JPH06510523A - 新規なセフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なセフェム化合物および医薬として許容されるその塩類に関す るものである。より詳細には、この発明は、抗菌活性を有する新規なセフェム化 合物および医薬として許容されるその塩類、それらの製造方法、それらを含む医 薬組成物、並びにヒトおよび動物の感染症を治療する方法に関するものである。

従って、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対して高い活性を有するセフ ェム化合物および医薬として許容されるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、上記セフェム化合物およびその塩類の製造方法を 提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、活性成分として上記セフェム化合物または 医薬として許容されるその塩類を含む医薬組成物を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、感染されたヒトまたは動物に上記セフェム 化合物を投与する工程を包含する。病原菌由来の感染症を治療する方法を提供す ることである。

この発明の目的とするセフェム化合物は新規であり、下記一般式％式％ 式中、Ｒ’はアミン基または保護されたアミノ基、Ｚ　はＮまたはＣＨｌ Ｒ２は水素または有機残基 Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を示す。

（以下、余白） この発明の目的化合物（Ｉ）は以下の方法で製造される。

（エエａ） またはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩類 毀洸」ヱ１ またはその塩類 （Ｉ） またはその塩類 殻汰Ａ旦Ｌ （Ｉａ） またはその塩類 （より） またはその塩類 製法」４１ （ＩＣ） またはその塩類 （工ｄ） またはその塩類 式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＝は保護さ れたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ巳はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ 二は保護されたヒドロキシ基、 Ｘ　は脱離基を示す。

出発化合物（ＩＩａ）および（Ｖ）は下記の製法にて製造される。

製法１ｍ （ＶＩ） またはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩類 （Ｖ） 製法」」−） またはその塩類 （エエ） またはその塩類 化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）、（ＩＩＩ）および（ｒＶ）に関して、上記 化合物はシン異性体、アンチ異性体およびこれらの混合物を含むものと理解され る。

例えば、目的化合物（Ｉ）に関して、シン異性体は下記式：（式中、Ｒ’　、Ｒ ”およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で表わされる部分構造を有する一つの幾何 学的異性体を意味し、アンチ異性体は、下記式： （式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で表わされる部分構造 を有する他の幾何学的異性体を意味し、そしてこの様な幾何学的異性体の全てお よびこれらの混合物は、この発明の範囲内に含まれる。

この明細書および請求の範囲において、これらの幾何学的異性体の部分構造およ びこれらの混合物は、簡便化のために下記式で表わされる： （式中、Ｒ’　、Ｒ”およびＺはそれぞれ前と同じ意味）。

この明細書の前記および後記の記載において、発明の範囲内に含まれる種々の定 義の好適な例および説明を以下に説明する。

「低級」という用語は、他に指示のない限り炭素数１〜６の原子を意味する。

好適な「保護されたアミン基」としては、アシルアミノ基または好ましい置換基 を有していてもよいアル（低級）アルキル基（例えば、ベンジル基、トリチル基 など）などの通常用いられている保護基によって置換されるアミノ基などが挙げ られる。

「アシルアミノ基」という用語中の好適な「アシル部分」としては、カルバモイ ル基、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。

さらに、上記アシル基の好適な例としては、低級アルカノイル基（例えば、ホル ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル 基、イソバレリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基など）；低級 アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ ル基、第三級ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオ キシカルボニル基など）；低級アルカンスルホニル基（例えば、メシル基、エタ ンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンス ルホニル基など）；アレーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ト シル基など）；アロイル基（例えば、ベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル 基、ナフトイル基、フタロイル基、インダンカルボニル基など）；アル（低級） アルカノイル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基など） ；アル（低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基 、フェネチルオキシカルボニル基など）などが挙げられる。上述したアシル部分 はハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）などの適当な置換基を 有していてもよい。

