JPH0132208B2 - - Google Patents

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JPH0132208B2
JPH0132208B2 JP58198454A JP19845483A JPH0132208B2 JP H0132208 B2 JPH0132208 B2 JP H0132208B2 JP 58198454 A JP58198454 A JP 58198454A JP 19845483 A JP19845483 A JP 19845483A JP H0132208 B2 JPH0132208 B2 JP H0132208B2
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JP
Japan
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osteoporosis
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bone
weight
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JP58198454A
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JPS6089422A (ja
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Juji Maeda
Hideyuki Yamato
Takami Fujii
Yasuhiko Kobayashi
Kenichi Saito
Tadaaki Kato
Chikao Yoshikumi
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Kureha Corp
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Kureha Corp
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    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は24R，25―ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを含有する抗骨粗鬆症剤に関する。 日本人の平均寿命が急速に伸びてきた現状では
65才以上の老人は１千万以上にもなり、骨粗鬆症
として取扱われる可能性のある人口は、300万人
にも及ぶと推測されている。従つて、骨粗鬆症の
病態の解明と治療法の確立は非常に重要な課題で
あり、安全な治療薬の開発が期待されている。骨
粗鬆症の原因については内分泌的原因、栄養学的
原因、物理的原因、遺伝的原因等いろいろ考えら
れているが、骨粗鬆症の中では閉経後骨粗鬆症が
最も大きい比率を占めている。我々は上記の事実
に鑑み、健康な人間の体内に存在する内因性のも
ので安全性の証明されている物質について鋭意研
究した結果、24R，25―ジヒドロキシコレカルシ
フエロール（以下、本物質又は24R，25―
（OH）2―D3と略称する。）が単独で直接的に骨粗
鬆症の骨異常を驚くほどに改善する作用を有する
ことを新しく知見し、本発明に到達した。 骨粗鬆症の治療薬として現在使用されている
1α―ヒドロキシコレカルシフエロール或いは1α，
25―ジヒドロキシコレカルシフエロールは本物質
と類似した化合物であるが、高カルシウム血症と
云う副作用が問題であり、使用時は細心の注意が
必要である。然しながら本物質の安全性は実施例
の如くきわめて高く、臨床上使用し易い薬剤であ
る。 本発明でいう骨粗鬆症は老人性及び閉経後骨粗
鬆症のみならず、骨軟化症を併発した骨軟化骨粗
鬆症及び副甲状腺機能亢進症等とを併発した２次
性骨粗鬆症及び関節リウマチ炎の局在性骨粗鬆症
及び骨異常を含む。 本物質は公知物質で次のような構造を有し、例
えばフアルマシア、10，319〜322（1974）に開示
されている。
【式】 本発明の抗骨粗鬆症剤は活性成分として上記本
物質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形
態で用いられる。本発明の抗骨粗鬆症剤は腹腔内
等の非経口的経路で投与されるが、経口的に投与
されても良い。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。カ
カオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成分
として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又
はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界面活
性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1〜100000μ
ｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10
匹を用いて本物質をエタノールに溶解し、エタノ
ール濃度が２％になるように中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステルに溶解し、経口（p.o）投与
した。投与量は150mg／Kgである。投与後２週間
中毒症状を観察したが10匹とも異常なく生存し、
屠殺後、血液生化学検索、解剖所見、病理組織学
的検索を行なつたが２％エタノール含有中級脂肪
酸のトリグリセライドエステルのみを投与したコ
ントロール群と何らかかわることがなかつた。従
つて、本物質の経口投与のLD50の値は150mg／Kg
以上であるので極めて安全なものといえる。 一般に活性ビタミンD3の骨に対する効果は腸
管からのカルシウム吸収の促進等により測定され
ているが、これらは間接測定であつて実際の骨の
骨粗鬆症の骨病変等とは直接相関関係があるとい
