JPH0532549A - 脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 静脈内投与に適した脂肪乳剤を提供。 【構成】 図示の一般式で表わされる２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン誘導体、医薬的に許容され得る油成分
及び水を含有する脂肪乳剤。 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なっ
て、低級アルキル基を示す。Ｒ⁵ は低級アルコキシ基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］ 【効果】 本発明の脂肪乳剤は、薬物の作用を迅速に発
揮させたい時に使用できる優れた静脈内投与用製剤であ
る。更に本発明の脂肪乳剤は、従来の投与製剤に比較し
て脳内移行が非常に速く、特に障害を受けた部位へ分布
しやすいことから、病変部位に効率よく薬剤を集積させ
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脂肪乳剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同
一又は異なって、低級アルキル基を示す。Ｒ⁵ は低級ア
ルコキシ基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］で
表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体
が、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有
しており、従って低酸素症改善剤として、より具体的に
は例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カ
リ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に
起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
ることは、既に公知の事実である（特開昭６１−６９７
４７号公報参照）。

【０００５】現在、上記２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン誘導体は、水に対して極めて溶解し難い難溶性物質
であるため、例えば錠剤や顆粒剤等の経口投与剤として
用いられている。

【０００６】一方、治療を必要とする患者が意識を喪失
している場合、症状が重篤の場合、その他の理由で経口
投与が困難である場合、更には薬物の作用を迅速に発現
させたい場合には、上記２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン誘導体を静脈内投与するのが好ましいとされてい
る。

【０００７】しかるに従来公知の製剤では、充分な静脈
内投与ができず、更に優れた静脈投与剤の開発が望まれ
ている。

【０００８】

【問題点を解決するための手段】即ち、本発明は、上記
一般式（１）で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン誘導体、医薬的に許容され得る油成分及び水を含
有する脂肪乳剤に係る。

【０００９】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチ
ルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３
−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，３−
ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。

【００１０】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示でき
る。

【００１１】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，
２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキレン基を例示できる。

【００１２】本発明において用いられる油成分として
は、医薬的に許容され得るものである限り従来公知のも
のを広く使用でき、例えばダイズ油、綿実油、ゴマ油、
トウモロコシ油、オリーブ油、米油、ナタネ油、サフラ
ワー油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、ベニバナ油、月見草
油、ヒマシ油等の植物由来のものや、サバ油、イワシ
油、乳脂肪等の動物由来のもの等が挙げられる。また中
鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）、長鎖脂肪酸トリ
グリセライド（ＬＣＴ）等の合成もしくは構造化された
脂質も、本発明の油成分として使用され得る。斯かる油
成分は、脂肪乳剤にすることができる範囲の量である限
り特に制限がなく、広い範囲内から適宜選択され得る
が、通常本発明の脂肪乳剤全体に対して通常０．１〜５
０ｗ／ｖ％程度、好ましくは５〜２５ｗ／ｖ％程度とす
るのがよい。

【００１３】また有効成分である一般式（１）の２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体の含有量は、通常油
成分１００重量部（以下単に「部」と記す）当り２部以
下、好ましくは０．０１〜１部程度とするのがよい。

【００１４】本発明においては、脂肪乳剤に乳化剤、乳
化補助剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤等を適宜配
合し、油滴粒子の微細化や安定化を図ることができる。

【００１５】乳化剤としては、医薬的に許容されるもの
である限り特に限定されるものではなく、従来公知のも
のを広く使用でき、例えばリン脂質、非イオン界面活性
剤等を挙げることができる。リン脂質としては、具体的
にはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジ
ルグリセロール、スフィンゴミエリン等を例示でき、こ
れらの混合物であるレシチンや水素添加レシチンを用い
ることもできる。またこれらリン脂質の由来は特に限定
されず、例えばダイズ油等の植物油、卵黄等の動物由来
のもの等が用いられ、特に精製したものが好適である。
また非イオン界面活性剤としては、医薬的に許容される
ものである限り特に限定されるものではなく、従来公知
のものを広く使用でき、例えば脂肪酸モノグリセライ
ド、ソルビタン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、
ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン
アルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェ
ニルエーテル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシアルキレン脂肪アミド、ポリオキシアル
キレン脂肪アミン、ポリオキシアルキレンヒマシ油、ポ
リオキシアルキレン硬化ヒマシ油、ポリアルキレン脂肪
酸エステル、ポリオキシアルキレンポリオキシプロピレ
ン・コポリマー等やこれらの誘導体等が挙げられる。斯
かる乳化剤は、通常油成分１００部当り１〜５０部程
度、好ましくは５〜２５部程度配合される。