好適な「有機残基」としては低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プ ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチ ル基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、ヘキシル基など）、 モノ（またはジまたはトＩ月ハロ（低級）アルキル基（例えば、クロロメチル基 、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、クロロエチル基、 ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチ ル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル基、ｌ−プロペニル基、アリル 基、■−メチルアリル基、ｌまたは２または３−ブテニル基、ｌまたは２または ３または４−ペンテニル基、１または２または３または４または５−へキセニル 基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、■−プロピニル基、プロパ ルギル基、ｌ−メチルプロパルギル基、ｌまたは２または３−ブチニル基、■ま たは２または３または４−ペンチニル基、■または２または３または４または５ −へキシニル基など）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など）、 フェニル（低級）アルキル基なとのアル（低級）アルキル基（例えば、ベンジル 基、フェネチル基、フェニルプロピル基など）、低級アルキル部分が上記に例示 した様なものであるカルボキシ（低級）アルキル基、低級アルキル部分が上記に 例示した様なものであり、保護されたカルボキシ部分が下記に例示した様なもの である保護されたカルボキシ（低級）アルキル基などが挙げられる。

［保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」という用語中の好適な［保護され たカルボキシ基」および「保護されたカルボキシ部分」としては、エステル化さ れたカルボキシ基などが挙げられる。

そして、上記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル（例えば、メ チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル 、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）−低級アルケニルエステル （例えば、ビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（ 例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルなど）−低級アルコキシアルキ ルエステル（例えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イン プロポキシメチルエステル、ｌ−メトキシエチルエステル、■−エトキシエチル エステルなど）；低級アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオメチ ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロ ピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたはト１ハロ口（低級）アル キルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２．２−１−ジクロロ エチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例 えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ビバロイルオキシメ チルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス テル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）−低級アルカンスルホニル （低級）アルキニルエステル（例えば、メシルメチルエステル、２−メシルエチ ルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステル、例えば、１個以上の適当な 置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベ ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル 、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メ トキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４− ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；置換された又は 置換されていないフェニルエステルなどの１個以上の適当な置換基で置換されて いてもよいアリールエステル（例えば、フェニルエステル、トリルエステル、第 三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル エステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど） ；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（例えば、 メチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが挙げられる。

［保護されたヒドロキシ基」における好適な「保護基」としては、上述のアシル 基、１個以上の適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル 基（例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基など）、テトラヒドロピラニ ル基などが挙げられる。

好適な「脱離基」としては、ハロゲン［例えば、塩素、フッ素。

ヨウ素など］、例えば、スルホニルオキシ基などのアシルオキシ基［例えば、ベ ンゼンスルボニルオキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基など］、低級アル カノイルオキシ基［例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基など］な どが挙げられる。

医薬として許容される目的化合物（Ｉ）の塩類の好適な例としては１通常用いら れる無毒性の塩類が挙げられ、その様な例として例えば、アルカリ金属塩［例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩など］およびアルカリ土類金属塩［例えば、カル シウム塩、マグネシウム塩など］などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩［ 例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、 ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩なと１ 、有機酸塩［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒 石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な ど］、無機酸塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など］、ア ミノ酸との塩［例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など ］などが挙げられる。

（以下、余白） 目的化合物（Ｉ）の好適な実施態様は、下記のとおりである。

Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基（より好ましくはアシルアミノ基）。

Ｚ　はＮまたはＣＨｌ Ｒ２は低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボ キシ（低級）アルキル基［より好ましくはエステル化されたカルボキシ（低級） アルキル基、最も好ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基］、 Ｒ７はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基［より好ましくは、１個以上 の適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルコキシ基を示す。

この発明の目的化合物および出発化合物の製法を、以下に詳述する。

暫殊」〕Ｊ− 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｈａ）またはそのアミノ基における反 応性誘導体と、化合物（ｎｒ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体ま たはそれらの塩類を反応させることによって製造することができる。

上記化合物（Ｉｌａ）のアミノ基における反応性誘導体の好適な例としては、上 記化合物（ＩＩ　ａ）と、例えばアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と の反応によって生成されるシッフ塩基タイプのイミノ基または互変異性エナミン タイプの異性体；上記化合物（Ｉｌａ）と、例えばビス（トリメチルシリル）ア セトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド［例えばＮ−（トリメチル シリル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物と の反応によって生成されるシリル誘導体；上記化合物（ＩＩ　ａ）と、例えば、 三塩化リンまたはホスゲンなどの反応によって生成される誘導体が挙げられる。

