JPH02160770A - 新規なオキサゾール化合物およびその塩並びにその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なオキサゾール化合物およびその塩並び
にその誘導体、さらに詳しくは、次の一般式 保護基を、Ｒ２は、保護もしくは置換されていてもよい
アミノ基を、Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を、
〜いｑは、シンまたはアンチ異性体でもよいし、それら
の混合物でもよいことを示す。」 で表わされる新規なオキサゾール化合物およびその塩並
びにその誘導体に関する。

［従来の技術］ 本発明者らは、既に、一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および〜込は、前記と同じ意
味を有し、Ｒ４は、水素原子またはアルコキシ基を、Ｒ
５は、水素原子またはカルボキシル保ｒ！！！基を、Ｒ
６は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基または式−ＣＨ２Ｒ７（式中、Ｒ７は、置換基を有
するかもしくは有しない芳香族炭化水素基、アシルアミ
ノ基、複素環式基または酸素もしくは硫黄原子を介して
結合する有機基、または第四級アンモニウム基を示す。

）で表わされる基を、ンｚは、〉ＳまたはンＳ→０を示
し、セフェム環中の点線は、２〜３位間または３〜４位
間が二重結合であることを意味する。」 で表わされるセファロスポリン類およびその塩が抗菌剤
として極めて有用な化合物であることを見出し、特許出
願した（特開昭５８−８０８７号）。

［本発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、優れた抗菌スペクトルを有する一般式
［ｎ］のセファロスポリン類またはその塩の有用な中間
体である一般式［Ｉ］の新規な化合物を提供することに
ある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記目的を連成すべく鋭意研究を重ねた
結果、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩もしくはその
誘導体を、たとえば、一般式「式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、）Ｚおよびセフェム環中の点線は、前記と同じ意味を
有する。」の化合物と反応させることによって、はじめ
て−般式［Ｉ［］のセファロスポリン類またはその塩が
高収率にかつ容易に得られることを見出し、本発明を完
成するに至ったものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

一般式［Ｉ］におけるＲ１のヒドロキシル保護基として
は、当該分野で知られた保護基が挙げられ、たとえば、
置換基を有するかもしくは有しないアルキル基；ベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベン
ジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
、１．１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２．２−
トリブロモエトキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、３−キノリルオキ
シカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチルな
どの脱離しやすいアシル基およびベンジル、トリチル、
メトキシメチル、２−ニトロフェニルチオ、２．４−ジ
ニトロフェニルチオ基などが挙げられる。

置換基を有するかもしくは有しないアルキル基においで
、そのアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチルなどが挙げられる。ざらに、その置換基として
は、たとえば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基
、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、カ
ルバモイル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイ
ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
蟇などが挙げられる。これらのヒドロキシル基、アミノ
基またはカルボキシル基は、ざらに、前述のＲ　並びに
後述のＲ２およびＲ５のところで説明する保＠基で保護
されていてもよい。

また、一般式［Ｉ］におけるＲ２の保護もしくは置換さ
れていてもよいアミノ基における保護基としては、通常
アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トル
エンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、Ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフ
ェニルスルフェニル、（モノ−、ジー、トリー）クロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ｔｅｒｔ
−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３゜４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキ
シフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン
−１−オキサイド−２−イル−メトキシカルボニル ニル −ジメチルプロボキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタ
ロイル、サクシニル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル、８−キノリルオキシカルボニルなどの脱離しやすい
アシル基；トリチル、２−ニトロフェニルチオ、２．４
−ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデン
、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒド
ロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドキシ−４−ピ
リジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、
３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチ
ル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−　［Ｎ−　（４−メトキ
シフェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−
エトキシカルボニルシクロへキシリデン、２−エトキシ
力ルポニルシグロベンチリデン、２−アセチルシクロへ
キシリデン、３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキ
シリデンなどの脱離しゃすい基ニジ−もしくはトリーア
ルキルシリルなどのシリル基などの基が挙げられ、アミ
ン基の置換基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなどの直鎖および分
枝鎖アルキル基；アリルなどのアルケニル基ニジクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどのシクロアルキル基；フェニル
、ナフチルなどのアリール基：ベンジル、フェネチル、
４−メチルベンジル、ナフチルメチルなどのアルアルキ
ル基；フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、クマリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリド
ン−２−イル、ピリドン−３−イルなどの酸素、窒系お
よび硫黄から選択された少なくとも１個のへテロ原子を
含む複素環式基；チエニルメチル、フリルメチルなどの
複素環アルキル基などが挙げられ、アミノ基はこれらの
一種以上の置換基で置換されてい工もよい。これらの保
護基および置換基は、ざらに、たとえば、ハロゲン原子
、アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ
基、オキソ基、チオキソ基、アルキルチオ基、アシルア
ミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基
、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基
、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、
スルホアルキル基、スルホ基、スルファモイル基、カル
バモイルアルキル基、アリール基またはフリル、チエニ
ルなどの複素環式基などの一種以上の置換基で置換され
ていてもよい。ここにおいて置換基として、ヒドロキシ
ル基、アミノ基およびカルボキシル基はざらに通常用い
られる適当な保護基で保護されていてもよく、ヒドロキ
シル基またはアミノ基の保護基としては、上記で説明し
たヒドロキシル基またはアミノ基の保護基が挙げられ、
カルボキシル基の保護基としては、後述のＲ５のところ
で説明する従来ペニシリンおよびセファロスポリン系化
合物の分野で通常使用されているものが挙げられる。

