
縮合させ、必要に応じて保護基を除去することにより製
造することができる。
本発明の製造方法は通常のペプチド化合物の製造方法に
従って行うことができる。
従って行うことができる。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（Ｕ）
の化合物および一般式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（
ＩＶ）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物の等モルの
混合物を不活性有機溶媒、例えばＮ、 Ｎ’−ジメチル
ホルムアミドに溶解し、水冷撹拌下にトリエチルアミン
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２３−ジカルボ
キシイミドおよびＮ。
の化合物および一般式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（
ＩＶ）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物の等モルの
混合物を不活性有機溶媒、例えばＮ、 Ｎ’−ジメチル
ホルムアミドに溶解し、水冷撹拌下にトリエチルアミン
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２３−ジカルボ
キシイミドおよびＮ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドを加え、水冷下
１〜２時間さらに室温で一夜撹拌する。反応終了後、反
応混合物を常法により処理、精製して目的物を得る。
１〜２時間さらに室温で一夜撹拌する。反応終了後、反
応混合物を常法により処理、精製して目的物を得る。
本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は
それぞれ出発原料となるアミノ酸誘導体およびカルボン
酸誘導体を用い、通常のペプチド化合物の製造方法にお
いて行われる方法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は
それぞれ出発原料となるアミノ酸誘導体およびカルボン
酸誘導体を用い、通常のペプチド化合物の製造方法にお
いて行われる方法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
これらの化合物の製造において出発原料として用いられ
るアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘導体は文献記載の
方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することが
できる。
るアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘導体は文献記載の
方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することが
できる。
例えば、シクロへキシルアラニンは適当な保護基、例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でアミン基を保護し
たフェニルアラニンを適当な触媒、例えばロジウムアル
ミナを用い、接触水添を行った後、常法に従って処理、
精製することにより製造することができる。
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でアミン基を保護し
たフェニルアラニンを適当な触媒、例えばロジウムアル
ミナを用い、接触水添を行った後、常法に従って処理、
精製することにより製造することができる。
また、３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸は、適当な保護基、例えばイソプロポキンカルボ
ニル基でアミノ基を保護したフェニルアラニンメチルエ
ステルを適当な還元剤、例えば水素化ホウ素す） ＩＪ
ウムを用いて還元してＮ−イソプロポキンカルボニルフ
ェニルアラニノールヲ得、これを適当な触媒、例えばロ
ジウム−アルミナの存在下接触水添を行ってＮ−インプ
ロポキシカルボニル−シクロへキシルアラニルールを製
造する。
シ酪酸は、適当な保護基、例えばイソプロポキンカルボ
ニル基でアミノ基を保護したフェニルアラニンメチルエ
ステルを適当な還元剤、例えば水素化ホウ素す） ＩＪ
ウムを用いて還元してＮ−イソプロポキンカルボニルフ
ェニルアラニノールヲ得、これを適当な触媒、例えばロ
ジウム−アルミナの存在下接触水添を行ってＮ−インプ
ロポキシカルボニル−シクロへキシルアラニルールを製
造する。
得られたアルコール誘導体を適当な酸化剤、例えば三酸
化イオウピリジン錯塩を用いて酸化してアルデヒド誘導
体とし、これをシアン化ナトリウムと反応させてシアノ
ヒドリン誘導体を得、次いでこれを塩酸で加水分解する
ことにより製造することができる。
化イオウピリジン錯塩を用いて酸化してアルデヒド誘導
体とし、これをシアン化ナトリウムと反応させてシアノ
ヒドリン誘導体を得、次いでこれを塩酸で加水分解する
ことにより製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ましい化合物は
ＡＩが保護基を有することもあるアミノ酸残基であり
ＲＩがシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ２が低級アル
コキシカルボニル基またはＮ−置換力ルバモイル基であ
る化合物である。これらの中で特に好ましい化合物とし
て、例えば（２Ｒ，３Ｓ）−３（Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラ
ニル〕−し−ヒスチジル）アミノ４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノイソブチリル〕−シー シクロヘキシルアラニル
−し−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル、（２Ｒ。
ＡＩが保護基を有することもあるアミノ酸残基であり
ＲＩがシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ２が低級アル
コキシカルボニル基またはＮ−置換力ルバモイル基であ
る化合物である。これらの中で特に好ましい化合物とし
て、例えば（２Ｒ，３Ｓ）−３（Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラ
ニル〕−し−ヒスチジル）アミノ４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノイソブチリル〕−シー シクロヘキシルアラニル
−し−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル、（２Ｒ。
３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−Ｌ−
シクロヘキシルアラニル−し−ヒスチジル〕アミノー４
−シクロヘキシル醋酸イソプロピル２塩酸塩、（２Ｒ，
３Ｓ）（Ｎ−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノイソバレリル〕−し−シクロへキシルアラニ
ル−Ｌヒスチジン）アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｃ
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピログルタミル−し
−シクロヘキシルアラニル−し−ヒスチジルコアミノ４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−’ロワルー２−シクロへキシルアラ