上記化合物（ｍ）のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な例としては、β −ラクタム化合物を取り扱う分野において通常用いられるもの、即ち酸ハロゲン 化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。反応性誘導 体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えば、置換されたリン酸［例え ば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸 、ハロゲン化されたリン酸など］、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫 酸、スルホン酸［例えば、メタンスルホン酸なとＪ、脂肪族カルボン酸［例えば 、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２− エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［例えば、安息香酸 なと］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、ｌ−ヒドロキ シ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、 トリアゾールまたはテトラゾールで活性化されたアミド；もしくは活性化された エステル［例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル イミノメチル［（ＣＨ−）ｚ　Ｎ　”＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プ ロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニル エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、 ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、ベンゾチアゾリ ルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］、またはＮ− ヒドロキシ化合物とのエステル［例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、 １−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ −ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］ などが挙げられる。これらの反応性誘導体は、用いられる上記化合物（ＩＩＩ） の種類によってその中から任意に選択される。

この反応は通常、水、アルコール［例えば、メタノール、エタノールなど］、ア セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ ジンなどの通常用いられる溶媒、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他のすべて の有機溶媒中で行われる。これらの通常用いられる溶媒はまた、水と混合して使 用してもよい。

この反応において、上記化合物（■ｒ）を遊離酸型またはその塩型で用いる場合 、上記反応は好ましくは、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド：Ｎ− シクロへキシル−Ｎｏ−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル −Ｎ’　−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’− ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ チル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ。

Ｎｏ−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン− Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキ ル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホ リル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキルエ ステル［例えば、クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸イソプロピルエステル など］ニトリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキ サゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒ ドロキシドの分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によ って製造されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの通常用いられる濃縮剤の存在 下に行われる。

この反応はまた、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア ミンなどの無機または有機塩基の存在下に行われる。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

製１Ｌ仁Ｕ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）またはその塩類と、化合物（Ｖ ）またはその塩類を反応させることによって製造することができる。

上記反応は、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、塩化メチレン、塩化エ チレン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたは上記 反応に悪影響を及ぼさない他のすべての有機溶媒などの溶媒中で行われる。この 反応温度は特に限定されず、上記反応は通常、冷却、室温または加温下に行われ る。上記反応はまた、アルカリ金属［例えば、ナトリウム、カリウムなど］、ア ルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物 または炭酸塩または重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン［例えば、トリメチ ルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピコリン、 アルカン酸のアルカリ金属塩［例えば、２−エチルヘキサンナトリウムなど］、 Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン などの無機塩基および有機塩基の存在下に行われる。

１汰ユ旦り 化合物（Ｉ　ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ａ）またはその塩類を、該カ ルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。上記脱離 反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの通常用いられる方法が挙げら れる。

（ｉｌ加水分解： 上記加水分解は、好ましくは塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行われる。

好適な塩基としては、アルカリ金属［例えば、ナトリウム、カリウムなど］、ア ルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物 または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［例えば、トリメチルアミン 、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏｌ −ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２，］オクタン、１．８ −ジアザビシクロ［５，４，Ｏ，］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有 機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、有機酸［例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリ八日酢酸［例えば、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など１などのルイス酸を用いる脱離反応では、好ましくは 陽イオン捕獲剤［例えば、アニソール、フェノールなど］の存在下に行われる。

この反応は通常、水、アルコール［例えば、メタノール、エタノールなど］、塩 化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物または上記反応に悪影響を及 ぼさない他のすべての溶媒などの溶媒中に行われる。液体の塩基または酸も、溶 媒として使用することができる。反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却 〜加温下に行われる。

（ｉｉｌ　還元： 還元反応は通常用いられる方法で行われ、化学的還元と接触還元が含まれる。

上記化学的還元に用いられる好適な還元剤としては、金属（例えば、錫、亜鉛、 鉄など）または金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）および有機 酸または無機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ− ）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組み合わせが挙げられる。

上記接触還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（例えば、白金板、白 金スポンジ、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒 （例えば、パラジウムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭 素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウ ムなど）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ ルなど）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触 媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウ ルマン鋼など）などの通常用いられるものが挙げられる。上記還元反応は通常、 水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドま たはこれらの混合物などの反応に悪影響を及ぼさない通常用いられる溶媒中で行 われる。さらに、化学的還元で用いられる上記酸が液体の場合は、これらも溶媒 として用いることができる。さらに、化学的還元に用いられる好適な溶媒として は、上述した溶媒および通常用いられる他の溶媒（例えば、ジエチルエーテル、 ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはこれらの混合物）が挙げられる。