チ体が考えられ、本発明は、その両異性体およびその混
合物を包含する。

においては、つぎの平衡式で示されるように互変異性一
体が存在するが、本発明にはその互変異性体も包含され
る。

Ｈ 「式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有し、
Ｒ２ａは、Ｒ２に対応するイミノ基を意味する。」 一般式［Ｉ］および［Ｉ］の化合物の塩類としては、ペ
ニシリンおよびセファロスポリンの分野で通常知られて
いる塩基性基または酸性基における塩を挙げることがで
きる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸または硫
酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリ
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン
−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６
−ドリメチルスルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フェニルメタンスル
ホン酸、ベンゼン−１，３−ジ−ジスルホン酸、トルエ
ン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジス
ルホン酸、ナフタレン−２゜６−ジスルホン酸、ナフタ
レン−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，３，５−
トリスルホン酸、ベンゼン−１，２，４−トリスルホン
酸、ナフタレン−１，３，５−トリスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属
との塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；ブロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフエナミン、ＮｐＮ−ジベンジルエチレンジアミン
などの含窒素有機塩基との塩またはトリエチルアミン、
１〜リメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの他の含窒素有機塩基との基を挙げることができる。

また、本発明の一般式［Ｉ］の化合物の誘導体としでは
、後述するＲ５のところで説明するカルボキシル保護基
でカルボキシル基が保護されたものおよびアシル化、エ
ステル化などによく用いられる反応性誘導体が挙げられ
、具体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステル並びに一般式［Ｉ］の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。

具体的には、混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの
炭酸モノエステルとの混合酸無水物やピバリン酸やトリ
クロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい低級
アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられる。また、
活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサッカリ
ン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルア
ミド、Ｎ、Ｎ”−ジシクロへキシル−Ｎ−アシル尿素、
Ｎ−アシルスルホンアミドなどが挙げられる。

また、活性エステルとしては、たとえば、シアノメチル
エステル、置換フェニルエステル、置換ベンジルエステ
ル、置換チエニルエステルなどが挙げられる。

ざらに、一般式［Ｉ］の化合物のビルスマイヤー試薬と
の反応性誘導体としては、一般式［Ｉ］の化合物と、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン
、三臭化リン、オキシ臭化リン、オキシ臭化リン、五塩
化リン、トリクロロメチル−クロロホルマート、塩化オ
キサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビル
スマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物の製造法について説明す
る。この化合物は、下に示す製造法に従って製造するこ
とができる。

ｒＩ］ 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および■ムは、前記と
同じ意味を有し、Ｒｌａは、Ｒ１と同様のヒドロキシル
保護基を、Ｒ１１は、ハロゲシ原子を示す。」 Ｒ５におけるカルボキシル保護基としては、従来ペニシ
リンおよびセファ０スポリン未化合物の分野で通常使用
されているものが挙げられる。これらのカルボキシル保
護基としては、接触還元、化学的還元またはその他の緩
和な条件下で処理すれば脱離する性質を有するエステル
形成基、または生体内において容易に脱離するエステル
形成基、または水もしくはアルコールで処理すれば容易
に脱離する性質を有する有機シリル基、有機リン基もし
くは有機スズ基など、その他の種々の公知エステル形成
基が挙げられる。

この種の保護基のうち好適な保護基としては、具体的に
次のものが挙げられる。

（イ）　アルキル基：特にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルのような直鎖
もしくは分枝鎖Ｃ１〜１４のアルキル基。