ニルＩ７−ヒスチジルコアミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−〔Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシＬ−７”ロリルーし一シクロヘキシルアラニル
ーし一ヒスチジル〕アミノー４−シクロへキシル−２−
ヒドロキン醋酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
Ｎ−アセチルし一チオプロリルーし一シクロヘキシルア
ラニルーしヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキン酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
１Ｎ−ピバロイル−Ｌ−シクロへキシルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロ
キシ酪酸イソプピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブ
チル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−し＝ヒスチジル
）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イ
ソブチルアミドなどをあげることができる。これらの化
合物の中で八１としてＮ末端が保護されているアミノ酸
残基である化合物の方が一般に強いレニン活性阻害作用
を示すが、Ｎ末端が保護されていないアミノ酸残基であ
る化合物は特に酸付加塩において溶解性が良好であり、
経口投与する場合は好ましい。
シクロヘキシルアラニル−し−ヒスチジル〕アミノー４
−シクロヘキシル醋酸イソプロピル２塩酸塩、（２Ｒ，
３Ｓ）（Ｎ−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノイソバレリル〕−し−シクロへキシルアラニ
ル−Ｌヒスチジン）アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｃ
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピログルタミル−し
−シクロヘキシルアラニル−し−ヒスチジルコアミノ４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−’ロワルー２−シクロへキシルアラ
ニルＩ７−ヒスチジルコアミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−〔Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシＬ−７”ロリルーし一シクロヘキシルアラニル
ーし一ヒスチジル〕アミノー４−シクロへキシル−２−
ヒドロキン醋酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
Ｎ−アセチルし一チオプロリルーし一シクロヘキシルア
ラニルーしヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキン酪酸イソプロピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３
１Ｎ−ピバロイル−Ｌ−シクロへキシルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロ
キシ酪酸イソプピル、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブ
チル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−し＝ヒスチジル
）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イ
ソブチルアミドなどをあげることができる。これらの化
合物の中で八１としてＮ末端が保護されているアミノ酸
残基である化合物の方が一般に強いレニン活性阻害作用
を示すが、Ｎ末端が保護されていないアミノ酸残基であ
る化合物は特に酸付加塩において溶解性が良好であり、
経口投与する場合は好ましい。
本発明の一般式（１）で表されるペプチド誘導体および
それらの酸付加塩は、常法に従い医薬品組成物とするこ
とができる。そのような医薬品組成物として例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、半開等をあ
げることができる。
それらの酸付加塩は、常法に従い医薬品組成物とするこ
とができる。そのような医薬品組成物として例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、半開等をあ
げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体ま
たはそれらの酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療に
用いる場合、その投与量は疾患の程度、患者の性、年齢
、体重等により調製されるが、経口投与では概ね成人１
日当り５ ｍｇ〜５０００ｍｇ。
たはそれらの酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療に
用いる場合、その投与量は疾患の程度、患者の性、年齢
、体重等により調製されるが、経口投与では概ね成人１
日当り５ ｍｇ〜５０００ｍｇ。
非経口投与では１日当り１ ｍｇ〜１０００＋＋＋ｇの
範囲内で投与することができる。
範囲内で投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体および
それらの酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を有してい
る。
それらの酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を有してい
る。
例えば、ヒトレニン−羊しニン基’Ｒ系でのレニン活性
阻害実験における５０％阻害活性（＋Ｃ５Ｏ）値は、１
０−６〜２×１０−８モル濃度程度であり、特に、（２
Ｒ３Ｓ）−３−（ＣＮ−（２−アミノイソブチリル）−
Ｌ−シクロへキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミン
）−４シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル２塩酸塩のヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻
害活性値（ＩＣＳＯ）は４．９Ｘ１０−８モル濃度であ
った。
阻害実験における５０％阻害活性（＋Ｃ５Ｏ）値は、１
０−６〜２×１０−８モル濃度程度であり、特に、（２
Ｒ３Ｓ）−３−（ＣＮ−（２−アミノイソブチリル）−
Ｌ−シクロへキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミン
）−４シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル２塩酸塩のヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻
害活性値（ＩＣＳＯ）は４．９Ｘ１０−８モル濃度であ
った。
このように、本発明の一般式（Ｉ＞で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの酸付加塩は、強いヒトレニン活性
阻害作用を有し、溶解性が良好で、しかも蛋白分解酵素
に安定であることから、経口投与可能な高血圧治療剤と
して有用である。
誘導体およびそれらの酸付加塩は、強いヒトレニン活性
阻害作用を有し、溶解性が良好で、しかも蛋白分解酵素
