JPH0215090A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明の下記一般式（１）で示されるセフェム化合物
および医薬として許容されるその塩は抗菌活性を有し、
医薬として有用である。

１従来の技術。

セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

「発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

「問題点を解決するための手段」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、それらの製造法およびそれら
の原料化合物に関する。

目的とするセフェム化合物は新規であり、下記一般式（
１，）で示すことができる。

（式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、 ＺはＮまたはＣＨ。

Ｒ２は有機基、 ＲおよびＲ４はそれぞれ低級アルキル基、ＲおよびＲ６
はそれぞれヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基
、 Ａは低級アルキレン基、 ＸはＮＨまたはＯｌ ＱはＮまたはＣＨを意味する）。

この発明のセフェム化合物は以下の反応式で説明する製
造法によって製造することができる。

製造法１ （ＩＩ） またはその塩 またはその塩 製１目組主 （Ｉａ） またはその塩 （Ｉｂ） またはその塩 製ｊＩ友ユ またはその塩 またはその塩 製造法４ （Ｉｅ） またはその塩 （Ｉｆ’） またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｘ、
Ｑおよび２はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｙは酸残基、 Ｒ１は保護されたアミノ基、 Ｒ２は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ６
はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ６は保護されたヒ
ドロキシ基を意味する）。

原料化合物（ＩＩＩ）は新規であり、以下の反応式で説
明する製造法によって製造することができる。

製ｊ０（Δ （ＩＶ） またはその塩 （Ｖ） またはカルボキシ基 におけるその反応性 誘導体またはその塩 （ＩＩＩ） またはその塩 製造法Ｂ （ＩＩＩａ） またはその塩 （ＩＩ［ｂ） またはその塩 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６、Ａ、Ｘおよび
Ｑはそれぞれ前と同じ意味）。

化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（！ｆ）および（ＩＩ）につ
いては、それらの化合物にはシン異性体、アンチ異性体
およびそれらの混合物が含まれることは理解されること
である。

例えば目的化合物（１）について言えば、シン異性体と
は下記式で示される部分構造を有する一つの幾何異性体
を意味し、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
アンチ異性体とは下記式で示きれる部分構造を有する別
の幾何異性体を意味し、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
そのような幾何異性体およびその混合物はすべてこの発
明の範囲内に包含きれる。

この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上下記式で示すことにする
。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
。

ξらに化合物（１）、（Ｉａ）−（Ｉｆ）、（Ｉ［［）
、（■ａ）、（Ｉ［［ｂ）および（Ｖ）については、そ
れらの化合物には互変異性体が含まれる乙とは理解され
ることである０例えば目的化合物（Ｉ）について云えば
、化合物（１）の下記式で示される基が、式： （式中、Ｒ６は前と同じ意味）で示されるピリジル基を
意味する場合には、そのピリジル基はまた互変異性の形
に存在することもでき、そのような互変異性平衡は下記
式によって示すことができる。

（Ａ） 上記互変異性体は両方ともこの発明の範囲内に包含きれ
る。この明細書においては、そのような互変異性体の基
を含む化合物は便宜上式（Ａ＞のピノジル基の一つの表
現で示すことにする。

この明細書の以上および以下の記載において、この明細
書の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。

好適な「保護されたアミン基」としては、アシルアミノ
基または例えばベンジル、トリチル等の適当な置換基を
有していてもよいアル（低級）アルキル基のような常用
の保護基で保護されたアミノ基等が挙げられる。

「アシルアミノ基、の好適な「アシル部分ヨとしては、
カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香環または複
素環を含むアシル基が挙げられる。前記アシル基の好適
な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、プデリノ呟　イソブチリＡｓ、バレリル、インバレ
リル、オキサリル、スクンニノ呟　　ピバロイル等の低
級アルカノイル基： 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキンカルボニＪｕ、インブロボキシカルボニノ呟ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル基； 例えばメシル、エタンスルホニノ呟ブロバンスルホニル
、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級
アルカンスルホニル基：例えばベンゼンスルホニル、ト
シル等のアｌ、　−ンスルホニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分は例えば塩素、臭素、沃素またはフッ素
のようなハロゲン等のような適当な置換基を有していて
もよい。

好適な「有機基、としては、例えばメチノ呟エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキ
シル等の低級アルキル基、例えばクロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、クロロエ
チル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、フルオロエ
チル、トリフルオロエチル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル基、 イ列えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチル
アリル、１−または２−または３−ブテニル、１−また
は２−または３−または４−ペンテニル、１−または２
−または３−または４−または５−へキシニル等の低級
アルケニル基、例えばエチニノ呟　１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−
または３−ブチニル、１−または２−または３−または
４−ペンチニル、１−または２−または３−または４−
または５−へキシニル等の低級アルキニル基、 例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、イ列えハヘ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピル等のフェニル（
低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、 低級アルキル部分が上に例示したものであるカルボキン
（低級）アルキル基、 低級アルキル部分が上に例示したものでありかつ保護さ
れたカルボキシ部分が下記例示のも、のである保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基等が挙げられる。