（ロ）　＠換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、フ
ルオロ、ニトロ、カルボアルコキシ、アシル、アルキル
、アルコキシ、オキソ、シアノ、アルキルメルカプト、
アルキルスルフィニルアルキルスルホニル、アルコキシ
カルボニル、１−インダニル、２−インダニル、フリル
、ピリジル、４−イミダゾリル、サクシイミド、フタル
イミド、アセチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキル
ビベラジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、１，４，５
，６．−テトラヒドロピリミジニル、４−メチルピペリ
ジノ、２。

６−シメチルピベリジノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミン、アシルオキシ、アシルアミノ、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキ
シカルボニルオキシまたはアルキルアニリノまたはクロ
ロ、ブロモ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置
換されたアルキルアニリノである置換低級アルキル基。

（ハ）　３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルまた
は低級アルキル置換シクロアルキルまたは［２．２−ジ
低級アルキル−１，３−ジオキンラン−４−イルコメチ
ル基。

（二）１０炭素原子までを有するアルケニル基。

（ホ）１０炭素原子までを有するアルキニル基。

（へ）　フェニル基または置換基が少なくとも１つの前
記（口）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基で
ある置換フェニル、または式「式中、Ｘは、−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−０−、−ＣＨ−ＯＨ−Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ）−１−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ
Ｉ−１−、−Ｇｏ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｏ−もしくは−Ｇｏ
−Ｇｏ−Ｃ）−１−ＣＨ−である。」で示される基もし
くはその置換誘導体（置換基は前記（ロ）で例示したも
のより任意に選ばれる）、または式 「式中、Ｙは、−（ＣＨ２）３−１ −（ＣＨ２）４−のような低級アルキレン基である。」 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前記（
ロ）で例示したものより任意に選ばれる）のようなアリ
ール基。

（ト）　ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前記
（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基であ
る置換ベンジルのようなアルアルキル基。

（チ）　フリル、キノリン、メチル置換キノリル、フエ
ナジニル、１，３−ペンゾジオキソラニル、３−（２−
メチル−４−ピロリニル）、３−（４−ピロリニル）も
しくはＮ−メチルビリジルのような複素環式基または置
換基が少なくとも１つの前記（ロ）で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基である置換された複素環式基。

（す）　脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基
が、メチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロであるそ
れらの置換誘導体、脂環テ１〜ラヒドロナフチルおよび
置換基がメチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロであ
るその置換誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ
［４，４，Ｏｌデシルなど。

上で例示したカルボキシル保護基は代表例であり、また
つきの文献に記載されている保護基を任意に選択するこ
とができる。

米国特許３．４９９．９０９号、３．５７３．２９６号
および３．６４１，０１８号；西独特許公開公報２，３
０１，０１４号、２、２５３．２８７号および２．３３
７．１０５号。

また、とりわけ好ましいカルボキシル保護基としては、
アシルオキシメチル基、アシルオキシ−置換−メチル基
または次式で表わされるような生体内で容易に脱離され
るカルボキシル保護基が挙げられる。

「式中、Ｒ８は、公知の置換基を有するがもしくは有し
ない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキル、脂環式または複素環式基を、Ｒ９は
、水素原子またはアルキル基を、Ｒ１０は、水素原子、
ハロゲン原子または公知の置換基を有するがもしくは有
しないアルキル、シクロアルキル、アリールまた１また
は２を示す）を、ｍは、０，１または２を意味する。」 たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
基などのアシルオキシメチル基、１−アセトキシ−エチ
ル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ごバロイルオ
キシーエチル、１−ピバロイルオキシ−〇−プロピル基
などのアシルオキシ−置換アルキル基、メトキシメチル
、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシ
メチル基などのアルコキシメチル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル基な
どのアルコキシカルボニルオキシメチル基、１−メトキ
シカルボニルオキシ−エチル、１−エトキシカルボニル
オキシ−エチル基などのアルコキシカルボニルオキシ−
置換−アルキル基、メトキシカルボニルメチル−エトキ
シカルボニルメチル基などのアルコキシカルボニルメチ
ル基などが挙げられる。