に安定であることから、経口投与可能な高血圧治療剤と
して有用である。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＮ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ ｐｌａｔｅｓ ５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ）６０Ｆ
２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキー
ゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （２３０−
４００メツシユ）を用いて行った。また薄層クロマトグ
ラフィーの展開溶媒は特に記載した以外は、クロロホル
ム／メタノール／水−８／３／１の混合液の下層を用い
、Ｒｆ値を算出した。
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＮ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ ｐｌａｔｅｓ ５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ）６０Ｆ
２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキー
ゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （２３０−
４００メツシユ）を用いて行った。また薄層クロマトグ
ラフィーの展開溶媒は特に記載した以外は、クロロホル
ム／メタノール／水−８／３／１の混合液の下層を用い
、Ｒｆ値を算出した。
参考例 １
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シーフェ
ニルアラニン１３．２５ ｇ をメタノール２５ｍ１に
溶解し、５％ロジウムアルミナ１．２ｇを加え、３．５
ｋｇ／ｃｍ２ の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−し−シクロへキシルアラニン１
３．４ｇを得る。
ニルアラニン１３．２５ ｇ をメタノール２５ｍ１に
溶解し、５％ロジウムアルミナ１．２ｇを加え、３．５
ｋｇ／ｃｍ２ の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−し−シクロへキシルアラニン１
３．４ｇを得る。
参考例 ２
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＮにけんだくし、水
冷下トリエチルアミン２７、ｌｌＴ１７！とクロロ炭酸
イソプロピル１２．５ ｍＡを同時に３０分間で滴下す
る。氷冷下１時間撹拌後、減圧下に濃縮する。残渣に酢
酸エチルを加え、■規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素す）ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄する
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、無
色粘性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−１、
−フェニルアラニンメチルエステル２４．０ｇを得る。
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＮにけんだくし、水
冷下トリエチルアミン２７、ｌｌＴ１７！とクロロ炭酸
イソプロピル１２．５ ｍＡを同時に３０分間で滴下す
る。氷冷下１時間撹拌後、減圧下に濃縮する。残渣に酢
酸エチルを加え、■規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素す）ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄する
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、無
色粘性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−１、
−フェニルアラニンメチルエステル２４．０ｇを得る。
融 点 ； ３２〜３４℃
Ｒｆ値＋ ０．７６
（クロロホルム／メタノール−３０／１）ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）： ｖｃｏ １７３５．１６８０ ＣｍＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ： １．２１（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ＝６，０Ｈｚ）、 ３
．０〜３．２（ｍ２８）、 ３．７２（ｓ、 ３Ｈ）、
４．５−４．７（ｍ、 ＬＨ）。
ｔ）： ｖｃｏ １７３５．１６８０ ＣｍＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ： １．２１（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ＝６，０Ｈｚ）、 ３
．０〜３．２（ｍ２８）、 ３．７２（ｓ、 ３Ｈ）、
４．５−４．７（ｍ、 ＬＨ）。
４．９−５．１（ｍ、 ＬＨ）、 ７．０〜７．４（ｍ
、 ５Ｈ）参考例 ３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル１２．０ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン１４５ｄに溶かし、臭化リチウム１水和物９．４８ｇ
、水素化ホウ素ナトリウム３．４２ｇを加え、室温で一
夜撹拌する。反応液を減圧下に濃縮後、撹拌下１規定塩
酸を加え（ｐＨ２〜３）析出結晶をろ取する。水洗後、
減圧下に乾燥し、白色結晶のＮ（イソプロポキシカルボ
ニル）（−フェニルアラニノール１１．１ｇを得る。
、 ５Ｈ）参考例 ３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル１２．０ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン１４５ｄに溶かし、臭化リチウム１水和物９．４８ｇ
、水素化ホウ素ナトリウム３．４２ｇを加え、室温で一
夜撹拌する。反応液を減圧下に濃縮後、撹拌下１規定塩
酸を加え（ｐＨ２〜３）析出結晶をろ取する。水洗後、
減圧下に乾燥し、白色結晶のＮ（イソプロポキシカルボ
ニル）（−フェニルアラニノール１１．１ｇを得る。
融 点 ： ７７〜７９℃
Ｒｆ値＋ ０．７２
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １５３Ｑ ｃｍＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．０〜１．３（ｍ、 ６Ｈ）、 ２．８５（ｄ
、 ２Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ）、 ３．５〜３．７５（ｍ、
２Ｈ）、 ３．８〜４．０（ｍ、 １Ｎ）、 ４．７
〜５．０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１〜７．４（ｍ、 ５
ｆｔ） 参考例 ４ Ｎ−（イソプロホキジカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール１．０ｇと５％ロジウム−アルミナ５０ｍｇに
メタノール１．５ｉを加え、２５℃で水素圧（４ｋｇ／
ｃｍ２〜３ｋｇ／ｃｍ２）で撹拌する。触媒を除去した
後、溶媒を減圧下に濃縮する。残渣にベンゼンを加え、
さらに減圧濃縮し、無色粘性油状のＮ−（インプロポキ
シカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラニノール０．
９８ｇを得る。
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．０〜１．３（ｍ、 ６Ｈ）、 ２．８５（ｄ
、 ２Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ）、 ３．５〜３．７５（ｍ、
２Ｈ）、 ３．８〜４．０（ｍ、 １Ｎ）、 ４．７
〜５．０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１〜７．４（ｍ、 ５
ｆｔ） 参考例 ４ Ｎ−（イソプロホキジカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール１．０ｇと５％ロジウム−アルミナ５０ｍｇに
メタノール１．５ｉを加え、２５℃で水素圧（４ｋｇ／
ｃｍ２〜３ｋｇ／ｃｍ２）で撹拌する。触媒を除去した
後、溶媒を減圧下に濃縮する。残渣にベンゼンを加え、
さらに減圧濃縮し、無色粘性油状のＮ−（インプロポキ
シカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラニノール０．
９８ｇを得る。
Ｒｆ値： ０．７６
ＩＲ（ｎｅａｔ） ： ｖ ｃｏ １６８Ｑ ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８ 〜１．９（ｍ、 １９ｔｌ）、
３．４−３．９（ｍ、 ３Ｈ）４．５ 〜４．７（ｍ
、 ＩＨ）、 ４．８〜５．０（ｍ、 ＩＨ）参
考例 ５ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ〜シクロへキシ
ルアラニノール０．４７ｇ、乾燥ベンゼン０．７ｎｔｅ
、乾燥ジメチルスルホキシド１．４＋ｙ＋ｊ２および乾
燥トリエチルアミン０．８１ｍ７！の混合物を約１８℃
（内温）に冷却し、この混合物に三酸化イオウピリジン
錯塩０．９２ｇを内温２２〜２５℃を保ちつつ加え、そ
のまま２０分間撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、蒸留水５ｄ
を加え、氷冷後シアン化ナトリウム０．１９ｇを加えた
後１規定塩酸３．８ｍＮを１時間で滴下する。
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８ 〜１．９（ｍ、 １９ｔｌ）、
３．４−３．９（ｍ、 ３Ｈ）４．５ 〜４．７（ｍ
、 ＩＨ）、 ４．８〜５．０（ｍ、 ＩＨ）参
考例 ５ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ〜シクロへキシ
ルアラニノール０．４７ｇ、乾燥ベンゼン０．７ｎｔｅ
、乾燥ジメチルスルホキシド１．４＋ｙ＋ｊ２および乾
燥トリエチルアミン０．８１ｍ７！の混合物を約１８℃
（内温）に冷却し、この混合物に三酸化イオウピリジン
錯塩０．９２ｇを内温２２〜２５℃を保ちつつ加え、そ
のまま２０分間撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、蒸留水５ｄ
を加え、氷冷後シアン化ナトリウム０．１９ｇを加えた
後１規定塩酸３．８ｍＮを１時間で滴下する。
水冷下−夜撹拌後、濃塩酸１３ｍｆｆを加え、反応液を
１００℃に加熱して、酢酸エチルを留去する。さらに濃
塩酸５屁を加え８０℃で１１時間加熱撹拌する。
１００℃に加熱して、酢酸エチルを留去する。さらに濃
塩酸５屁を加え８０℃で１１時間加熱撹拌する。
反応液を減圧下に約１０〜１５ｍｅまで濃縮し、−夜装
置する。析出結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、減圧下
に乾燥し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸塩！塩０．２３
ｇを得る。
置する。析出結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、減圧下
に乾燥し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸塩！塩０．２３
ｇを得る。
融 点 ： １７２〜１７５℃
比旋光度：
〔α） −１１，１６° （ｃ２．３５． 水）
Ｒｆ値： ０．６３ （ｎ−ＢｕＯＨ／Ｐｙ／ＡＣＤＨ
／）１２０ ＝ ４／１／１／２）［Ｒ（ＫＢｒ）：
ｖｃｏ １７２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（０２０） δ：０．８〜１．９（ｍ、 １３１（＞、 ３．６
〜３．８（ｍ、 ＬＨ）。
Ｒｆ値： ０．６３ （ｎ−ＢｕＯＨ／Ｐｙ／ＡＣＤＨ
／）１２０ ＝ ４／１／１／２）［Ｒ（ＫＢｒ）：
ｖｃｏ １７２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（０２０） δ：０．８〜１．９（ｍ、 １３１（＞、 ３．６
〜３．８（ｍ、 ＬＨ）。
４、３５ （ｄ、 １Ｎ、 Ｊ＝３．９Ｈｚ）参考例
６ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１０ ｇをインプロパツール１
５０ｄにけんだくし、水冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き
込み８０℃で１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後
、ベンゼンを加えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結
晶化し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸
塩１０．６ｇを得る。
６ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１０ ｇをインプロパツール１
５０ｄにけんだくし、水冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き
込み８０℃で１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後
、ベンゼンを加えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結
晶化し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸
塩１０．６ｇを得る。
融 点 ： １１８〜１１９℃
比旋光度：
〔α〕−７．４３° （Ｃ２，４０，水）Ｒｆ値：
０．６８ ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １７２Ｑ ｃｍ
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８ 〜１．８（ｍ、 １９Ｈ）、 ３
．６〜３．８（ｍ、 ＩＨ）４．３６（ｄ、 １８．
Ｊ＝５．０１（ｚ ）、 ５．０〜５．２（ｍ。
０．６８ ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １７２Ｑ ｃｍ
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８ 〜１．８（ｍ、 １９Ｈ）、 ３
．６〜３．８（ｍ、 ＩＨ）４．３６（ｄ、 １８．
Ｊ＝５．０１（ｚ ）、 ５．０〜５．２（ｍ。
参考例 ７
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１．４ｇとトリエチルアミン１
．６４ｍＡを水１０ｍ７！とジオキサン１０献に溶解し
、ジｔｅｒｔ−プチルジカルボネイ）３．２ｇを加えた
のち室温で１６時間撹拌する。反応液に水２０ｍＡを加