１保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護きれたカルボキシ部分」としてはエステル化され
たカルボキシ基等が挙げられる。

上記エステルの好適な例としては、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル５１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシアルキルエステル；イ列えばメチルチオメチルエ
ステル、メチルチオメチルエステル、エチルチオエチル
エステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級ア
ルキルチオアルキルエステル； 例えば２−ヨードエチルエステル、２，２．２−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ低級アルキルエステル：例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキジメチルエステル、
とバレリルオキジメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル− 例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低ｉ）アルキルエステ
ル； アル（低級）アルキルエステル、その例として、例えば
ペンジルエステノ１４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メｆＬエステル、３．４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチ
ルベンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有して
いてもよいフェニル（低級）アルキルエステル・ 例えばフェニルエステル、トリルエステノ呟第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル
、４−メトキシフェニルエステル等の置換されたまたは
非置換フェニルエステルのような適当な置換基１個以上
を有していテモよいアリールエステル； 例えばメチルチオエステ＆、エチルチオエステル等の低
級アルキルチオエステル等のようなものが挙げられる。

好適な「低級アルキル基、については前に例示したもの
を参照すればよい。

好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン等が挙げられる。

「保護されたヒドロキシ基」の好適な「保護基」として
は前記アシル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基
等が挙げられる。

好適な１酸残基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等
のハロゲン等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えば力ルンウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ出金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ビフリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無Ｉ１ｍ塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおりである
。

Ｒ１はアミン基、またはアシルアミノ基（さらに好まし
くは低級アルカノイルアミノ基）、２はＮまたはＣＩ。

Ｒ２は低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
（低級）アルキル基、または保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基［さらに好ましくはエステル化されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、最も好ましくは低級アル
フキジカルボニル（低級）アルキル基］、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基、またはアシルオキシ基（さらに好
ましくは低級アルカノイルオキシ基）、Ｒ６はヒドロキ
シ基、またはアシルオキシ基（さらに好ましくは低級ア
ルカノイルオキシ基）、Ａは低級アルキレン基、 ＸはＮＨまたはＯｌ ＱはＮまたはＣＭである。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製Ｗ礼１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
により製造することができる。

化合物（Ｕ）および（ＩＩＩ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい
。

この反応はアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反
応を行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温ま
たは加温下に反応が行われる。

１盟羞ユ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミン保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩類については
、化合物（１）について例示したものを参照すればよい
。

この反応は加水分解、還元等の常法に従って行われる。

加水分解は塩基、またはルイス酸を含めた酸の存在下に
行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ出金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
た炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩等のトリアルキルアミン、ピコリン、１．５−
ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１．４
−ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等のよ
うな無機塩基および有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酸等の有機酸および例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の無
機酸が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元およ
び接触還元が挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウル
マン鋼等の銅触媒等のような常用のものである。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼきない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。さらに、化学的還元に使用きれる上記酸が
液体である場合には、それを溶媒として使用することも
でき、またさらに、接触還元に使用する好適な溶媒とし
ては上記溶媒およびその他、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール等のような常用の溶媒、またはそれ
らの混合物が挙げられる。

この還元の反応温度は特に限定されないが通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。

１産菫ユ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい
。

この脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
き、従って使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等
の反応条件については、製造法２の説明を参照すればよ
い。

製造法４ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉｓ）および（Ｉｆ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ＞について例示したものを参照すればよい
。

この脱離反応は前記ｔｍ＝−と同様にして行うことがで
き、従って使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等
の反応条件については、製造法２の説明を参照すればよ
い。

この発明の原料化合物の製造法を以下に説明する。

製造法Δ 化合物＜Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｎ）またはその
塩を化合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。

化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。

反応は通常、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような常用の
溶媒の存在下または溶媒を存在浮せずに行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下ま
での範囲で反応が行われる。

１菫迭１ 化合物（Ｉ［［ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ［［ａ
）またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

脱離反応は製造法２と同様にして行うことができ、従っ
て使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条
件については鷲ｊ１告」、の説明を参照すればよい。

目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類
は新規であり、強い抗菌作用を発揮してプラム陽性菌お
よびプラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、
抗菌薬として有用である。

こ−に、目的化合物（１）の有用性を示すために、この
発明の代表的化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）につ
いての試験結果を以下に示す。

試験法 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

試験菌株をトリプトケース　ソイブロス中、夜培菱して
その１白金耳（生菌数１０８個／ｌ１ｌ）を各濃度段階
の試験化合物を含むハート　インフュージョン寒天（Ｉ
Ｉ寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を（／戚で表わした。

