JPH0333711B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なオキサゾール化合物およびそ
の塩並びにその誘導体、さらに詳しくは、次の一
般式 「式中、R¹は、水素原子またはヒドロキシル
保護基を、R²は、保護もしくは置換されていて
もよいアミノ基を、R³は、水素原子またはハロ
ゲン原子を、は、シンまたはアンチ異性体でも
よいし、それらの混合物でもよいことを示す。」 で表わされる新規なオキサゾール化合物およびそ
の塩並びにその誘導体に関する。 ［従来技術］ 本発明者らは、既に、一般式 「式中、R¹，R²，R³およびは、前記と同じ
意味を有し、R⁴は、水素原子またはアルコキシ
基を、R⁵は、水素原子またはカルボキシル保護
基を、R⁶は、水素原子、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基または式−CH₂R⁷（式中、R⁷
は、置換基を有するかもしくは有しない芳香族炭
化水素基、アシルアミノ基、複素環式基または酸
素もしくは硫黄原子を介して結合する有機基、ま
たは第四級アンモニウム基を示す。）で表わされ
る基を、Ｚは、ＳまたはＳ→Ｏを示し、セ
フエム環中の点線は、２〜３位間または３〜４位
間が二重結合であることを意味する。」 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩が
抗菌剤として極めて有用な化合物であることを見
出し、特許出願した（特開昭58−8087号）。 ［本発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、優れた抗菌スペククトルを有
する一般式［］のセフアロスポリン類またはそ
の塩の有用な中間体である一般式［］の新規な
化合物を提供することにある。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究
を重ねた結果、一般式［］の化合物またはその
塩もしくはその誘導体を、たとえば、一般式 「式中、R⁴，R⁵，R⁶，Ｚおよびセフエム環
中の点線は、前記と同じ意味を有する。」 の化合物と反応させることによつて、はじめて一
般式［］のセフアロスポリン類またはその塩が
高収率にかつ容易に得られることを見出し、本発
明を完成するに至つたものである。 以下、本発明を詳細に説明する。 一般式［］におけるR¹のヒドロキシル保護
基としては、当該分野で知られた保護基が挙げら
れ、たとえば、置換基を有するかもしくは有しな
いアルキル基；ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジ
ルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフエニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフエニ
ルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、３−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオ
ロアセチルなどの脱離しやすいアシル基およびベ
ンジル、トリチル、メトキシメチル、２−ニトロ
フエニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ基
などが挙げられる。 置換基を有するかもしくは有しないアルキル基
において、そのアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。さら
に、その置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、
アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル
基、アルコキシカルボニル基、スルフアモイル
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基などが挙げられる。これらのヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基は、さらに、
前述のR¹並びに後述のR²およびR⁵のところで説
明する保護基で保護されていてもよい。 また、一般式［］におけるR²の保護もしく
は置換されていてもよいアミノ基における保護基
としては、通常アミノ保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシ
カルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル、（モノ−、ジ−、トリ−）
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキ
サイド−２−イル−メトキシカルボニル、２−フ
リルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、フタロイル、サクシニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キ
ノリルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシ
ル基；トリチル、２−ニトロフエニルチオ、２，
４−ジニトロフエニルチオ、２−ヒドロキシベン
ジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリ
デン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、
３−ヒドキシ−４−ピリジルメチレン、１−メト
キシカルボニル−２−プロピリデン、１−エトキ
シカルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシ
カルボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２
−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン、１−［Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバ
モイル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メ
トキシフエニル）カルバモイル］−２−プロピリ
デン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−
ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの
脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−アルキルシ
リルなどのシリル基などの基が挙げられ、アミノ
基の置換基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル
などの直鎖および分枝鎖アルキル基；アリルなど
のアルケニル基；シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのシクロアルキル基；フエニル、ナフ
チルなどのアリール基；ベンジル、フエネチル、
４−メチルベンジル、ナフチルメチルなどのアル
アルキル基；フリル、チエニル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、クマリニル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリドン−２−イル、ピリドン−３
−イルなどの酸素、窒素および硫黄から選択され
た少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環式
基；チエニルメチル、フリルメチルなどの複素環
アルキル基などが挙げられ、アミノ基はこれらの
一種以上の置換基で置換されていてもよい。これ
らの保護基および置換基は、さらに、たとえば、
ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、オキソ基、チオキソ基、
アルキルチオ基、アシルアミノ基、アシル基、ア
シルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル
基、カルバモイル基、ヒドロキシアルキル基、ア
ルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノア
ルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、スルフ
アモイル基、カルバモイルアルキル基、アリール
基またはフリル、チエニルなどの複素環式基など
の一種以上の置換基で置換されていてもよい。こ
こにおいて置換基として、ヒドロキシル基、アミ
ノ基およびカルボキシル基はさらに通常用いられ
る適当な保護基で保護されていてもよく、ヒドロ
キシル基またはアミノ基の保護基としては、上記
で説明したヒドロキシル基またはアミノ基の保護
基が挙げられ、カルボキシル基の保護基として