上記還元反応の反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる 。

製法ユまＬ 化合物（Ｉｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ｃ）またはその塩類を、該ヒド ロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。上記反応は 、上述した製法（３）と同様の方法で行われる。従って、用いられる試薬および 反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（３）のものを参照すればよ い。

紅汰１ 化合物（Ｖｌ　またはその塩類は、化合物（Ｖｌ）またはそのアミノ基における 反応性誘導体またはその塩類と、化合物（■）またはそのカルボキシ基における 反応性誘導体を反応させることによって製造することができる。

この反応は、上述した製法（Ｉ）と同様の方法で行われる。従って、用いられる 試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法口）のものを参照 すればよい。

製法Ａ１１ 化合物（旧またはその塩類は、化合物（■）またはその塩類と、化合物（Ｖ）ま たはその塩類を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル アルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチ レン、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは上記反応に 悪影響を及ぼさない他のすべての有機性溶媒などの通常用いられる溶媒中で行わ れる。これらの溶媒のうち、親水性溶媒を水と混合して用いてもよい。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

この反応は通常、アルカリ金属［例えば、ナトリウム、カリウムなど１、アルカ リ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなどＪ、それらの水酸化物また は炭酸塩または重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン［例えば、トリメチルア ミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピコリンなどの 無機塩基および有機塩基の存在下に行われる。

製法」旦り 化合物（ＩＴｃｌ　またはその塩類は、化合物（Ｉｌｂ）またはその塩類を、該 ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反 応は、上述した製法（３）と同様の方法で行われる。従って、用いられる試薬お よび反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（３）のものを参照すれ ばよい。

１汰」旦り 化合物（Ｉｌａｌ　またはその塩類は、化合物（ＩＩｄ）またはその塩類を、該 アミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は 、上述した製法（３）と同様の方法で行われる。従って、用いられる試薬および 反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（３）のものを参照すればよ い。

目的化合物並びに製法（１）〜（４）と製法（Ａ）〜（Ｄ）における出発化合物 およびこれらの反応性誘導体は、化合物（Ｉ）において例示したものを参照すれ ばよい。

上記目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は新規であり、強い 抗菌活性を発揮してグラム陰性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の生 育を阻害するので、抗菌剤として有用である。

なお、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の代表的化合物のＭＩ Ｃ（最少発育阻止濃度）のデータを以下に示す。

区鼠方迭： インビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈法により測定した。

各試験菌株をトリプトケース・ソイ・プロス中−晩培養させてその■白金耳（生 育数１０８／ｍｌ）を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュージョ ン寒天（ＨＩ寒天）上に画線し、３７℃で２０時間インキュベーション後に、最 少発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表わした。

区挾化査惣ニ アβ−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）　−２− （１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［３− （（５−ヒドロキシ−４−オキソ−ｌ。

４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボキシアミノ）−１−ピリジニオＪメチ ルー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、余白） 試Ｊｕ宋： ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 治療用として投与するために、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許 容されるその塩類は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機もしく は無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体 と混合して、上記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ れる。

医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形状であってもよく、 液剤、懸濁液、シロップ剤、乳剤、リモナーデ剤などのような液状であってもよ い。

必要に応じて上記製剤中に溶解補助剤、安定剤、湿潤剤およびそカラム、白土、 ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ ーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどのような通常使用される添加剤が含 まれていてもよい。

上記化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および状態、疾患の種類、適用する化合 物（Ｉ）の種類などによって変化する。一般的には、１日当たり１ｍｇと約４， ０００ｍｇとの間の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明の目 的化合物（Ｉ）は、平均１回投与量約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５０ ０ｍｇ、１０００ｍｇを病原菌感染症の治療に用いれば良い。

