JPH021493A - 新規セフェム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規セフェム化合物および医薬として許容さ
れるその塩類に関する。さらに詳細には、この発明は抗
菌作用を有する新規セフェム化合物および医薬として許
容されるその塩類、ならびにその製造法に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して有効な新規セフェム化合物および医薬として許容さ
れるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規セフェム化合物およ
びその塩類の製造法を提供することである。

目的とする新セフェム化合物は新規であり、下記−軟式
で示すことができる。

（式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ３はヒドロキシ基またはオキソ基を意味する）。

この発明に従って新規セフェム化合物（Ｉ＞は下記反応
式で説明きれる製造法により製造することができる。

またはその塩 （り し、アンチ異性体とは式： またはその塩 （式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同し意味であ
り、 Ｑは適当な脱離する基を意味する）。

この発明においては目的化合物（１）および原料化合物
（ｎ）については、それらの化合物にはすべてシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれるもの
とする。そのシン異性体とは下記式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
される基を有する一つの幾何異性体を意味（式中、Ｒお
よびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される基を有す
る別の幾何異性体を意味する。

目的化合物（１）の好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機カルボン酸塩または有機スルホン酸塩のよう
な有機塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩等の無機酸塩；例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
等の酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記故においてこの発明の
範囲内に包含きれる種々の定義の適当な例および説明を
以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を有する基を意味するものとする。

好適な「保護されたアミン基」はセファロスボノンの分
野で常用きれるものであり、アシルアミノ基、ならびに
例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル
等のアル（低級）アルキル基、例えばベンジリデン等の
アル（低級）アルキリデン基例えば１−エトキシカルボ
ニル−２−プロピリデン、ジメチルアミンエチレン等の
、低級アルコキシカルボニル基またはジ（低級）アルキ
ルアミノ基でｅ換された低級アルキリデン基等のような
アシル基以外の常用の保護基で置換されたアミン基が挙
げられる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては、カル
バモイル基、脂肪族アシル基および芳香環または複素環
を含むアシル基が挙げられる。前記アシル基の好適な例
としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイ
ル基、好ましくは炭素原子１個ないし４個を有するもの
、さらに好ましくは炭素原子１個ないし２個を有するも
の：例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル クロプロピルエトキシカルボニル、インプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキンカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素原子２
個ないし７個を有する低級アルコキシカルボニル基、好
ましくは炭素原子３個ないし６個を有するもの；例えば
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカ
ンスルホニル基；例えばベンゼンスルホニル、トシル等
のアレーンスルホニル基；例えばベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等の
アロイル基；例えばフェニルアセチル、フェニルプロピ
オニル等のアル（低級）アルカノイル基；例えばシクロ
ヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチル等のシクロ
（低級）アルキル（低級）アルカノイル基；例えばベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等
のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる
。

好適な「低級アルキル基，としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル等のような炭素原′１′１個ないし６個を有する
直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１個
ないし４個を有するものが挙げられる。

好適な脱離する基としては、式： （＆中、Ｒ３は前と同じ意味）で示される基によって置
換されうる基、好ましくは例えばフッ素、塩素、臭素、
沃素等のハロゲン、例えばアセトキシ等のアシルオキシ
基等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）ならびに原料化合物（ＩＩ）および（
ＩＩＩ）の好ましい実施態様は下記のとおりである。

Ｒ１はアミノ基、 Ｒ　は（Ｃ１−Ｃ，）アルキル基、さらに好ましくはメ
チル基、 Ｒ３はヒドロキシ基またはオキソ基、 Ｑはハロゲン、さらに好ましくは塩素である。

目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。

目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）また
はその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させる
ことにより製造することができる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩としては化合物＜Ｉ）につい
て例示したものを参照すればよく、さらにまた無機塩、
その例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩等； 有機塩、その例として、例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、プロヵイン塩、ピッリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベン
ジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジ
ェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェニルエチル
ベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機アミン塩等；および 例えばアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等
が挙げられる。

化合物（Ｉ［）の好適な塩については化合物（Ｉ）につ
いて例示したものを参照すればよい。

反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、四塩化次素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような常
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行う
ことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この発明の目的化合物（！）および医薬として許容され
るその塩類は新規化合物であり、強い抗菌作用を発揮し
てダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む仏法な病原菌
の生育を阻止し、とりわけシュードモナス（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　）に対する抗菌薬として有用である。

この発明による化合物は治療のために、経口投恨、非経
口投与または外用投与に適した有機もしくは無機の固体
状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される相
体と混合して、前記化合物と有効成分として含有する常
用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のような固体
状であってもよく、また溶液、懸濁液またはエマルジョ
ンのような液状であってもよい。所望に応じて−ｈ記製
剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液およ
び、乳糖、フマル酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸
、マレイン酸、コハク酸、ノンゴ酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール等のようなその他の通常使用
される添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回設学量約１０ｍｇ、
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、　５００ｍｇおよ
び１０００ｍｇを投与すれば病原菌感染症治療に有効で
あることが分った。一般的には１日当り１ｍｇ／個体と
約６０００ｍｇ／個体との間の量もしくはそれ以上の量
を投与すればよい。

こ〜に、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すためにこの発
明の代表的化合物についての試験管内抗菌活性試験結果
を以下に示す。

Ｋ象久介舊 ７−［２−（５−アミノ−１，２，’４−チアジアゾー
ルー３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−
３−（１−アザ−４−才キソー１−アダマンタニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）。