うことはわかつていない。 そこで本発明者等は抗骨粗鬆症作用をモデル動
物を用いて直接調べ、本物質が抗骨粗鬆症剤とし
て有効であることを見い出した。 以下に実施例を例示した本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R，25
―（OH）2―D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26，pp2203〜2206，
1975を参照して行なつた。 実施例 １ 代表的な骨粗鬆症のモデル動物として５週令の
Sprague―Dawley系ラツトを１週間馴化後、６
週令でペントバルビタール麻酔下で背部より輸卵
管を含めて両側卵巣を摘出し（以下、OVXと略
称する）術後、１週間目より下記の群分けを行な
い、24R，25―（OH）2―D3を日本油脂製中級脂
肪酸トリグリセライドエステル―パナセート810
（以下MCTと略称する）に溶解し、６カ月間強制
経口投与し、MCTのみの投与群を対照群として
比較した。各群12匹で実験を行なつた。なお病態
の対照として偽手術（以下Shamと略称する）を
行なつたものについても同様にMCTのみ投与し
た。 １群，OVX＋MCT ２群，OVX＋MCT＋24R，25―（OH）2―D3 ［投与量：1μｇ／Kg］ ３群，OVX＋MCT＋24R，25―（OH）2―D3 ［投与量：10μｇ／Kg］ ４群，OVX＋MCT＋24R，25―（OH）2―D3 ［投与量：100μｇ／Kg］ ５群，Sham，MCT 投与終了後、屠殺し、右脛骨を採取し、70％ア
ルコールで固定後、ポリエステル樹脂（Ligorac
Ｒ○ ）に包埋後、常法に従い60〜70μの近位端の縦
断薄切標本を作成し、Contact
microradiography （以下CMRと略称する）に
より骨の形態学的評価を行なつた。 結果を第１図乃至第３図に示す。第１図，第２
図は夫々対照群であるSham群（５群），OVX群
（１群）の骨の形態を示すマイクロＸ線写真であ
り、第３図は本物質投与群（２群）の骨の形態を
示すマイクロＸ線写真である。第１図〜第３図か
ら、24R，25―（OH）2―D3投与群では1μｇ／Kg
の投与量でOVXにより消失した骨粱が回復した
ことが明らかである。 骨形成速度については、屠殺20日および10日前
の２回オキシテトラサイクリン15mg／Kgを腹腔内
投与し、CMRと同じサンプルで脛骨近位端10mm
のところより横断切片をとり螢光顕微鏡下でダブ
ルラベル間の丸離を測定し、テトラサイクリンの
投与間隔時間の差で除して単位時間当りの骨形成
速度を測定した。 結果を第１表に示す。 骨中のCa含量の分析については左の脛骨を採
取し、アセトンに浸漬して脱脂し、110℃で２日
間乾燥し、脱脂乾燥重量を求め、900℃，５時間
磁性ルツボ内で灰化し、灰を6N―HClで溶解し、
Ca濃度をOCPC法で測定した結果を第２表に示
す。
【表】
【表】 実施例 ２ ５週令の雄または雌のICR系マウスに24R，25
―（OH）2―D3を１％エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10，100，100μｇ／Kg・日の投与量
で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目を
比較した結果を以下に示す。体重測定による成長
曲線によれば群間による体重変化の有意差は認め
られなかつた。
【表】 →：対照に比べ変化なし
↑：対照に比べ増加
【表】 ↑：対照に比べ増加
【表】 ↑：対照に比べ増加
【表】 ↑：対照と比べて増加
下記の臓器については10％ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行なつたが、特に異常は認められ
なかつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。 実施例 ３ アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を消失せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25―（OH）2―D35mgを溶解
し、１カプセル中に24R，25―（OH）2―D3を
0.5μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成した。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２重量部 防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部 チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部 （最終形態に於ける重量部） 同様にして１カプセル中に1μｇ，2μｇ，5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第３図は、各群の骨の形態を示すマ
イクロＸ線写真であり、第１図は対照のShma
群、第２図は対照のOVX群、第３図は本物質投
与群を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 24R，25―ジヒドロキシコレカルシフエロー
    ルを有効成分とする抗骨粗鬆症剤。
JP58198454A 1983-10-24 1983-10-24 抗骨粗鬆症剤 Granted JPS6089422A (ja)

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JP58198454A JPS6089422A (ja) 1983-10-24 1983-10-24 抗骨粗鬆症剤
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JPH0132208B2 true JPH0132208B2 (ja) 1989-06-29

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