【００１６】乳化補助剤としては、医薬的に許容される
ものである限り特に限定されるものではなく、従来公知
のものを広く使用でき、例えば直鎖もしくは分枝鎖状の
炭素数６〜２２、好ましくは直鎖状の炭素数１２〜２０
の脂肪酸又はその塩が挙げられる。好ましい脂肪酸の具
体例としては、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノ
ール酸、リノレン酸、パルミチン酸等が挙げられる。ま
た上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられる塩、
例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）等が挙げ
られる。

【００１７】安定化剤としては、医薬的に許容されるも
のである限り特に限定されるものではなく、従来公知の
ものを広く使用でき、例えば抗酸化作用を目的としてト
コフェロール、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、ブチルヒド
ロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン等や、防
腐作用を目的としてパラヒドロキシアルキルベンゾエー
ト類、ソルビン酸、サリチル酸及びその塩類、フェノー
ル、クレゾール等が挙げられる。

【００１８】等張化剤としては、医薬的に許容されるも
のである限り特に限定されるものではなく、従来公知の
ものを広く使用でき、例えばグリセリン、ブドウ糖、マ
ンニトール、ソルビトール、フルクトース、キシリトー
ル、蔗糖、乳糖、マルトース等が挙げられる。

【００１９】ｐＨ調整剤としては、医薬的に許容される
ものであり、本発明脂肪乳剤のｐＨを２〜１１程度、好
ましくは５〜９程度になるように調整できるものである
限り特に限定されるものではなく、従来公知のものを広
く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、塩酸等を挙げることができ
る。

【００２０】本発明の脂肪乳剤中に分散されている粒子
の粒子径は、特に限定されるものではないが、通常７μ
ｍ以下、好ましくは２μｍ以下であるのがよい。

【００２１】本発明の脂肪乳剤を製造するに当っては、
まず上記一般式（１）で表わされる２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン誘導体及び医薬的に許容され得る油成分
を混合し、必要ならば加温して均一に溶解させて溶液と
し、これに水、更に必要に応じて乳化剤、乳化補助剤、
安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤等を加えて撹拌して、
粗乳化液を製造する。次いでこの粗乳化液に必要量の水
を加え、慣用のホモジナイザー、例えば加圧噴射型ホモ
ジナイザー、超音波ホモジナイザー等を用いて完全に乳
化し、更に形成された乳化液を濾過して、アンプル又は
バイアルの如き容器に分注し、密封して滅菌すればよ
い。

【００２２】本発明の脂肪乳剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与されるが、通常は静脈
内投与される。勿論本発明の脂肪乳剤を経口投与しても
よい。

【００２３】本発明の製剤組成物の投与量は用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物
の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１〜１００ｍ
ｇとするのがよく、該製剤は１日に２〜４回に分けて投
与することができる。

【００２４】

【発明の効果】本発明の脂肪乳剤は、薬物の作用を迅速
に発揮させたい時に使用できる優れた静脈内投与用製剤
であり、また経口投与剤としても使用できる。更に本発
明の脂肪乳剤は、従来の投与製剤に比較して脳内移行が
非常に速く、しかも生体内で不活化されにくく、食細胞
等に取り込まれ、特に障害を受けた部位へ分布しやすい
ことから、病変部位に効率よく薬剤を集積させることが
できる。この様なことから従来の製剤に比較して顕著に
優れた薬効を発現させることができる。

【００２５】

【実施例】以下に製剤例及び薬理試験結果を掲げる。

【００２６】製剤例１ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０６ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２０ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 有効成分化合物を約７０〜８０℃に加温したダイズ油に
溶解し、油相とした。グリセリンを注射用水に溶解し、
これを約７０〜８０℃に加温した後、卵黄レシチンを加
え、ホモミキサーで充分に撹拌、分散させ、水相とし
た。油相と水相とを混合し、約７０〜８０℃でホモミキ
サーで乳化し、粗乳化液とした。この粗乳化液を加圧噴
射型ホモジナイザー（マントン・ゴーリン社製）で乳化
し、粒子径１μｍ以下の乳化液とした。０．８〜１．２
μｍのフィルターで濾過し、バイアルに分注した後、高
圧蒸気滅菌（１２０℃、２０分）を行ない、本発明の脂
肪乳剤とした。