試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天板倍数希釈法により測定し
た。

各試験菌株をトリブチケース・ソイ・プロス中夜培養し
てその１白金耳（生菌数１０８個／ｌｄ）を、各濃度段
階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（
ＨＩ寒天）に接種し、３７℃、２０時間インキュベート
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を肩／峰で表わした。

試験結果 ＭＩＣ（、ｇ／ｍｌ 以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１ １）ジクロロメタン（１０１００Ｏ）とテトラヒドロフ
ラン（ｚｏｏｍＱ）との混合溶媒に２−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノコアセチルクロリド（シン異性体）（６
４ｇ）と７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・塩酸塩（１
００ｇ）とを−１５℃で加え、混合物を一１５℃で１時
間攪拌する０反応混合物を氷冷水中に注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和する。有機層を分取して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉砕して、７−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）＝２−メトキ
シイミノアセトアミドコ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異
性体）　（１３０，５ｇ　）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　３．２−３．８
　（２）１−ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、　４．４３
　（２Ｈ，ｓ）、　５．２７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
＞。

５．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、
　　７．００　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０−７．７０　（１０Ｈ，ｍ）、　　８．１７　
（２Ｈ，ｓ）、　　９．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） ２）７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアンアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（３ｇ）をジクロ
ロメタン（ａｍＱ）およびアニソール（３ｍＱ）の混合
溶媒に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（ｆｕｌｌ）
を０℃で滴下する。混合物を０℃で２時間攪拌する。得
られる混合物をジイソプロピルエーテルとヘキサンとの
冷却した混合溶媒（１：１、ｖ／ｖ　）中に注ぐ。沈殿
を濾取し、′ｆｊ、ｒＥ乾燥シテ、７−［２−（５−７
ミノー１．２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体）　（２，５０ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジシール）　　；　　１７７０．　１６３０．
　１６００　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
　：　３．６３　（２Ｈ，ｍ）、　３．９３　（３１゜
ｓ）、　　４．５７　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．８３　　＜１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ
＞、　　８．１０　　（２８，ブロードｓ）、　　９．
５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１ １）７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアンアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ψ
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（Ｉｇ）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ｍＱ　）溶液に、１−アザ
−４−オキソアダマンタン（８６６ｍｇ）を水冷下に加
え、混合物を２０分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチ
ル（１５０ｍＱ）中に注いで沈殿を生成せしめる。沈殿
を濾取し、五酸化燐で乾燥して水（１ｓｏｍＱ）に溶解
する。溶液をＩＮ塩酸でｐＨ２に調整し、不溶物を濾去
する。

濾液を非イオン性吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ−２０゜
（商標、三菱化成工業社製）　（ｉｏｍａ　）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、７％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出する。所望の両分を集めて減圧濃縮す
る。残った溶液をアルミナのカラム（４ｍＱ）を通過さ
せ、凍結乾燥して、７−［２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミドコ−３−（１−アザ−４−才キソー１−ア
ダマンタンオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）　（７０１ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４８℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７７０−１７６０．　
１６５０．　１６００゜１５１５　ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ＞　：　１．７０−２．３５　（７
Ｈ，ｍ）、　３．２０−４．１５（９Ｈ，ｍ＞、　　４
．０９　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．６６　　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．３６　（１８，ｄ、Ｊ＝５）１
ｚ）、　５．８７　（ＬＨ。

ｄＪ＝５Ｈｚ） ２）７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ
−３−（１−アザ−４−オキソ−１−アダマンタニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルポキシレート（シン異
性体）　（２８３ｍｇ）の水（１，４ｍＱ）溶液に、２
Ｍ硫酸（０，２８ｍＱ　）を常温で加える。混合物を２
０分間放置する。沈殿する結晶を濾取して水およびアセ
トンで洗浄し、減圧下乾燥して、７−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−アザ−４−才
キソー１−アダマンタニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）（２３４ｍ
ｇ）を無色結晶として得る。

ｍｐ　：　１７０−１７５℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７９５．　１６８５．
　１６５０．　１６２５．　１５９０゜１５５０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　’　１．７０−２．３５　（
７）１１ｍ）−３，２０−４，１５（９Ｈ，ｍ）、　４
：０９　（３Ｈ，ｓ）、　４．６６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．３６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．８７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２） 実施例２ 実施例１−１）と同様にして、７−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルリボン酸拳トリフルオロ酢酸塩（シン
異性体）　（５６８ｍｇ）を１−アザ−４−ヒドロキシ
アダマンクン（５００ｍｇ）と反応させて、？−［２−
（５−アミノ−１，２，４チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（、，１−
アザ−４−ヒドロキシ−１−アダマンタニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（
２３７ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７５°Ｃ（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７６５．　１６６０．
　１６０５　　および１５２０　ａｍ’ ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　’　ｌ　５５−２．３６　（
７Ｈ９ｍ）　、３−１０−４−２０（１０Ｈ，ｍ）、　
４．０６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．３５　（１）！、ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．８６　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｒ＾３はヒドロキシ基またはオキソ基を意味する）で示
   される化合物および医薬として許容されるその塩。 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｑは適当な脱離基を意味する）で示される化合物または
   その塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はヒドロキシ基またはオキソ基を意味す
   る）で示される化合物またはその塩と反応させることを
   特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味）で示される化合物または医薬として許容される
   その塩の製造法。