試験化合物 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ルオキジ）エチル）アンモニオメチルクー３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）。

試験結果 ＭＩＣ＋１／誰） 治療のためにこの発明の目的化合物（Ｉ＞および医薬と
して許容されるその塩類は経口投与、非経口投与および
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して、
前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の
形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カ
プセルのような固体状であってもよく、また溶液、懸濁
液、シロップ、エマルジョン、レモネード等のような液
状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（１）の種類等によって変化する。

一般的には１日当りｌｆｆ１ｇと約４０００ｍｇとの間
の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい、この発
明の目的化合物（りは、平均１回投与量約５０＋ｎｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを
病原菌感染症治療に投与すればよい。

以下この発明を製造法および実施例に従ってさらに詳細
に説明する。

製造例１ 塩化３．４−；アセトキシベンゾイル（ｕ、　３６　ｇ
　）のテトラヒドロフラン（ｔ２ｏｒｎＱ）溶液に、２
−（ジメチルアミノ）エタノール（４ｍＱ）を攪拌下５
°Ｃで加える。攪拌を室温で１．５時間継続する。

沈殿を濾取し、酢酸エチル（１ｏｏｍＱ）と冷水（１５
０ｍＱ　）との混合物に加え、混合物を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液でｐ）１７．０に調整する。有機層を分
取して水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピル
エーテルで粉砕して、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，４
−ジアセトキシベンゾイルオキシ）エチルアミン（１２
，５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジａ−１ｔ、）　　’　　１７７０．　１７１
５．　１６０５．　１４９５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（６Ｈ，ｓ）、　２
．３８　（６Ｈ。

ｓ）、　２．６８　（２Ｈ，ｔＪ＝６Ｈｚ）、　４．３
０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．４０−７．６８　（ＩＨ）、　７
．７−８．０８　（２Ｈ）製ＩＬ主 塩化３．４−ジアセトキシベンゾイル（１０ｇ）のジク
ロロメタン（２００１１１Ｑ　）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミン（６，９ｇ）のジクロロメタン（
２０ｍ１ｌ　）　ｉｌ！Ｆ液を攪拌下１０℃で５分間か
けて滴下する。同温で１５分間、室温で１．５時間攪拌
後、反応混合物を食塩水（１００ｍＱ　）に加える。有
機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去して、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，４
−ジアセトキシベンゾイルアミノ）エチルアミン（９，
５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．１５　（６Ｈ
，ｓ）、　２．３１　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．２４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　６．３５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．９８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
、　７．０３　（ＩＨ，ｓ）１激遭１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，４−ジアセトキシベンゾ
イルアミノ）エチルアミン（５ｇ）の水＜　３２．４ｆ
ｆｌ１１　）中懸濁液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
（３２，４ｍｆｉ　）を攪拌下１０″Ｃで加える。混合
物を同温で５０分間、室温で１，５時間攪拌する。反応
混合物を凍結乾燥して、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチルアミン（６
，３ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７７０．　１６５０．
　１６３５．　１５８０゜１５４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄご５Ｏ−ｄ６．Ｓ　）　：２．２０　（６Ｈ
７ｓ＞、２．３０　（６）１゜ｓ）、　　２．４６　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．３３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　７．３５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　７．７８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．７５　（ＩＨ，ｓ）製造例４ ２−メトキシカルボニル− −ヘンシルオキシピリジン（ｔ２．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルエチレンジアミン（２０．７３ｇ）に攪拌下９０
°Ｃで少量ずつ加え、生成する赤褐色溶液を同温で１５
分間攪拌し、０°Ｃに冷却する。これに食塩水（　１３
５ｍｆｌ　）を加えた後、混合物を３Ｎ塩酸で冷却−ド
ｐＨ７．８に調整する。混合物をＯ′Ｃで３０分間攪拌
後、沈殿を濾取し、冷食塩水で洗浄して真空乾燥する。

粗生成物（２０．４４ｇ）をイソプロピルアルコ−　ル
（　２４５ｍＡ　）と水（６１ｍ１１）との混合物に６
０°Ｃで溶解し、不溶物を濾去する。濾液を徐々に冷却
して０°Ｃにして結晶を濾取し、冷イソプロピルアルコ
ールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ、Ｎ
−ジメチル−２−［（４−ヒドロキシ−５−ベンジルオ
キシ−２−ピリジル）カルボニルアミノコニチルアミン
（１０，８８ｇ　）を得る。

ｍｐ：　８３−８６℃ ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ＞　　：　　１６７５．　１６１０．
　１５５５　　ｃｍ−１ＢＭＲ（Ｄ２０．８　）　’　
２．９０　（６Ｈ９ｓ）、３．３３　（２Ｈ１ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．７６　（２Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚ）
、　５．０６　（２Ｈ，ｓ）。