（１）一般式［ＶＩ］の化合物の製造 ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー　（Ｊ
Ｏｔｊｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｃｈｅｍ
ｔｓｔｒｙ）　、第１６巻、第９号、第９７８〜９８４
頁（１９７３年）記載の方法によって得られる一般式［
ＩＶ］の化合物に通常のアルキル化またはアシル化など
を行うことによって、一般式［ＶＩ］の化合物を得るこ
とができる。また、この化合物は、日本化学雑誌、第７
８巻、第９号、第１２５４〜１２５６頁（１９５７年）
など記載の方法によって得られる一般式ＥＶ］の化合物
を通常の八〇ゲン化を行うことによって得ることができ
る。

（２）　　一般式［■］の化合物の製造一般式［ＩＶＩ
または［ＶＩ］の化合物に、一般式［ＶＩ］の尿素類を
反応させることによって、一般式［■］の化合物を得る
ことができる。

この閉環反応は、通常、溶媒中、一般式（ＩＶＩまたは
［ＶＩ］の化合物に対し、１〜数当量の尿素類が用いら
れる。

使用される溶媒としては、たとえば、水、メタノール、
エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルビリドンなどの一種または二
種以上の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドが挙げられる。また、反応時間は、
１〜４８時間、好ましくは、１〜１０時間である。

このようにして得られた一般式［■コの化合物は、この
段階で常法にて保護基の導入あるいは脱離を行うことも
できる。ここにおいて保護基とは、ＲおよびＲ２のとこ
ろで説明したアミノ基の保要塞およびヒドロキシル保１
％が挙げられる。

（３）一般式［ＩＸ］の化合物の製造 一般式［■］の化合物をハロゲン化することによって、
一般式［ＩＸ］の化合物を得ることができる。

（４）一般式［Ｉ］の化合物の製造 −股式［ＩＸ］の化合物を、通常の加水分解反応に付す
ことによって、一般式［Ｉ］の化合物を得ることができ
る。

また、常法によって、一般式［Ｉ］の化合物の塩または
その誘導体に誘導することができる。

［実施例］ つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ （１）４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪
酸メチル１２０　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７
００　ｒｎｉに溶解させ、尿素１５１９を加えて室温で
４８時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を水５００　ｒｄ、ジエチルエーテル５００
　ｒｎｌの混合溶媒中に導入する。ついで、水層を分取
し、酢酸エチル７００　ｒｎｌを加え、炭酸水素ナトリ
ウムでｐＨ７，０に調整し、有機層を分取する。

水４００　ｄで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をインプロピル
アルコールで洗浄し、枦取すれば、融点１４８〜１５０
℃（分解）を示す２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸メチル３５
．２ｇ（収率３５．１％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）ｃｒｎ、νｃ＝ｏ　　１７３５ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）　ＩＸ）ｍ値：３．８２（３Ｈ；　ｓ
　：　−ＣＯＯＣＨ３）。

３．９０（３Ｈ；　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

６．４０（２Ｈ：ｂＳ；−Ｎ）ｌ　　）。

７・３６（１）１　：Ｓ　：　：人　）−（以下余白） Ｃ２）　　（１）で得た２−（２−アミノオキサゾール
−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸メチ
ル３５．２９をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０　
ｍに溶解させ、水冷下、クロロ酢酸クロリド２０．９９
を滴下し、５〜１０℃で３０分間、空温で１時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を水１１、酢酸エチル３００
　ｉｆｆの混合溶液中へ導入する。析出する結晶を更改
し、水で洗浄すれば、融点１８８〜１９０℃を示す２−
（２−クロロアセトアミドオキサゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノ酢酸メチル４４．８９　
（収率９１．９％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　シ１７３５．１７２０Ｃ
＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）Ｉ）ｌ）ｍ値；３．８５
（３Ｈ：　Ｓ　：　−ＣＯＯＣＨ３）。

３．９２（３Ｈ：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

４．３７（２Ｈ；　Ｓ　：　ＣｌＣＨ２−）。

８．２８（ＩＨ：Ｓ　：）　）。

旦 １２、００（ＩＨ：　ｂｓ　：　−ＣＯＮＨ−）元系分
析値　Ｃ３Ｈ１ｏＯ５Ｎ３Ｃ１・１／４Ｈ２０ＨＮ 計算値（％）　：３８，５９　３．７８　１５．００実
測値（％）　：３Ｂ、４４　３．５８　１４．７５同様
に、反応、処理して、つぎの化合物を得た。

２−（２−クロロアセ１〜アミドオキサゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−エトキシイミノ酢酸エチル 融点　　１５８〜１５９℃ −１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　＝　νＣ＝０　１７３ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）Ｉ）Ｉ）ｍ値；１．２４（３
Ｈ：　ｊ　、　Ｊ＝７Ｈ２：　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）
。