え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層にりエ
ン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エー
テル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（２Ｒ
，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸０．９ｇ
を得る。
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１．４ｇとトリエチルアミン１
．６４ｍＡを水１０ｍ７！とジオキサン１０献に溶解し
、ジｔｅｒｔ−プチルジカルボネイ）３．２ｇを加えた
のち室温で１６時間撹拌する。反応液に水２０ｍＡを加
え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層にりエ
ン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エー
テル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（２Ｒ
，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸０．９ｇ
を得る。
上記で得た醋酸誘導体４００ｍｇ、イソブチルアミン塩
酸塩１７５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
７０ｍｇおよびトリエチルアミン０．２２ｍ７！を酢酸
エチル２０ｍ１に溶かし、水冷撹拌下にＮ、 Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド３００ｍｇを加え、室温
で１６時間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去し
たのち、クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、（２Ｒ３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルホニル）アミノ
−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシブチリルイソブ
チルアミド５９５ｍｇを得る。
酸塩１７５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
７０ｍｇおよびトリエチルアミン０．２２ｍ７！を酢酸
エチル２０ｍ１に溶かし、水冷撹拌下にＮ、 Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド３００ｍｇを加え、室温
で１６時間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去し
たのち、クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、（２Ｒ３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルホニル）アミノ
−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシブチリルイソブ
チルアミド５９５ｍｇを得る。
上記アミド５９０ｍｇをメタノール１０ｍ１に溶解し、
２規定塩酸３．３ｒｒ１１．を加え、６０℃で２時間加
熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２
Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩２５４ｍｇを
得る。
２規定塩酸３．３ｒｒ１１．を加え、６０℃で２時間加
熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２
Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩２５４ｍｇを
得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １６４０ ｃｍ
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８〜２．０（ｍ、 ２０Ｈ）、 ２．９〜３
．２（ｍ、 ２Ｈ）。
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８〜２．０（ｍ、 ２０Ｈ）、 ２．９〜３
．２（ｍ、 ２Ｈ）。
３．５〜３．７（ｍ、 ＬＨ）、 ４．２２ （ｄ、
Ｊ＝５．６ＨｚＬＨ） 参考例 ８ 参考例７と同様にして次の化合物を合成した。
Ｊ＝５．６ＨｚＬＨ） 参考例 ８ 参考例７と同様にして次の化合物を合成した。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ！’ｃｏ １６３０ ｃｍ−
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８〜１．８（ｍ、 １３Ｈ）、 ２．
９７（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１５〜３．７（ｍ、
ＩＮ）、 ４．６７（ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、
ＩＨ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキ
シル−２−ヒドロキシブチリルイソアミルアミド塩酸塩
［（ＫＢｒ）： ｖｃａ １６４０ ｃｍＮＭＲ
（口、０） δ： ０．８〜１．８（ｍ、 ２２Ｈ）、 ３．１〜３
．４１（ｍ、 ２Ｈ）。
’ＮＭＲ（０２０） δ： ０．８〜１．８（ｍ、 １３Ｈ）、 ２．
９７（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１５〜３．７（ｍ、
ＩＮ）、 ４．６７（ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、
ＩＨ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキ
シル−２−ヒドロキシブチリルイソアミルアミド塩酸塩
［（ＫＢｒ）： ｖｃａ １６４０ ｃｍＮＭＲ
（口、０） δ： ０．８〜１．８（ｍ、 ２２Ｈ）、 ３．１〜３
．４１（ｍ、 ２Ｈ）。
３．５〜３．７（ｍ、 １８）、 ４．１５（ｄ、 Ｊ
＝５．５１（ｚ。
＝５．５１（ｚ。
ＩＨ）
参考例 ９
塩
１、−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩１０．０ ｇ
ヲ乾燥クロロホルム２００ ｍｌに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン１８．４ｎｆｆｌと４−メトキシベンジル
オキシカルボニルアジド１０．２ｇを加え、０℃で１６
時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール−１０／ １ ）で精製し、黄色油状のＮ−（
４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル１１．０ｇをＩる。このエステル１
０．９ｇをメタノール１１２ｄに溶解し、ヒドラジン１
水和物９．９＋ＴＬｉ２を加え、室温で４時間撹拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗浄し
たのち、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド４．９ｇを得る。
ヲ乾燥クロロホルム２００ ｍｌに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン１８．４ｎｆｆｌと４−メトキシベンジル