下記の製造例および実施例は、本発明をより詳細に示すことを目的として記載さ れたものである。

暫亘豊工 ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−カルボキシ−４（ＩＨ）−ピリドン （１１５ｇ）、３−アミノピリジン（３９，３５ｇ）および無水ｌ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（６２，３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　（１，１ ５Ｌｌ懸濁液に、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ ミドの塩酸塩（８８，２ｇ）を２５℃で加えた。同温度で１時間攪拌した後、反 応混合物を４３℃で４時間撹拌した。２０℃に冷却後、この混合物を、氷水（４ ，６Ｌ）、ジイソプロピルエーテル（１，１５Ｌ）、酢酸エチル（２，３Ｌ）お よび塩化ナトリウム（４，００ｇ）の混液中に注いだ。この混液を３０分間撹拌 し、得られた沈殿物を濾過して採取した。この沈殿物をテトラヒドロフラン（４ Ｌ）中に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と塩化ナトリウム （ｌｏｏｇ）を加えた。分離したテトラヒドロフラン相を硫酸マグネシウム（１ ｋｇ）で乾燥し、減圧乾固することにより、乾燥物が得られた。得られた残渣に クロロホルムを加えて摩砕処理し更に乾燥することにより、５−（４−メトキシ ベンジルオキシ）−２−（３−ピリジルカルバモイル）−４（ＬＨ）−ピリドン （１０５，５ｇ）が得られた。

（以下、余白） 設置ガ１ ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（３−ピリジルカルバモイル）−４ （ＬＨ）−ピリドン（６３，６５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３１，５ ｍ１）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　ｆ６４０ｍｌｌ溶液に、７８−ホルム アミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５０ｇ）を−５℃ で加えた。５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（６，４Ｌ）中に 注いだ。得られた沈殿物を濾過して採取し、酢酸エチルで洗浄して減圧乾固する ことにより、粗製の７Ｂ−ホルムアミド−３−［３−［（５−（４−メチルベン ジルオキシ）−４−オキソーｌ、４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル アミノコ−１−ピリジニオ１メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（８４ｇ） が得られた。塩化メチレン（１６０ｍｌ）、アニソール（８０ｍｌ）およびトリ フルオロ酢酸（３２０ｍｌ）の氷冷混液に、前記で得られた化合物（８４ｇ）を 少しずつ加えた。この反応混液を水冷下で２時間攪拌した。得られた溶液をジイ ソプロピルエーテル（２，８Ｌ）中に注ぎ沈殿物を得た。この沈殿物を濾過して 採取し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾固することによ り、７β−ホルムアミド−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル −３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（７０ｇ）が得られた。

得られた化合物（６９，５ｇ）のメタノール（６９５ｍｌ）懸濁液中に、濃塩酸 （４４，７ｍ１）を水冷下で加えた。この溶液を２２℃で４時間撹拌した。得ら れた水溶液をアセトン（１，８５Ｌ）と酢酸エチル（１，８５Ｌ）の混液中に注 ぎ沈殿物を得た。この沈殿物を濾過して採取し、酢酸エチルで洗浄して減圧乾固 することにより、粗製の目的化合物（５６ｇ）が得られた。この粗製の化合物（ ５６ｇ）を水（５６０ｍｌ）に溶解した。この水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨを１．０ に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０（商標：三菱化成工業社製）（５６０ｍｌ） 充填のカラムクロマトグラフィーにかけ、水で溶出した。目的化合物を含む画分 を集めた。集めた水溶液（９２５ｍｌ）に、水冷下でイソプロピルアルコール（ ２，３Ｌ）を少しずつ加えた。得られた沈殿物を濾過して採取し、イソプロピル アルコールで洗浄して五塩化リンで減圧乾固することにより、７β−アミノ−３ −［３−＋　（５−ヒドロキシ−４−才キソー１．４−ジヒドロピリジン−２− イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カル ボン酸の２塩酸塩（１９，２ｇ）が得られ５．２３　＋１１（、ｄ、　Ｊ＝４１ （ｚ）、　Ｓ、’３５　ＬＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．４１．５．６６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　７．４２　（ＬＨ ，ｓ）。

７．９１　（１Ｂ、　ｓ）、　８．０９　＋ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　ａｎｄ 　９Ｈｚ）。

８．６４　［ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ、　８，７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ）。