７．０１　＜１８．ｓ）、　７．４２　（５Ｈ，ｒｎ）
、　７．６８　（ＬＨ，ｓ）１産廻１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［（４−ヒドロキシ−５−ベン
ジルオキシ−２−ピリジル）カルボニルアミノコニチル
アミン（１０，０ｇ）のメタノール（８０戚）および水
（２０１１Ｑ　）の混合物溶液に、１０％パラジウム−
炭素（２ｇ）を窒素気流中で加え、混合物を大気圧下３
．５時間水素添加する。パラジウム−炭素を濾去し、濾
液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をメタノールから結
晶化させて、結晶を濾取し、メタノールおよびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄して、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［
（４，５−ジヒドロキン−２−ピリジル）カルボニルア
ミノコニチルアミン（５，１１ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２５６−２５８℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　３１８０．
　３０５０．　１６７０．　１６０５゜１５６５、１５
４０　ｃｍ”” ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ；　）　’　３．００　（６Ｈ９ｓ
）、３−４６　（２Ｈ１ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８５　（２Ｈ，ｔＪ＝７Ｈｚ＞、
　７．０６　（ＩＨ，ｓ）。

７．７３　（ＩＨ，ｓ） 叉１遭ユ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［（４，５−ジヒドロキシ−２
−ピリジル）カルボニルアミノコニチルアミン（７９０
＋＋＋ｇ）のジメチルスルホキシド（８１１１Ｑ）中懸
濁液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（８７０ｍｇ）
を加え、次いでこの溶液を７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−アリル
オキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン
異性体）（Ｉｇ）のジメチルスルホキシド（７戒）溶液
に室温で滴下する。４時間攪拌後、混合物を酢酸エチル
（２００ｍＭ）で粉砕し、沈殿を濾取する。沈殿を水に
溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ３
，０にｍ整する。溶液を「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊを
使用するカラムクロマトグラフィーに付して１５％イソ
プロピルアルコール水溶液で溶出し、両分を凍結乾燥し
て、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトア
ミドコー３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（４，５
−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エ
チルコアンモニオメチルコー３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）　（５１５ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７７０．　１６５０．
　１６１０．　１５２０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、８　）　：３．０５　（６Ｈ，ｓ）、　３．２
０−４．１５（６Ｈ）、　４．６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ＞、　４．８３−５．４８（２Ｂ　＋２Ｈ，ｍ）
、　５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　５．８０−
６．２０　（ＩＨ，ｍ）。

７．４３　（ＬＨ，ｓ）、　７．９３　（ＩＨ，ｓ）、
　８．７９　（ＩＨ，ｂｒｓ）、９．４８　　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）火Ｊｕ礼至 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（１，５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５ｍＩｉ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−２−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）エ
チルアミン（３゜４ｇ）を攪拌下１０℃で加え、混合物
を同温で３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル中に
注ぎ、生成する沈殿を濾取して、７β−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第三級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ
、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイルオキシ）エチル）アンモニオメチルコーク−セ
フェム−４−カルボキシラード・塩酸塩（シン異性体）
（２，６５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４３　（９Ｈ
，ｓ）、　２．３０　（６Ｈ。

ｓ）、　　３．１３　　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　　３．
４３−３．９０　＜２Ｈ，ｍ）。

４．３５−４．８５　（４Ｈ）、　　５．０３　（２Ｈ
，ｂｒ　ｓ）、　　５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　　５．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈ
ｚ）。

７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　　７．３６−８．０３　（
３Ｈ，ｍ）、　　８．２０（ＬＨ，ｓ）、　　９．５３
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）東Ｊ１１ニ アβ−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミドツー３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルホン酸・トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体）（１，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＱ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチルアミン（２
，５ｇ）を攪拌下１０°Ｃで加え、混合物を同温で３時
間攪拌する。

反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、生成する沈殿を濾取
して得る粉末を水（５０ｍ１１　）に加え、混合物をＩ
Ｎ塩酸でｐＨ４，５に調整する。この溶液を「ダイヤイ
オンＨＰ−２０，を使用するカラムクロマトグラフィー
に付して１５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出し
、両分を凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カ
ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アンモニオメチル
］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）　（１５０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１６００．　１５１０　　ｃｒｎ−ＩＮＭＲ（Ｄ　０
−ＮａＨＣＯ３，ｆ；　）　’　Ｌ５７　（６Ｈ，ｓ）
、　３−１３（６）１．ｂｒ　ｓ）、　２．８５−４．
２０　（６Ｈ）、　５．３５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　６．７０−６．９８（ＬＨ，ｍ）、　　７．０３−
７．４３　（２Ｈ，ｍ）衷厘週１ 実施例１−３と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−口２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（４，５
−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エ
チルコアンモニオメチルコー３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ　　Ｏ
＋ＮａＨＣＯ３，Ｓ　　）　　：　　１．３３　　（３
）１．ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）。