オキシカルボニルアジド１０．２ｇを加え、０℃で１６
時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール−１０／ １ ）で精製し、黄色油状のＮ−（
４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル１１．０ｇをＩる。このエステル１
０．９ｇをメタノール１１２ｄに溶解し、ヒドラジン１
水和物９．９＋ＴＬｉ２を加え、室温で４時間撹拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗浄し
たのち、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド４．９ｇを得る。
このヒドラジド１．３７ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｒｎｆ！、に懸濁し、−２０℃で撹拌下に５．
９５規定乾燥塩化水素／Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２．２９ｍ７！。
ミド１５ｒｎｆ！、に懸濁し、−２０℃で撹拌下に５．
９５規定乾燥塩化水素／Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２．２９ｍ７！。
続いて亜硝酸イソアミル０．６６ｍＡを加える。ヒドラ
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン１．８９ｍＡで中和し、Ｎ（４
−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンアジド冷溶液を調整する。別に（２Ｒ，３Ｓ）３−ア
ミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプ
ロピル１．ＯＯｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
４〇−溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６
時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム／メタノール−１５／１）で精製し、白色
粉末状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ＣＮ−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）−し−ヒスチジルコアミノ−
４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル
１．７０１４得る。この醋酸イソプロピル１．７０ｇを
メタノール５０ｄに溶解し、２規定塩酸１０ｍ１および
１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常圧で水添す
る。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状
の（２Ｒ１３Ｓ） −３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル
２塩酸塩１．３６ｇを得る。
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン１．８９ｍＡで中和し、Ｎ（４
−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンアジド冷溶液を調整する。別に（２Ｒ，３Ｓ）３−ア
ミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプ
ロピル１．ＯＯｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
４〇−溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６
時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム／メタノール−１５／１）で精製し、白色
粉末状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ＣＮ−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）−し−ヒスチジルコアミノ−
４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル
１．７０１４得る。この醋酸イソプロピル１．７０ｇを
メタノール５０ｄに溶解し、２規定塩酸１０ｍ１および
１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常圧で水添す
る。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状
の（２Ｒ１３Ｓ） −３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル
２塩酸塩１．３６ｇを得る。
Ｒｆ値： ０．４０
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖｃｏ １７２０．１６７０ ｃ
ｍ ’実施例 １ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロへキシルアラニン２２４ｍｇと（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩３７４ｍｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｉに溶解し、水冷撹拌下に
トリエチルアミン０．２３ｍ１、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン２．３−ジカルボキシイミドおよびＮ、Ｎ
”−ジシクロへキシルカルボジイミド１７０ ｍｇを加
え、水冷下で１時間撹拌後、室温で一夜撹拌する。反応
液に氷水および酢酸エチルを加え、析出物をろ去したの
ち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（
展開溶媒：クロロホルム／メタノール−２０／１）で単
離精製し、黄色アモルファスの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ
−シクロへキシルアラニル〕−シー ヒスチジル）アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロ
ピル３３４ｍｇを得る。
ｍ ’実施例 １ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロへキシルアラニン２２４ｍｇと（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩３７４ｍｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｉに溶解し、水冷撹拌下に
トリエチルアミン０．２３ｍ１、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン２．３−ジカルボキシイミドおよびＮ、Ｎ
”−ジシクロへキシルカルボジイミド１７０ ｍｇを加
え、水冷下で１時間撹拌後、室温で一夜撹拌する。反応
液に氷水および酢酸エチルを加え、析出物をろ去したの
ち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（
展開溶媒：クロロホルム／メタノール−２０／１）で単
離精製し、黄色アモルファスの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ
−シクロへキシルアラニル〕−シー ヒスチジル）アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロ
ピル３３４ｍｇを得る。
融 点 ： ８０〜８４℃
Ｒｆ値： ０．６５
Ｍ５： ＭＨ” ６３４
すると黄色アモルファスの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
（Ｌシクロへキシルアラニル）−し−ヒスチジル）アミ
ノ４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル２塩酸塩１９１ ｍｇを得る。
（Ｌシクロへキシルアラニル）−し−ヒスチジル）アミ
ノ４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル２塩酸塩１９１ ｍｇを得る。
融 点 ： １６０〜１６４℃
Ｒｆ値： ０．２９
Ｍ５： ＭＨ＋、５３４
実施例 ２
実施例 ３
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラニル〕−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル１９８ｍｇを２−プロパツー
ル１ｍ７２に溶解し、水冷撹拌下に飽和塩酸２−プロパ
ツール１ｄを加え室温で７時間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去したのちベンゼンを加え、さらに溶媒を留去合物
３） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｌ−シクロへキシルアラ
ニル）Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩７６ｍｇと２
−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）アミノイソ醋酸
２６ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌ ｍｌに溶
解し、水冷撹拌下にトリエチルアミン０．０３５ ｍｌ
、 Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキシイミド２３ｍｇ。
オキシカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラニル〕−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル１９８ｍｇを２−プロパツー
ル１ｍ７２に溶解し、水冷撹拌下に飽和塩酸２−プロパ
ツール１ｄを加え室温で７時間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去したのちベンゼンを加え、さらに溶媒を留去合物
３） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｌ−シクロへキシルアラ
ニル）Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩７６ｍｇと２
−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）アミノイソ醋酸
２６ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌ ｍｌに溶
解し、水冷撹拌下にトリエチルアミン０．０３５ ｍｌ
、 Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキシイミド２３ｍｇ。
１．３−ジシクロ口へキシルカルボジイミド２６ｍｇを
加え、水冷下で１時間撹拌後室温で一夜撹拌する。
加え、水冷下で１時間撹拌後室温で一夜撹拌する。
反応液に氷水ふよび酢酸エチルを加え析出物を留去した
のち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール−２０／１ ）
で単離精製すると白色アモルファスの（２Ｒ，３Ｓ）−
３−（Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）アミノイソブチリル’］−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ル−し−ヒスチジル）アミノ４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル２４ｍｇを得る。
のち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール−２０／１ ）
で単離精製すると白色アモルファスの（２Ｒ，３Ｓ）−
３−（Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）アミノイソブチリル’］−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ル−し−ヒスチジル）アミノ４−シクロへキシル−２−
ヒドロキシ醋酸イソプロピル２４ｍｇを得る。
融 点 ＝ １０７〜１０９℃
Ｒｆ値： ０．５４
Ｍ５： Ｍｌ”、７１９
（２Ｒ，３Ｓ） ３− （Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノイソブチリル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニル−し−ヒスチジル）アミノ−４−シ
クロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル１２ｍ
ｇを２プロパツール０．５ｄに溶解し、水冷撹拌下に飽
和塩酸２−プロパツール溶液０．５ｄを加え、室温で一
夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去したのちベンゼンを加
え、さらに溶媒を留去すると白色粉末状の（２Ｒ，３Ｓ
）−３−（Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニル−し−ヒスチジルコアミノ４−シク
ロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩
１２ｍｇを得る。
ルオキシカルボニル）アミノイソブチリル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニル−し−ヒスチジル）アミノ−４−シ
クロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル１２ｍ
ｇを２プロパツール０．５ｄに溶解し、水冷撹拌下に飽
和塩酸２−プロパツール溶液０．５ｄを加え、室温で一
夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去したのちベンゼンを加
え、さらに溶媒を留去すると白色粉末状の（２Ｒ，３Ｓ
）−３−（Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニル−し−ヒスチジルコアミノ４−シク
ロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩
１２ｍｇを得る。
融 点 ＝ １５３〜１５５℃
Ｒｆ値： ０．２０
Ｍ５： ＭＨ＋、６１９
実施例 ４
実施例
実施例１〜４と同様にして下記の化合物を得た。
実施例 ６
ヒトレニンー羊レニン基質でのレニン活性阻害道理
ｐＨ７，４の１２５ ｍＭ ピロフォスフェート緩衝液
（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ） ２Ｑ
ＱＪｉ！、とアンジオテンンン変換酵素阻害剤として２
０ ｍＭのＬ−フェニルアラニル〜Ｌ−アラニル几−プ
ロリンの水溶液２５ｄ、２０００ ｎｇアンジオテンシ
ン■当量／ ｍ（ｌの部分精製羊レニン基質５０通、脱
イオン水１５０通と本発明の化合物のジメチルスルホキ