９．６４　（ＬＨ，ｓｌ 夫五豊ニ アβ−アミノ−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ ピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオＪメチルー３−セフ ェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（１５，４６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ９ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（７８，７５ｇ）を 加え、この混液を３８℃に加温した。得られた溶液に、２−（５−アミノ−１， ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト キシイミノ）酢酸とメタンスルホン酸の混合酸無水物（シン異性体）（１０，５ ７ｇ）を７℃で加えた。３〜５℃で４０分間攪拌した後、この反応混液を酢酸エ チル（２，５Ｌ）と酢酸（３７，７８ｍ１）の混液中に注いだ。この混合物を室 温で１．５時間撹拌し、生成した粉末を濾過して採取し、酢酸エチル（３００ｍ ｌ）で洗浄して減圧乾固した。この粉末（２７，９ｇ）を水（２７９ｍｌ）に溶 解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。この溶液をＩＮ塩酸 でｐＨを６．５に調整し、得られた沈殿物を濾過して除去した。濾液をダイヤイ オンＨＰ−２０（１４０ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィーにかけ、水で溶 出した。この溶出液（１２９０ｍｌ）を６Ｎ塩酸でｐＨを１に調整し、得られた 沈殿物を濾過して除去し、濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（４２０ｍｌ）充填の カラムクロマトグラフィーにかけた。このカラムを水（４，２Ｌ）で洗浄した。

目的化合物を３０％テトラヒドロフラン水溶液で溶出し、その溶出液（１，２６ Ｌ）から溶媒を蒸発させて８５０ｍ１とし、７℃に冷却した。得られた粉末を濾 過して採取し、減圧乾固することにより、７β−［２−（５−アミノ−１，２， ４−チアジアゾール−３−イル）　−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ シイミノ）アセトアミド］　−３−［３−（〔５−ヒドロキシ−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボキシアミノ）−１−ピリジニオコメ チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（９，８２ｇ）が得られた 。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌ　：　１７７０　ｃｍ””衷族豊１ ７β−アミノ−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ ピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍ ｌ）懸濁液に、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３，４１ｇ）を加え、 この混合物を４０℃に加温した。得られた溶液に、２−（５−アミノ−１，２， ４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩（シ ン異性体）（３３４ｍｇ）を７℃で加えた。

２０℃で３０分間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１０４ｍｌ）と酢 酸（１，６４ｍ１）の混液中に注いだ。この混液を室温で１時間撹拌し、得られ た粉末を濾過して採取し、酢酸エチル（２６ｍ　ｌ　）で洗浄して減圧乾固した 。この粉末（１，１２ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水 溶液でｐＨを９に調整し、この溶液を６Ｎ塩酸でｐＨを１に調整した。得られた 沈殿物を濾過して除去し、濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（２５ｍｌ）充填のカ ラムクロマトグラフィーにかけた。このカラムを水（２００ｍｌ）で洗浄した。

目的化合物を３５％メタノール水溶液で溶出し、この溶出液（１１２ｍｌ）から 溶媒を溶出させて１８ｍ１とし、５℃に冷却した。得られた粉末を濾過して採取 し、減圧乾固することにより、７β−［２−（５−アミノ−１゜２．４−チアジ アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［３−（（ ５−ヒドロキシ−４−才キソー１．４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニ ルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異 性体）（１８０ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌｌ　：　１７６０　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３， ６１：　３．１９　ａｎｄ　３．６８　（２１（、ＡＢｑ。

Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、　３．９２　（３Ｈ，ｓｌ、　５．２５　ａｎｄ　５−６ ３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１４．８）１ｚｌ、　５．２９　（１−Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５ ．８７（ＩＪｔ、　ｔｉ。

Ｊ＝４．８Ｈｚｌ、　７．１０　（ＩＨ，ｓｌ、　７．５９　（ＬＨ，ｓｌ、　 ７．８９　（ＬＨ。

ｄａ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ　ａｎｄ　９．５１（ｚ）、　８．４３　＋１）１．　 ｄ、　Ｊ＝９．５）１ｚ）。