３．１３　（６８，ｓ）、　４．３３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
ニアＨｚ）、　５．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　
５．８５　（ＩＨ，ｄＪ＝５Ｈｚ）、　７．０８（ＬＨ
，ｓ）、　７．６３　（ＬＨ，５）（２）７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメデルーＮ−［２
−（（４，５−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニ
ルアミノ）エチル］アンモニオメチル］−３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６８０．　１６００゜１５３０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤｚＯ９Ｓ）　＝１．５７　（６Ｈ１ｓ）、３
．１５　（６Ｈ１ｓ）。

５．３５　（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

７．０７　（ＬＨ，ｓ）、　７．１８　（ＬＨ，ｓ＞（
３）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）
アンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード・塩酸塩（シン異性体）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４０　（９Ｈ
，ｓ）、　２．８５−４．２０（６Ｈ）、　３．１３　
（６）１．ｂｒ　ｓ）、　４．５５　（２Ｈ，ｓ）、　
５．２０（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５）１ｚ）、　５．７３　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

７．３８　（ＩＨ，ｓ）、　７．３０−７．５３　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　７．８０−８．０６　　（２Ｈ，ｍ）、　
　８．５０　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．５３　　（ＬＨ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） （４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ
−ジメチル−Ｎ−［２−（（４，５−ジヒドロキシ−２
−ピリジル）カルボニルアミノ）エチル］アンモニオメ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異
性体）。

ＩＲ（スジミール）　　：　　１７６５．　１６６０．
　１６００．　１５２５　　ｃｍ−１（５）７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ツメチル−Ｎ−＋
　２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）エチ
ル）アンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキ
シラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）　　：　　１７７０．　１６９０．
　１６６０．　１６００゜１５１０　ａｍ−’ （６）７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（
３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アン
モニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラード
・ジ塩酸塩（シン異性体）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ。Ｓ　）　：　１．４０　（９
Ｈ，ｓ）、　３．１５　（６）１゜ｂｒ　ｓ）、　３．
００−３．８５　（６Ｈ）、　４．５８　（２Ｈ，ｓ）
。

５．３５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８６　（
ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　６．６８−７．２０　（３Ｈ，ｍ）、　７
．３０　（ＬＨ，ｓ）。

９．７５　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）（７）７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−第三級
ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−３
−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−＋　２−（３，４−ジアセ
トキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモニオメチルコ
ー３−セフェム−４−わルボキシラート・ジ塩酸塩（シ
ン異性体）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　１．４１　（９
Ｈ，ｓ）、　２−１６−２．３６（６Ｈ，ｍ）、　　３
．００−３．３３　　（６Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、　　３．
３５−４．４０（４Ｈ）、　４．４０−４．８５　（２
Ｈ，ｍ）、　５．３５　（ＬＨ，ｄ。

に５Ｈｚ＞、　５．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
　５）（ｚ）、６．８８（ＩＨ，ｓ）、　　６．８８−
７．８０　　（３Ｈ）、　　９．７３　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８８Ｚ） （８）７β−［２−（２−アミノグアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミトコ−３
−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイルアミノ）エチル）アンモニオメチル］−
３−セフェム−４−力ルボキシラート（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７７０．　１６００．
　１５１０　　ａｍ−１（９）７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（
２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）エチル
）アンモニオメデル］−３−セフェム−４−力ルボキシ
ラート（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル’）　　：　　１７７０．　１７００
．　１６６０．　１６００゜１５２０　ａｍ−’ 叉」ｄ乳五 ７β−［２−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミトコ３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン謙（シン異性体）　（
９２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＱ　）溶液
に、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［４，５−ジヒドロキシ−
２−ピリジル）カルボニルアミノ］エチルアミン（９０
１ｍｇ）および２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９９
７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＱ　）溶液を
加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。混合物を酢酸
エチル（９６０ｍＱ　）で粉砕し、粉末を濾取して酢酸
エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾
燥して、７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（４゜５−ジヒドロキ
シ−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エチル］アンモ
ニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラード・
塩酸塩（シン異性体）を得る。