シド溶液５０通またはコントロール群としてジメチルス
ルホキシド５０ｄの溶液中に２０〜３０ ｎｇ アンジ
オテンシンＩ ／ｍｌ／時間の精製ヒトレニン２５通を
加え、３７℃の水浴中で１５分間インキュベー） （ｉ
ｎｃｕｂａｔｅ） ｌ、たのち、この反応液を１００℃
の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後２００
成を分取し、レニン添加によって生成されたアンジオテ
ンシン１の量をラジオイムノアッセイ （ｒａｄｉｏｉ
ｍｍｕｎｏ ａｓｓａｙ）法で定量し、下式により阻害
活性を求めた。
（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ） ２Ｑ
ＱＪｉ！、とアンジオテンンン変換酵素阻害剤として２
０ ｍＭのＬ−フェニルアラニル〜Ｌ−アラニル几−プ
ロリンの水溶液２５ｄ、２０００ ｎｇアンジオテンシ
ン■当量／ ｍ（ｌの部分精製羊レニン基質５０通、脱
イオン水１５０通と本発明の化合物のジメチルスルホキ
シド溶液５０通またはコントロール群としてジメチルス
ルホキシド５０ｄの溶液中に２０〜３０ ｎｇ アンジ
オテンシンＩ ／ｍｌ／時間の精製ヒトレニン２５通を
加え、３７℃の水浴中で１５分間インキュベー） （ｉ
ｎｃｕｂａｔｅ） ｌ、たのち、この反応液を１００℃
の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後２００
成を分取し、レニン添加によって生成されたアンジオテ
ンシン１の量をラジオイムノアッセイ （ｒａｄｉｏｉ
ｍｍｕｎｏ ａｓｓａｙ）法で定量し、下式により阻害
活性を求めた。
阻害活性 （％）
コントロール
本発明の化合物
上式により求められた阻害活性がら５ｏ％阻害活性モル
濃度（＋Ｃ５Ｏ）を求めた。
濃度（＋Ｃ５Ｏ）を求めた。
ＩＣ５Ｏ値
１．１ ｘ １０−０
＞１０−５
２．２ Ｘ １０−８
４．９ Ｘ １０−”
２．８ Ｘ １０−８
３．２ Ｘ １０−７
４．８ Ｘ ｔｏ−８
９、ＯＸ １０−７
１．８ Ｘ １０−８
５．７ Ｘ １０−７
５．８ Ｘ １０−８
化合物
ＩＣｓｏ値
１．７ Ｘ １０
３．４ Ｘ １０
２．３ Ｘ １０
２Ｘ１０
０Ｘ１０
＞１０−６
〉１０−６
６．４ Ｘ １０
７Ｘ１０
１．５ Ｘ １０
１．３ Ｘ １０
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はヘテロアリール基であり、Ｒ＾１は直鎖状または枝分
れ状の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基
、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミ
ノ低級アルキル基であり、Ｒ＾２は低級アルコキシカル
ボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基またはＮ−置換カルバモイルメチル基
である）で表されるペプチド誘導体およびそられの薬理
学的に許容される酸付加塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡ＾１は保護基を有することもあるアミノ酸残
基または低級脂肪族アシル基であり、Ｒ＾３は低級アル
コキシ基、Ｎ−置換アミノ基または環状アミノ基である
）で表される特許請求項第１項記載のペプチド誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求項第２項記載のペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容される酸付加塩。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求項第１項記載のペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63250478A JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63250478A JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101098A true JPH02101098A (ja) | 1990-04-12 |
| JPH0819153B2 JPH0819153B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=17208450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63250478A Expired - Lifetime JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819153B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| WO2004076478A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Yoshiaki Kiso | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| JPS6178795A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド誘導体 |
| JPS62157502A (ja) * | 1985-12-28 | 1987-07-13 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | マイケルソン干渉計 |
| DE3800591A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Sandoz Ag | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1988
- 1988-10-04 JP JP63250478A patent/JPH0819153B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| US6329502B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-12-11 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| WO2004076478A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Yoshiaki Kiso | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
| JPWO2004076478A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2006-07-06 | 良明 木曽 | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
| US7312188B2 (en) | 2003-02-28 | 2007-12-25 | Yoshiaki Kiso | Peptide derivatives having β-secretase inhibitory activity |
| JP4540606B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2010-09-08 | 良明 木曽 | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0819153B2 (ja) | 1996-02-28 |
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