８．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚｌ、　９．４８　（ＬＨ，ｓ）火血盟 ユ ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（３−ピリジルカルバモイル）−４ （ＩＨ）−ピリドン（４４１ｍｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１，２ ５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、７β−［２−（５ −アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ− １−メチルエトキシイミノ）アセトアミド１−３−クロロメチル−３−セフェム −４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２，３３ｇ）を５℃で加えた。５℃で ４時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）中に滴下しながら 加えた。得られた粉末を濾過して採取し、減圧乾固した。この粉末（２，２８ｇ ）を水（３０ｍｌ）とアセトン（１２０ｍｌ）の混液に溶解し、その溶液をシリ カゲル（４５，５ｇ）充填のカラムクロマトグラフィーにかけた。目的化合物を ８０％アセトン水溶液で溶出させ、その溶出液を凍結乾燥することにより、７β −［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１− カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［３−［（５ −（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン− ２−イル）カルボニルアミノ］−１−ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４− カルボン酸（シン異性体）が得られた。この化合物（２５０ｍｇ）のギ酸溶液に 、３５％塩酸（０，１７７ｍ１）を室温で加えた。室温で１．５時間撹拌した後 、この溶液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）の混液中に滴下 しながら加えた。得られた粉末を濾過して採取し、減圧乾固した。得られた粉末 を水（１３ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した 。この溶液を６Ｎ塩酸でｐＨを１に調整し、得られた沈殿物を濾過して除去した 。この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（６，５ｍ１）充填のカラムクロマトグラ フィーにかけた。このカラムを水（３２，５ｍ１）で洗浄した。目的化合物を３ ５％メタノール水溶液で溶出させ、その溶出液を凍結乾燥することにより、７β −［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１− カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［３−（（５ −ヒドロキシ−４−才キソー１．４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル アミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性 体）（７９ｍｇ）が得られた。

エＲ（Ｎｕうｏｌ）　；　’３−１７０　ｃｍ−１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４ ．４Ｈｚｌ、　５ｊｌ　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５．９０（ＩＨ， ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚｌ、　７．２０　＋：ＬＨ，ｓ）、　７．７１−　（ＩＨ ，ｓ）。

７．９６　＋ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ　ａｎｄ　８．３Ｈｚ）、　８．５ ２　（ＩＬ　ｄ。

Ｊ＝８．３１（ｚ）、　８．６６　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　９． ５３　（ＬＨ，ｓ）叉１旦Ａ− ７β−アミノ−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ ピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（７８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５， ６ｍ１）懸濁液に、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３，９８ｇ）を加 え、この混合物を３８℃に加温した。得られた水溶液に、２−（２−アミノチア ゾール−４−イル）−２−（１−第三級ブトキシヵルボニル−１−メチルエトキ シイミノ）−３−チオ酢酸の２−ベンゾチアゾリルエステル（シン異性体）（８ ６７ｍｇ）を７℃で加えた。

室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と酢酸（ １，９ｍ１）の混液中に注いだ。この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られ た粉末を濾過して採取し、酢酸エチル（３０ｍｌ）、水（２２ｍｌ）およびアセ トン（６ｍｌ）で洗浄して減圧乾固することにより、７Ｂ−［２−（２−アミノ チアゾール−４−イル）−２−（１−第三級ブトキシ力ルボニル−１−メチルエ トキシイミノ）アセトアミド］　−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−才キソ ー１．４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニルアミノ１−１−ピリジニオ コメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）が得られた。この化合 物（５０４ｍｇ）のアニソール（２ｍｌ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２，５ ｍ１）を７℃で滴下しながら加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中に注いだ。得られた粉末を濾過して採取 し、減圧乾固した。この粉末を水（１５ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム 水溶液でｐＨを７に調整した。この溶液を６Ｎ塩酸でｐＨを１に調整し、得られ た沈殿物を濾過して除去した。この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（１５ｍ１） 充填のカラムクロマトグラフィーにかけた。このカラムを水（７５ｍ　ｌ　）で 洗浄した。目的化合物を５０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出させ、その 溶出液（１２０ｍｌ）から溶媒を蒸発させて５０ｍ１とし、５℃に冷却した。得 られた粉末を濾過して採取し、減圧乾固することにより、７β−［２−（２−ア ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ ノ）アセトアミド］　−３−［３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソーｌ、４− ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル− ３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（８９ｍｇ）が得られた。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７７０　ｃｍ−１５，３０−５，５４（２Ｈ，ｍ） 、　５．８７　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．９６＋ＬＨ，ｓ） 、　７．１８　＋ＬＨ，ｓｌ、　７．５５　＋１）１．　ｓ３．７．９０−８． ００＋ＬＨ，ｍｌ、　８．４０−８．６０１２Ｈ，ｍｌ、　９．２５　ＴＬＨ， ｓ）尖凰桝二 （１）７Ｂ−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）− ２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［ ３−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル） カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （シン異性体）（９００ｍｇ）の４Ｎ硫酸（３ｍ　ｌ　）溶液に、エタノール（ ６ｍｌ）を５℃で撹拌しながら加えた。この混合物を５℃で０．５時間撹拌した 。この溶液に、エタノール（１４ｍｌ）を５℃で攪拌しながら、滴下して加えた 。得られた沈殿物を濾過して採取し、乾燥することにより、７β−［２−（５− アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１ −メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［３−（（５−ヒドロキシ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−１− ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸硫酸塩（シン異性体）（４ ８０ｍｇ）が得られた。