この化合物をメタノール（５ｍＭ）中に懸濁し、濃塩酸
（ｉ４ｍｐ、　）をこれに加える。室温で３．５時間攪
拌後、懸Ａ液を氷水（ｓｏｍｕ　）中に注ぎ、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６にＨ１４＊ｉする。混合
物を減圧濃縮してメタノールを回収し、不溶物を濾去す
る。濾液を１ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ　（６０献）を
使用するクロマトグラフィーに付し、１０％イソプロピ
ルアルコール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して
、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−［２−（（４，Ｓ−＊ヒドロキシー２−ピ
リジル）カルホニルアミノ）エチル］アンモニオメチル
コー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）　（１８７ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジａ４）　　’　　１７６５．　１６６０．　
１６００．　１５２５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．　Ｓ；　）　：　３．０２　（６）１．ｂｒ　ｓ
）、　３．３−３．８（６Ｈ，ｍ）、　３．８１　（３
Ｈ，ｓ）、　４．１および５．０（２）１．ｍ）、　５
．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６０　（１
８，ｄｄ。

Ｊ＝８および５１（ｚ）、　６．６８　（ＬＨ，ｓ）、
　７．１１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　７．３８　（ＬＨ，
ｓ）、　７．８８　（ＬＨ，ｓ）。

８．７５　（ＬＨ，ｂｒ）、　９．４４　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）実施例６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミトコ−３クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン
異性体）（１５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメデルホルムアミド（
１５ｍρ）ｍ液に、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，４−
ジアセトキシベンゾイルオキシ）エチルアミン（３ｇ）
を攪拌下５°Ｃで加え、混合物を同温で２時間攪拌する
０反応混合物をジイソプロピルエーテル中に注ぐ。生成
する沈殿を濾取して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（１〜カルボ
キシ−１−メチルエトキシイミ２））アセトアミド］−
３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ　−（２−（３，４−’；
アセトキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモニオメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラード・塩酸塩（
シン異性体）を得る。この化合物を水（８０ｍ１）　）
に加え、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により
攪拌下室温でｐＨ８，０に調整する。混合物を、炭酸水
素ナトリウム１０％水溶液でｐＨ８，０に保ちながら同
温で２時間攪拌する０反応混合物をＩＮ塩酸でｐＨ３，
０に調整し、′ダイヤイオン）ｌＰ２０Ｊ（商漂、三菱
化成社製）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し
、１５％イソプロピルアルコールで溶出する。画分を凍
結乾燥して、７β−［２−（５アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイルオキシ）エチル）アンモニオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード（シン異性体）（２５０ｍ
ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７７０．　１６９０．
　１６６０．　１６００１５１０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４８　（６Ｈ
，ｓ）、　３．１０　（６８゜ｂｒ　ｓ）、　４．４３
−４．８０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５　（１１（、ｄ
。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｃ３Ｈｚ、
　８Ｈｚ＞、　６．７０−６．９３　（ＬＨ）、　７．
１８−７．５３　（２Ｈ）、　８．１５　（２）１゜ｂ
ｒ　ｓ）、　９．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施
例７ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセ
トアミドコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アンモ
ニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラード・
塩酸塩（シン異性体）（２，８ｇ）のメタノール（２５
戚）溶液に、１塩酸（２，２１１１ρ）をｐ＆拌下に加
え、混合物を３０°Ｃで２時間攪拌する。反応混合物を
濾過する。

濾液を酢酸エチル中に注ぎ、生成する沈殿を濾取して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミ
ドコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アンモニオメ
チルコー３−セフェム−４−カルボキシラード・ジ塩酸
塩（シン異性体）（１，５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−８　）　’　１４ｏ　（９Ｈ
，ｓ）、　３．１５　（６Ｈ１ｂｒ　ｓ）、　３．００
−３．８５　（６８）、　４．５８　（２Ｈ，ｓ）。

５．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　５．８６　
（ＬＨ，ｄｄＪ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　６．６８−７．２０　（３８，ｍ）、　７
．３０　（ＩＨ，ｓ）。

９．７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例８ 実施例７と同様にして下記化合物を得る。

り１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセ
トアミドコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチルーＮ−（２−（３
，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモ
ニオメチル］−３−セフェム−４−リルポキシラート・
ジ塩酸塩（シン異性体）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、Ｓ　）　：　１．４１　（９Ｈ
，ｓ）、　２．１６−２．３６（６Ｈ，ｍ）、　３．０
０−３．３３　（６）１．ｂｒ　ｓ）、　３．３５−４
．４０（４８）、　４．４０−４．８５　（２Ｈ，ｍ）
、　５．３５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８３　（ＬＨ，ｄｄＪ＝８Ｈｚ、
　５Ｈｚ）、　６．８８（１１，ｓ）、　６．８８−７
．８０　（３Ｈ）、　９．７３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ：８Ｈ２） （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセト
アミド］　−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（
４，５−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニルアミ
ノ チル］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異
性体）。