１．３１（３Ｈ：　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２：　＝Ｎ−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ３）。

４．１９（２Ｈ：　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　：　−Ｃ０２
ＣＨ２ＣＨ３）。

４．２１（２８：　Ｑ　、　Ｊ＝７Ｈ２：　＝Ｎ−ＯＣ
Ｒ２ＣＨ３）。

４．３９（２Ｈ：　ｓ　：　ＣｌＣＨ２−）。

（３）　　（２）で得た２−（２−クロロアセトアミド
オキサゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノ酢酸エチル４４．８ｇをエタノール２００　ｄに懸
濁させ、水冷下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００　
ｒｌｌｌを滴下した後、空温で２時間反応させる。

反応終了後、エタノールを減圧下に留去し、酢酸エチル
５００　ｍを加え、６Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整する。

有機層を分取し、水層をさらに酢酸エチル５００　ｒｄ
で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエー
テルを加え、得られた結晶を更改すれば、融点１５４〜
１５５．５℃（分解）を示す２−（２−クロロアセトア
ミドオキサゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノ酢酸２６．９６　ｇ（収率６３．４％）を得る
。

ＩＲ（にＢｒ）　ｆｆ’　：　νｃ＝０　１７３ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ｄ６−０８３０）ｐｐｍ値；３．９０（３Ｈ：
　ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

４．３５（２Ｈ：　Ｓ　：　ＣｌＣＨ２−）。

８．２１（ＩＨ：　Ｓ　：　：瓦） −（以下余白） 実施例２ 実施例１（１）で得た２−（２−アミノオキサゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸メチル
２．０９を氷冷下、水６ｒｒＩｉに懸濁し、２．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液４威を３０分間かけて滴下する。

同温度でさらに３０分間反応させる。

反応終了後、酢酸エチル１０ｍ１で洗浄し、水層を６Ｎ
＠酸でｐＨ２，５に調整する。析出する結晶を更改し、
エタノール１０ｄ、ジエチルエーテル１０ｄで洗浄すれ
ば、融点１７５〜１７６℃（分解）を示す２−（２−ア
ミノオキサゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノ酢酸１．３７ｇ（収率７３．７％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　ｖ。＝０．　１６１５Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＨ３０）ｔ）９ｍ値：３．８３（３
Ｈ：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

（ｉ）　　ｔｅｒｔ−アミルアルコール１５．９２９、
ピリジン１４．２９　ｇを無水塩化メチレン３００　ｄ
に溶解させ、−５０℃に冷却する。ついで、トリクロロ
メチルクロロホルメート１９．７９を同温度で滴下し、
−５０〜−４０℃で１．５時間反応させる。ついで、（
２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノ酢酸メチル２０ｇ、ピリジン８．７３Ｃ
Ｊを無水塩化メチレン４００　ｄに溶解させた溶液を、
−５０〜−４０℃で滴下した後、−４０〜−３０℃で１
時間反応させ、１時間をかけて空温まで昇温する。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ル５００　ｍｌ、水５００ｒｄの混合溶媒中へ導入する
。有＠層を分取し、飽和食塩水３００　ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をジエチルエーテル５０ｒｎｌ
より再結晶すれば、融点１１６〜１１８℃を示す２−（
２−ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボキサミドオキサゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸メ
チル９．４７ＳＦ　（収率３０．１％）を得る。

−１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　、νｃ＝０　１７４ＯＮＭＲ（
ＣＣＤＣｌ５）ｌ）ｌ）値； ０．９１（３Ｈ：　ｔ　、　Ｊ−７，２Ｈ２：　　ＣＨ
２Ｃ’Ｈ３）。

１．５０（６ｔｌ　；　Ｓ　；−ＣＨ５Ｘ２）。

１．８４（２Ｈ：　Ｑ　、　Ｊ＝７．２Ｈ２：　−ＣＨ
２ＣＨ３）。

３．８８（３８；　ｓ　ニーＣ００ＣＨ３）。

３．９８（３Ｈ：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

７．５８（ＩＨ；ｓ　：’：、丙）。

８．５３（ＩＨ；　ｂｓ　；　−ＣＯＮＨ−）（２）　
　（１）で得た２−（２−ｔｅｒｔ−アミルオキシカル
ボキサミドオキサゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノ酢酸メチル９．４７ｇをエタノール２５
０１１！ｉ！、水５０ｒｎｌの混合溶媒に懸濁し、水冷
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０ｒＩ１１を滴下す
る。滴下後、空温で１時間反応させる。反応終了後、エ
タノールを減圧下に留去し、水層をジエチルエーテル１
００ｍ１で洗浄する。水層に酢酸エチル２００　ｍを加
え、６Ｎ塩酸でＤＨ２，０に調整する。有機層を分取し
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、融点１２３〜１２
５℃（分解）を示す２−（２−ｔｅｒｔ−アミルオキシ
カルボキサミドオキサゾール− ミノ酢酸７．６６ｇ（収率８４．６％）を得る。