工ＲＴＮｕｊｏｌ）　：　１７７０．１６７０　（ｓｈ）　ｃｍ−１ＨＭＲｆＤ Ｍｓｏ−ｄ６．６）　：　１．４３　＋６Ｈ，ｓ）、　３．４４　ａｎｄ　３． ５９　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５８　ａ ｎｄ　５．７０（２Ｈ７八Ｂｑ、Ｊ＝４４）１ｚ）、７．’７Ｂ　（ＩＨ，ｓ） 、８．０８−８．１８　＋２Ｈ＋１８、ｍｌ、８．２１　（ＬＨ，ｓ）、８．８ ５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８Ｊ８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚｌ、９．７１　 ｆＬＨ，ｓ）以下の化合物を実施例５−　（１）と同様の方法で得た。

（２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）− ２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［ ３−、（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル ）カルボニルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−′カルボ ン酸塩酸塩（シン異性体） 工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７７０．１６７０　ａｍ−１Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５ ．９５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　７．６３　（ＩＨ。

ｓ）、８．１３　（１）１．　ｓｌ、８．１０−８．２０　＋コＨ，ｍ）、８． ７Ｂ　（ＩＨ。

ａ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．９５　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　９．５６　 （ＩＨ，（１゜Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．６９　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）国際調査報告 国際調査報告 ＪＰ　９２００６８５ Ｓ＾　５９６５７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ２は水素または有機残基、 Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を意味する） で示される化合物または医薬として許容されるその塩類。 ２．Ｒ１がアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ２が水素、低級アルキル基、カル ボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ ３がヒドロキシ基または１個以上の適当な置換基で置換されていてもよいフェニ ル（低級）アルコキシ基である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ２が水素、低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基またはエステ ル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ３がヒドロキシ基または低級アル コキシフェニル（低級）アルコキシ基 である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ２が水素、低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基または低級ア ルコキシカルボニル（低級）アルキル基である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ１がアミノ基、 ＺがＮ、 Ｒ２がカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ３がヒドロキシ基 である請求項４に記載の化合物。 ６．７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２ −（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３− ｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カル ボニルアミノ｝−１−ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ ン異性体）または医薬として許容されるその塩類である請求項５に記載の化合物 。 ７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ２は水素または有機残基、 Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を意味する） で示される化合物またはその塩類を下記（１）〜（４）のいずれかの方法で製造 する方法。 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は前と同じ意味） で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩類 と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または そのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物 またはその塩類を得るか；または （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｘは脱離基を意味 する） で示される化合物またはその塩類と、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を反応させて、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺはそれぞれ前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得るか；または （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ２ａは保護され たカルボキシ（低級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはその塩類を、そのカルボキシ保護基の脱離反応に付して 、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ２ｂはカルボキ シ（低級）アルキル基を意味する）で示される化合物またはその塩類を得るか； または （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ３ａは保護され たヒドロキシ基を意味する）で示される化合物またはその塩類を、そのヒドロキ シ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または その塩類を得る。 ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を意味する） で示される化合物。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩類を活性成分と して、医薬として許容される担体と混合したものである医薬組成物。 １０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩類を、ヒトま たは動物に投与する感染症の治療方法。 １１．抗菌剤として使用される請求項１に記載の化合物または医薬として許容さ れるその塩類。