ＩＲ　　（スジミール）　　：　　１７７０．　　１６
５０，　　１６１０．　　１５２０　　ａｍ−’（３）
７β−［２−（５−アミノ−１．２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（　１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−（　２−（　３．４−ジヒドロキシヘンシイ
ルアミノ）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　’　　１７７０．　　１６
６０，　　１６００．　　１５１０　　ｃｍ−’（４）
７β−［２−（５−アミノ−１，２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３　−　［　Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（４．５
−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エ
チルコアンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）。

ＩＲ　　（スジタール）　　：　　３３００，　　１７
７０，　　１６６０．　　１６１０　　ａｍ−１（５）
７β−［２−（５−アミノ−１．２．４−デアジアゾー
ル−３−イル）−２−（　１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−［２−（（４．５−ジヒドロキシ−２−ピリ
ジル）カルボニルアミノ＝４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ　　（ヌジシール）　　：　　３３００．　　１７
７０．　　１６８０．　　１６００。

１５３０　ｃｍ’ （６）７β−［２−（５−アミノ−１．２．４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（　１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−　３　−　［
　Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−　（　２−（　３．４−ジヒ
ドロキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモ二オメチル
コー３ーセフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ　　（スジ曹−ル）　　：　　’７７０，　　１６
９０，　　１６６０．　　１６００。

１５１０　ａｍ’ （７）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミドコ−３
−［Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−　（　２　−（３．４−ジ
ヒドロキシベンゾイルアミノ）エチルコアンモニオメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性
体）。

ＩＲ　　（スジタール）　　：　　１７７０，　　１６
００．　　１５１０　　ａｎ−１（８）７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４ーイル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ．Ｎ−ジメチル
−Ｎ−　（　２　−（３．４−ジヒドロキジベンゾイル
オキシ）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム−
４−力ルポキシラート（シン異性体）。

ＬＲ　　（スジョール）　：　　１７７０．　　１７０
０，　　１６６０，　　１６００。

１５２０　ｃｍ−１ 衷１１Ｍ主 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
＝第三級ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミ
ドコ−３−［Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−　（　２−（　３
，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アンモ
ニオメチルツー３−セフェム−４−カルボキシラード・
ジ塩酸塩（シン異性体）（１．４ｇ）のジクロロメタン
（５．６１１１ｍ）およびアニソール（１．４ｍｌｌ）
中懸濁液にトリフルオロ酢酸（５．６１１１１１）を２
５℃で滴下する．攪拌を同温で３時間継続する。反応混
合物をジイソプロピルエーテル中に注ぎ、生成する沈殿
を濾取して得る粉末を水に加えて炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ４，０に調整する。この溶液を１ダイヤイオ
ンＨＰ　　２０Ｊを使用するカラムクロマトグラフィー
に付してイソプロピルアルコール１０％水溶液で溶出し
、画分を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（
３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）エチル）アン
モニオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）（１３０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７７０．　１６００．
　１５１０　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．δ）　’　３
．１３　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　２．８５−４．２０（
６Ｈ）、　４．５６　（２Ｈ，ｓ）、　５．３１　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．８３　（ＬＨ，ｄＪ＝５Ｈｚ）、　６．９３　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　６．７３−６．９８　（ＬＨ，ｍ＞、　７
．０６−７．３０　（２Ｈ，ｍ＞罠五Ｍ旦 実施例９と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキン−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド−３−［Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
アミノ）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム−
４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１６００．　１５１０　　ａｍ’（２）７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２
−（（４，５＝ジヒドロキン−２−ピリジル）カルボニ
ルアミノ−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　３３００，　　１７
７０．　　１６８０．　　１６００。

１５３０　ｃｒｎ−’ （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２．４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（　１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−　（　２−（　３．４−ジヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）エチル）アンモ二オメデルコー３ー
セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　１７７０，　　１６
９０．　　１６６０．　　１６００。

１５１０　ａｍ−’ （４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３
−［Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−　（　２　−（３．４−ジ
ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモニオメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性
体）。

ＩＲ　　（スジツール）　　：　　１７７０，　　１７
００，　　１６６０．　　１６００。

１５２０　ｃｍ−’ 因Ｊ１外」、 ７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（３．４−
ジアセトキシベンゾイルオキシ）エチル）アンモニオメ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシラード・ジ塩酸
塩（シン異性体）（２．６ｇ）、ジクロロメタン（　１
０ｆｆｌｌ＋　）およびアニソール（２ｍ１１）の懸濁
液にトリフルオロ酢酸（　８１１１Ｑ）を２５°Ｃで滴
下する．攪拌を同温で３時間継続する．反応混合物をジ
イソプロピルエーテル中に注ぎ、生成する沈殿を濾取す
る．沈殿を水に溶解して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
により攪拌下室温でｐＨ８．０に調整する．攪拌を同条
件で２時間継続する。反応混合物をＩＮ塩酸でｐＨ３．
０に調整後、混合物を「ダイヤイオンＨＰ　−　２０　
、を使用するカラムクロマトグラフィーにイ寸し、１５
％イソプロピルアルコールで溶出する．画分を凍結乾燥
して、７β−［　２−（　２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−［Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−　（　２　−（３．４
−ジヒドロキジベンゾイルオキシ）エチル）アンモニオ
メチル］−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）　（　１８０ｍｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジミール）　　：　　１７７０．　　１７
００．　　１６６０，　　１６００。