−１。

Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｃｍ　　、ν　　　１７５０，　
１６８０Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄ６−Ｄ）１３０）０１）ｍ値；０、８
８（３Ｈ　；　ｊ　：Ｊ＝７．２Ｈｚ　：　　ＣＨ２　
Ｃｔ１３　）。

１、４３（６８　：　Ｓ　；　−ＣＨ３Ｘ２）。

１、７６（２Ｈ　：　Ｑ　：　Ｊ＝７．２Ｈｚ　ニーＣ
Ｈ２Ｃ１３）。

３、８９（３Ｈ　：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

（１）４−ブロモ−３−オキソ−２−アセトキシイミノ
醋酸エチル２８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
４００ｍｅに溶解させ、尿素３００ｇを加えて空温で１
２時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し
、残留物を水１２００威、ジイソプロピルエーテル５０
０　ｄの混合溶媒中に導入する。ついで、水層を分取し
、酢酸エチル１０００７を加え、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ７．０に調整し、有機層を分取する。水３００　ｍ
ｅで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテルで洗浄
し、結晶を更改すれば、融点１６４〜１６６℃（分解）
を示す２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２
−（シン）ーアセトキシイミノ酢酸エチル４３．４ｇ（
収率１８．０％）を得る。

−１。

Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｃｍ　　、ν　　　１７８０，　
１７３０Ｃ；Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄ６−ＤＨＳＯ）ｐｐｍ値；１、３４（
３Ｈ　：　ｔ　；　Ｊ＝７．８Ｈｚ　ニーＣＯＯＣＨ２
ＣＨ３　）。

７、０２（２Ｈ　：　ｂＳ　ニーＮＨ２）。

７、９６（１Ｈ　；　ｓ　；　’ｏΣ）同様に反応、処
理して、つぎの化合物を得た。

２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−アセトキシイミノ酢酸メチル融点　　１５４〜１
５５．　５℃（分解）−１。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　シ１７８０．　１７３０
Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄ６−Ｄ）１３０）ｐｐｍ値：２、１７
（３Ｈ　：　Ｓ　ニーＧＯＣ１１３）。

３、９３（３Ｈ　：　Ｓ　：　−ＣＯＯＣＨ３　）。

７、０７（２Ｈ　：　ｂｓ　ニーＮＨ２）。

（２）　　（１）で得た２−（２−アミノオキサゾール
−４−イル）−２−（シン）−アセトキシイミノ酢酸エ
チル２４．　１９をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７Ｍ
に懸濁させ、水冷下、クロロ酢酸クロリド１３、４ｓＦ
を滴下し、５〜１０℃で３０分間、’［１で１時間反応
させる。反応終了後、反応液を水３５０　ｍｅ中へ導入
する。析出する結晶を更改し、水ついでジイソプロピル
エーテルで洗浄すれば、融点１６５．５〜１６６、５℃
を示す２−（２−クロロアセトアミドオキサゾール−４
−イル）−２−（シン）−アセトキシイミノ酢酸エチル
２６．３９　（収率８２．８％）を得る。

−１。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　１）　　　　１７７０．
　１７２５Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄ６−ＤＨＳＯ）ｐｐｍ値；１、３３（
３Ｈ　：　ｔ　：　Ｊ＝７．８Ｈｚ　：　−ＣＯＯＣＨ
２　ＣＨ３　）。

１２、　０４（ＩＨ　：　ｂｓ　；　−ＣＯＮＨ−　）
（３）　　（２）で得た２−（２−クロロアセトアミド
オキサゾール−４−イル）−２−（シン）−アセトキシ
イミノ酢酸エチル３１．８９をメタノール１６０ｄ中に
懸濁させ、水冷下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００
　ｄを滴下した後、空温で１時間反応させる。反応終了
後、メタノールを減圧下に留去し、水冷下、残留物を濃
塩酸にてＩ）８１．５に調整する。

