JPH0210127B2

JPH0210127B2 -

Info

Publication number: JPH0210127B2
Application number: JP11942383A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yamato; Juji Maeda; Fumiaki Yoshino; Chikanari Takahata; Masanori Ubusawa; Tadaaki Kato; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-06-30
Filing date: 1983-06-30
Publication date: 1990-03-06
Also published as: JPS6011417A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、24，25―ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを活性成分として含有する解熱鎮痛剤に
関する。本発明者等は、健康な人間体内に存在する内因
性のもので安全性の証明されている物質について
鋭意研究した結果、24，25―ジヒドロキシコレカ
ルシフエロール（以下、本物質又は24，25―
（OH）₂―D₃と略す）が幾多の生理活性作用を有
すること知見し、既に抗高カルシウム血症作用、
抗潰瘍作用、免疫機能低下防止作用、マグネシウ
ム代謝調節作用、抗高リン血症作用、血糖調節作
用、抗腫瘍作用を見出している。その後、研究を
重ねた結果、後記するごとき解熱鎮痛作用を有す
ることを知見し、本発明に到達した。本物質は後述するごとく安全性の高い物質であ
り、且つ解熱鎮痛剤作用を有しており、中枢神経
抑制剤特に解熱鎮痛剤の活性成分として有用であ
る。本物質はいずれも公知物質で次のような構造を
有し、例えばAnthony W.Norman，Vitamin
Ｄ；MOLECULAR BIOLOGY AND
CLINICAL NUTRITION，MARCEL
DEKKER，INC.p.1〜92（1980）に開示されてい
る。本物質は24R，25―（OH）₂―D₃、24S，25―
（OH）₂―D₃又はこれらの混合物であつてもよい
が特に24R，25―（OH）₂―D₃であることが好ま
しい。本発明の解熱鎮痛剤は活性成分として上記
の物質を含有し、下記に示すごとき種々の製剤形
態で用いられる。本発明の解熱鎮痛剤は、経口
的、非経口的経路又は直腸経路で投与され得る
が、経口投与が好ましい。本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。又
カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成
分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖
又はその誘導体アルコール、生理食塩水、界面活
性剤、酸化防止剤またはその他の医薬剤等を本物
質と併用し得る。本物質は、単位投与形態の中に２×10^-5〜４重
量％、好ましくは２×10^-4重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1μｇ〜１×
10⁵μｇ、好ましくは0.5〜１×10⁴投与する。次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、経口（p.o.）投与した。投与
量は100mg／Kgである。投与後２週間中毒症状に
ついて観察したが10匹とも異常なく生存した。屠
殺後、血液、生化学検査、解剖所見、病理組織学
的検索を行なつたが、２％エタノール含有中級脂
肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与した
コントロール群と何らかわるところがなかつた。
従つて、本物質の経口投与のLD₅₀の値は100ｇ／
Kg以上であるので、活性型ビタミンD₃アナログ
といわれている1α―（OH）―D₃（経口投与の
LD₅₀は１mg／Kg以下である）と比較して本物質
は極めて安全なものといえる。以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した本物質は
24R，25―（OH）₂―D₃であり、その24位の光学
異性体の構造確認はTetrahedron Letters No.
26，p.2203〜2206，1975を参照して行なつた。実施例１解熱鎮痛作用 (1‐1) 鎮痛作用機械的刺激法（圧刺激法）高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所製）
を用いた、被検動物はICR系マウス（♀）を用
い、マウスの尾根部に圧を加え、疼痛閾値が50
〜80mmHgを示すものを選び１群10匹とした。 MCT（C₈〜C₁₀のカルボン酸のトリグリセラ
イドエステル）に溶した本物質100μｇ／Kgを
経口投与後、経時的に測定を行ない、被検動物
が仮性逃避反応を示した時点までの圧と所要時
間（秒）とを測定し、該圧と該所要時間とによ
り鎮痛効果を判定した。化学的刺激法 ICR系マウス、５〜６週令（♀）マウスを１
群10匹とし、Kostet et al（1959）の方法に準
拠して、MCTに溶かした本物質100μｇ／Kgを
経口投与後６時間後に0.6％酢酸溶液を0.1ml／
10ｇマウス体重当り腹腔内注射し、さらに10分
後より10分間マウスにおきるWrithing数を計
数し、次式により対照群に対する抑制率（％）
を求めた。尚、対照群としてはMCTのみの投
与群とした。（１―Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％）Ｔ：投与群の平均Writhing数Ｃ：対照群の平均Writhing数結果を下記表―１に示す。

【表】 (1‐2) 解熱作用 Winter et al（1961）の方法に準じ、１群６
匹のラツトに20％ビール酵母懸濁液を皮下投与
し、19時間絶食後、MCTに溶かした本物質
100μｇ／Kgを経口投与し、直腸温を測定し、
試料の作用最大時における対照発熱ラツト体温
に対する発熱抑制率を次式より求めたところ、
発熱抑制率は36.8％であつた。 C₁−Ｔ／C₁−C₂×100＝I.R.（％）Ｔ：投与群の平均体温 C₁：対照発熱ラツトの平均体温 C₂：対照無処置ラツトの平均体温このように、本物質は解熱鎮痛剤として有利で
あることがわかる。実施例２アルゴンをバブリングしながら400W高圧水銀
ランプで72時間照射してパーオキサイドを消失・
除去せしめたMCT １Kgに24R，25―（OH）₂―
D₃5mgを溶解し、１カプセル中に24R，25―
（OH）₂―D₃を0.5μｇ含有するように下記剤皮成分
を加温溶解し、軟カプセル製造機を用いて常法に
より軟カプセル剤を作製した。剤皮処方例ゼラチン 10重量部グリセリン２重量部防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部チタンホワイト 0.2重量部水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部）同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作製した。

Claims

【特許請求の範囲】１ 24，25―ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする解熱鎮痛剤。２ 24，25―ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R，25―ジヒドロキシコレカルシフエロール
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の解熱鎮痛剤。