【００２７】製剤例２ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０１ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２０ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００２８】製剤例３ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．１４ｇ ヒマシ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２０ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００２９】製剤例４ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０３ｇ ダイズ油 １０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２０ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３０】製剤例５ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０６ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 水添ダイズレシチン １．２０ｇ マンニトール ５．００ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．２０ｇ 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３１】製剤例６ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．１ｇ ダイズ油 ２０．０ｇ 水添ダイズレシチン １．２ｇ オレイン酸 ０．２ｇ マクロゴール６０００ ０．２ｇ マンニトール ３．５ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．１ｇ 注射用水 適 量 １００ｍｌ ダイズ油、オレイン酸、マクロゴール６０００を油相と
して有効成分化合物を溶解し、残りの成分を注射用水に
溶解して水相とする以外は、上記製剤例１と同様にして
本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３２】製剤例７ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０６ｇ カプリン酸トリグリセライド ２０．０ ｇ 卵黄レシチン ０．８ ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ カプリン酸トリグリセライドを油相として有効成分化合
物を溶解し、残りの成分を水相とする以外は、上記製剤
例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３３】製剤例８ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０７ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ ホスファチジルコリン １．５０ｇ オレイン酸 １．００ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ ダイズ油及びオレイン酸を油相として有効成分化合物を
溶解し、残りの成分を水相とする以外は、上記製剤例１
と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３４】製剤例９ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．３ｍｇ ダイズ油 ０．１０ｇ 卵黄レシチン ０．０１ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３５】製剤例１０ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．０１ｇ ダイズ油 ５．００ｇ 卵黄レシチン ０．６０ｇ グリセリン ２．５０ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３６】製剤例１１ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．１ ｇ ダイズ油 ２５．０ ｇ 卵黄レシチン １．２ ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３７】製剤例１２ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．１５ｇ ダイズ油 ５０．０ ｇ 卵黄レシチン ２．４０ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３８】製剤例１３ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．４ ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２ ｇ グリセリン ２．２５ｇ オレイン酸 １．００ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００３９】製剤例１４ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ０．２ ｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２ ｇ グリセリン ２．２５ｇ オレイン酸 １．００ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００４０】製剤例１５ １−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］アセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン ２．０ｍｇ ダイズ油 ２０．０ ｇ 卵黄レシチン １．２ ｇ グリセリン ２．２５ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 注射用水 適 量 １００ｍｌ 上記製剤例１と同様にして本発明の脂肪乳剤を得た。

【００４１】薬理試験方法 間中らの方法［Nichi Saigai Shi，25,675-685(1977)］
及び宮本らの方法［Life Sci.,2 8,861- 869(1981)]に準
じた。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（日本クレア）の頭部
を固定した後、アクリル製の円筒形のおもり（直径１９
ｍｍ、高さ５０ｍｍ、重さ２０ｇ）をそのチューブに沿
わせて２０ｃｍの高さからマウスの頭頂部へ落下させ
た。その後、マウスは約１０秒間痙攣を生じた後、正向
反射を消失し、やがて正向反射が回復した後、しばらく
の間うずくまったままの状態で自発運動活性が停止し
た。この頭部衝撃から正向反射が回復するまでの時間
（righting reflex time、ＲＲ時間）及び自発運動が出
現するまでの時間（spontaneousmovement time 、ＳＭ
時間）をそれぞれ脳機能低下の指標として測定した。

【００４２】製剤例１の本発明脂肪乳剤は、頭部衝撃を
加える１５分前に、０．０００３〜０．０３ｍｇ／ｋｇ
の投与容量で静脈内投与した。また対照群には、同容量
（０．０５ｍｌ／１０ｇ体重）の生理食塩液を静脈内投
与した。

【００４３】有意差検定には一元配置の分散分析後、両
側ダンネット（Dunnett)検定を使用し、ＥＤ₅₀値はプロ
ビット法を用いて計算した。結果を下記表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】上記表１から次のことが判る。本発明の脂
肪乳剤は、０．００１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．より用量依存
的に且つ０．００３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．より有意にＲ
Ｒ時間及びＳＭ時間を短縮した。ＲＲ時間及びＳＭ時間
短縮作用のＥＤ₅₀値は、共に０．００５ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｖ．であった。それ故、脳震盪誘発昏睡マウスにお
いて、本発明の脂肪乳剤は、脳機能賦活作用を有してい
ることが判明した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なっ
   て、低級アルキル基を示す。Ｒ⁵ は低級アルコキシ基を
   示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］で表わされる
   ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体、医薬的に許
   容され得る油成分及び水を含有する脂肪乳剤。