この水溶液を塩析し、酢酸エチル５００　ｍｌにて２回
抽出する。抽出した有機層を合わせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物
にジエチルエーテルを加え、得られた結晶を更改すれば
、融点１３８℃（分解）を示す２−（２−クロロアセト
アミドオキサゾール−４ーイル）−２−（シン）−ヒド
ロキシイミノ酢酸４、２　９　（収率１７．０％）を得
る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　＝　νｃ＝（）　　１７２Ｏ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）Ｉ）０ｍ値；４．３２（
２Ｈ；　ｓ　：　ＣＩＣＨ２−）。

８．０６（１８；ｓ弓天） （４）　　（３）で得た２−（２−クロロアセトアミド
オキサゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒドロキシ
イミノ酢酸２４．７９をメタノール２００　ｄと水５０
ｒｄ中に懸濁し、炭酸カリウム４１．４ｇを加え、水冷
下、ジメチル硫酸５０．４ｇを滴下した後、空温で３０
分間反応させる。反応終了後、減圧下にメタノールを留
去し、残留物に酢酸エチル５００　ｄと水５００　ｍを
加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲ
ルＣ−２００溶出液；クロロホルム）に供し、２−（２
−クロロアセトアミドオキサゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸メチル６．６　ｇ（収率
２４．０％）を得る。

水晶の物性（融点、ＩＲ，ＮＭＲ）は、実施例１（２）
で得たものと一致した。

実施例５ （１）　　実施例４（１）で得た２−（２−アミノオキ
サゾール−４−イル）−２−（シン）−７セトキシイミ
ノ酢酸メチル２２．７９をメタノール１３６威中に懸濁
し、−３０℃に冷却する。この懸濁液にソジウムメチラ
ート５．４９のメタノール１００　ｒｎ１溶液を１０分
を要して滴下する。滴下終了後、昇温し、空温下、１時
間反応を行う。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣に氷水３００　ｍを加え、６Ｎ塩酸にてＤＨ７，０に
調整する。晶出する結晶を更改し、水で洗浄し、乾燥す
れば、融点１８５〜１８６℃（分解）を示す２−（２−
アミノオキサゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒド
ロキシイミノ酢酸メチル１７．０９　（、収率９１．９
％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　Ｃｍ　　、　νｃ＝ｏ　　１７２ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（ｄ６−Ｄ）ｉｓｏ）ｐｐｍ値；３．７９（３
）１　；　ｓ　；−ＣＯＤＣＩＩ３）。

６．８２（２Ｈ：　ｔ）Ｓ　ニーＮＨ２）。

７．６２（ＩＨ：ｓ螺巴）。

１１．７２（１Ｈ；　ｓ　　；　−０Ｈ）（２）　　２
−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−（シン
）−ヒドロキシイミノ酢酸メチル１８、５９をメタノー
ル９０ｄ１テトラヒドロフラン９０ｄの混合溶媒に懸濁
し、水冷下、炭酸ナトリウム２１、幻の水溶液２８０　
ｒｎｌを加え、１０分間攪拌する。

ついで、水冷下、ジメチル硫酸２５．２ｇを加え、空温
下、１時間反応させた後、不溶物を炉別する。

不溶物を酢酸エチルで洗浄し、先のが液と洗浄液を合わ
せ、減圧下に濃縮する。析出する結晶を更改し、水で洗
浄した後、乾燥すれば、融点１４８〜１５０℃（分解）
を示す２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシジイミノ酢酸メチル６．２　ｇ（
収率３１．２％）を得る。

尚、この化合物の物性（ＩＲ，ＮＭＲ値）は、実施例１
（１）で得られたものと一致した。

参考例１ （１）　　２−（２−クロロアセトアミドオキサゾール
−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酸１２．
６２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１４７に溶解さ
せ、−２０℃でオキシ塩化燐１．６９ｇを滴下し、−２
０〜−１０℃で３０分間反応させた後、ジフェニルメチ
ル−７−アミノ−３−［２−（５−メチル−１，２，３
，４−テトラゾリル）メチル］−Δ３−セフェムー４−
カルボキシレート４．６幻を加え、−２０〜−１０℃で
３０分間、空温で３０分間反応させる。反応終了後、反
応液を水４０ｄ１酢酸エチル６Ｍの混合溶媒中へ導入す
る。ついで、炭酸水素ナトリウムで１）Ｈ７，Ｏに調整
し、有機層を分取する。水３０ｄで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
留物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶を更改す
れば、融点１２６〜１３１℃を示すジフェニルメチル＝
７−　［２−（２−クロロアセトアミドオキサゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−（５−メチル−１゜２．３．４−テト
ラゾリル）メチル］−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レート６．６４９　（収率９４．１％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　シ１７Ｂ５．１７２５．
１６７５Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、−０８３０）Ｉ）０ｍ値：２．４２（
３Ｎ　：Ｓ　：　　ＣＨ３）。