１５２０　ａｍ−’ ＮＭＲ　（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３．　ｌ；　）　：　３
．１６　（６１（、ｂｒ　ｓ）。

３．３８−４．２　（６Ｈ）、　　４．５８　（２Ｈ，
ｓ）、　　５．３３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８３　（ＬＨ，ｄＪ＝５Ｈｚ）
、　　６．７３−７．０３（１）１．ｍ）、　　６．９
５　（ＬＨ，ｓ）、　　７．２０−７．５０　（１Ｂ、
ｍ）実施例１２ 実施例５と同様にして下記化合物を得る。

７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミ
ドコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（４，５
−ジヒドロキシ−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エ
チルコアンモニオメデル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体） ＩＲ（スジョール）　：　１７７０　ｃｍ−１ＨＭＲ（
Ｄ２０”ＤＣｌ、８　）　’　１．２７　（９Ｈ１ｓ）
、３．０−５．４（１６Ｈ，ｍ）、　５．５　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．３　（ＩＨ，ｓ）、　７．８７　
（ＩＨ，ｓ）、　８．２７（ＩＨ，ｓ） 実施例１３ 実施例９と同様にして下記化合物を得る。

７β−［２−（２−アミンチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシラード・ンイミノアセトアミド］−３−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（４，５−ジヒドロキ
ン−２−ピリジル）カルボニルアミノ）エテル］アンモ
ニオメチルコー３−セフェム−４−カルボキシラード（
シン異性体） ＩＲ（スジシール）　　’　　１７７０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（Ｄ　Ｏ＋ＮａＨＣＯ３，８）　’　３．１５　（
６Ｈ，ｓ）、　３．２−５．２（ＩＯＨ，ｍ＞、　５．
３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８　（ＬＨ，ｄ
。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｓ）、　７．０３
　（１１，ｓ）、　７．６５（ＩＨ，ｓ） 割背出 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−（１−第三級プトキシ力ルボニル−１−メチル
エトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（５ｇ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＡ　）溶液に、
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３，４−ジアセトキシベンゾ
イルオキシ）エチルアミン（７，８９ｇ）を加え、０〜
５℃で５時間攪拌し、テトラヒドロフラン（３０ｍＱ　
）を加える。混合物をジイソプロピルエーテル（２り）
に滴下し、生成する粉末を濾取し、減圧下に乾燥する。

この粉末（７，７ｇ）をメタノール（ｔｓ４ｍｕ　）お
よび３６％塩酸（８，８６ｍ１１　）の混液に溶解し、
室温で５時間攪拌し、水（１６０ｍ１１　）を加える。

混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ４に！１１整
し、メタノールを留去後、冷却する。

生成する沈殿を濾取し、減圧下に乾燥する。

この沈殿（３，７１ｇ）をトリフルオロ酢＠　（３，７
１献）およびアニソール（１１，１１唾）の混液に溶解
する。溶液を室温で１時間攪拌後ジイソプロピルエーテ
ル（１５０ｍＱ　）に注ぎ、生成する沈殿を濾取し、減
圧下に乾燥する。得られた粉末（３，７９ｇ）を水（３
５ｍＱ　）に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ８に調整し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に
保ちながら室温で３．５時間攪拌する。

溶液を希塩酸でｐＨ５，８に調整し、「ダイヤイオンＨ
Ｐ　　２０　Ｊ　（１００ｍｎ　）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付して４０％イソプロピルアルコー
ル水溶液で溶出する。溶出液からイソプロピルアルコー
ルを留去し、凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−力ルボキシ−１−メ
チルエトキンイミノ）アセトアミトコ−３−［Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ルオキシ）エチル）アンモニオメチルコー３−セフェム
−４−カルボキンラード（シン異性体）（０，９０ｇ）
を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７７０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．７６　（６Ｈ，ｓ）、　
３．２７　（３Ｈ，ｓ）。

３．３２　（３Ｈ，ｓ）、　３．２−５．２　（８Ｈ，
ｍ）、　５．４５　（ＩＨｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．８
３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　６．９　（ＬＨ，
ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ＾２は有機基、 Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ＾５
   およびＲ＾６はそれぞれヒドロキシ基または保護された
   ヒドロキシ基、 Ａは低級アルキレン基、 ＸはＮＨまたはＯ、 ＱはＮまたはＣＨを意味する）で示される化合物および
   医薬として許容されるその塩。