３．４９（２Ｈ；ｂｓ；　Ｃ２−Ｈ）。

３．８５（３Ｈ：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＲ３）。

４．３４（２Ｈ：　ｓ　：　ＣｌＣＨ２−）。

８．９０（ＩＨ：Ｓ　：ヨＣＨ）。

７．２９（ＩＯＨ：　ｓ　：ぺ◇×２）。

８−０１（ＩＨ；　ｓ　：　７）。

９．７２（ＩＨ；　ｄ　、　Ｊ＝８Ｈ２；　−ＣＯＮＮ
−）（２）　　（１）で得たジフェニルメチル−７−［
２−（２−クロロアセトアミドオキサゾール−４−イル
）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル
）メチル］−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート６
．６４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７ｍに溶解
させ、チオ尿素０．８５９を加え、空温で５時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を水２７０　ｒｄ、酢酸エチ
ル２７０ｄの混合溶媒中へ導入する。ついで、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ７，０に調整し、有機層を分取し、水
ｉｏｏ　ｍＬ飽和食塩水１００　ｒｄで順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残留物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶
を更改すれば、融点１３２〜１３６℃（分解）を示すジ
フェニルメチル−７−［２−（２−７ミノオキサゾール
ー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］　−３−［２−（５−メチル−１，２゜３．４−
テトラゾリル）メチル］−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレート５．１１ｇ（収率８６．３％）を得る。

−１゜ ＩＲ（Ｋ８ｒ）ｃＩｎ、ν　　　１７Ｂ０．１７２５．
１６５５Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ｐＤｍ値；２．４３（３
８：　Ｓ　ニーＣＨ３）。

３．４８（２Ｈ：ｂｓ；　Ｃ２−Ｈ）。

３．８２（３Ｈ：　Ｓ　：　＝Ｎ−ＯＣＨ３）。

５．８８（１１：　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ’　：　Ｃ７−Ｈ）。

８．８０（２Ｈ：　ｂｓ　ニーＮＨ２）。

６．９２（ＩＨ：Ｓ　ニジＣＭ）。

７．３３（ＩＯＨ：　Ｓ　：　−＠ｘ　２）。

７．４５（１８；ｓ　：　：′：Ｊ、）。

９．６６（ＩＨ：　ｄ　、　Ｊ＝８Ｈ２：　−ＣＯＮＨ
−）（３）　　（２）で得たジフェニルメチル−７−［
２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）メチル］−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート５．１１９を、
トリフルオロ酢酸２５Ｆ！Ｉｉおよびアニソール８ｄの
混合溶媒に溶解させ、空温で１時間反応させる。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテ
ルを加えて、得られた結晶を更改する。ジエチルエーテ
ルで十分洗浄し、乾燥すれば、融点１６８〜１７２℃（
分解）を示す７−　［２−（２−アミノオキサゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−（５−メチル−１，２，３゜４−テト
ラゾリル）メチル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩４．４２９　（収率９４．３％）
を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　　、　シ１７７５．１７１５．
１６７０Ｃ＝Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｅ）Ｄｍ値；２．４２（
３Ｈ：　ｓ　：　−ＣＨ３）。

３．４１（２Ｈ：ｂｓ：　Ｃ２−Ｈ）。

３．８３（３Ｈ：　Ｓ　：　−０ＣＲ３）。

５．７５（１Ｈ：　ｄｄ、　、Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝８
Ｈｚ　：　Ｃ７−１ｆ）。

７．４９（ＩＨ；　Ｓ　：　：丙）。

７．６０〜８．３５（３Ｈ；ｍゴー’８１１　　）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、水素原子またはヒドロキシル保護基
   を、Ｒ＾２は、保護もしくは置換されていてもよいアミ
   ノ基を、Ｒ＾３は、水素原子またはハロゲン原子を、■
   は、シンまたはアンチ 異性体でもよいし、それらの混合物でもよいことを示す
   。」 で表わされるオキサゾール化合物およびその塩並びにそ
   の誘導体。