は、後述のR⁵のところで説明する従来ペニシリ
ンおよびセフアロスポリン系化合物の分野で通常
使用されているものが挙げられる。 また、一般式［］および［］の

【式】で表わされるオキシム体には、シン 体およびアンチ体が考えられ、本発明は、その両
異性体およびその混合物を包含する。 一般式［〕および［］の

【式】 基においては、つぎの平衡式で示されるように互
変異性体が存在するが、本発明にはその互変異性
体も包含される。 「式中、R²およびR³は、前記と同様の意味を
有し、R^2aはR²に対応するイミノ基を意味する。」 一般式［］および［］の化合物の塩類とし
ては、ペニシリンおよびセフアロスポリンの分野
で通常知られている塩基性基または酸性基におけ
る塩を挙げることができる。 塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸
または硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コハク
酸、ギ酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−トリ
メチルスルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フエニルメタ
ンスルホン酸、ベンゼン−１，３−ジ−ジスルホ
ン酸、トルエン−３，５−ジスルホン酸、ナフタ
レン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，
６−ジスルホン酸、ナフタレン−２，７−ジスル
ホン酸、ベンゼン−１，３，５−トリスルホン
酸、ベンゼン−１，２，４−トリスルホン酸、ナ
フタレン−１，３，５−トリスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムまたはカリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウ
ム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フエネチルアミン、１−エフエナミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩またはトリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との
基を挙げることができる。 また、本発明の一般式［］の化合物の誘導体
としては、後述するR⁵のところで説明するカル
ボキシル保護基でカルボキシル基が保護されたも
のおよびアシル化、エステル化などによく用いら
れる反応性誘導体が挙げられ、具体的には、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸ア
ミド、活性エステル並びに一般式［］の化合物
のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 具体的には、混合酸無水物としては、たとえ
ば、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチ
ルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合酸無
水物やピバリン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲ
ンで置換されていてもよい低級アルカン酸との混
合酸無水物などが挙げられる。また、活性酸アミ
ドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリン、
Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイル
アミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシ
ル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどが挙げら
れる。 また、活性エステルとしては、たとえば、シア
ノメチルエステル、置換フエニルエステル、置換
ベンジルエステル、置換チエニルエステルなどが
挙げられる。 さらに、一般式［］の化合物のビルスマイヤ
ー試薬との反応性誘導体としては、一般式［］
の化合物と、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲ
ン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オ
キソ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、ト
リクロロメチル＝クロロホルマート、塩化オキサ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げら
れる。 つぎに、一般式［］の化合物の製造法につい
て説明する。この化合物は、下に示す製造法に従
つて製造することができる。 「式中、R¹，R²，R³，R⁵およびは、前記と
同じ意味を有し、R^1aは、R¹と同様のヒドロキシ
ル保護基を、R¹¹は、ハロゲン原子を示す。」 R⁵におけるカルボキシル保護基としては、従来
ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物の分
野で通常使用されているものが挙げられる。これ
らのカルボキシル保護基としては、接触還元、化
学的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれ
ば脱離する性質を有するエステル形成基、または
生体内において容易に脱離するエステル形成基、
または水もしくはアルコールで処理すれば容易に
脱離する性質を有する有機シリル基、有機リン基
もしくは有機スズ基など、その他の種々の公知エ
ステル形成基が挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖C₁ ^- ₁₄のアルキル
基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、カルボアルコキシ、アシ
ル、アルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、
アルキルメルカプト、アルキルスルフイニル、
アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、
１−インダニル、２−インダニル、フリル、ピ
リジル、４−イミダゾリル、サクシイミド、フ
タルイミド、アセチジノ、アジリジノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、N.低級アルキルピペラジノ、２，５−ジ
メチルピロリジノ、１，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジニル、４−メチルピペリジノ、
２，６−ジメチルピペリジノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル
アミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルコ
キシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
オキシまたはアルキルアニリノまたはクロロ、
ブロモ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
で置換されたアルキルアニリノである置換低級
アルキル基。 (ハ) ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルま
たは低級アルキル置換シクロアルキルまたは
［２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メチル基。 (ニ) 10炭素原子までを有するアルケニル基。 (ホ) 10炭素原子までを有するアルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 「式中、Ｘは、−CH＝CH−Ｏ−，，−CH＝CH
−Ｓ−，−CH₂CH₂S−，−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ
−，−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝CH
−CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で示される基もしくはその置換誘導体（置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る）、または式 「式中、Ｙは、−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−のよう
な低級アルキレン基である。」 で示される基もしくはその置換誘導体（置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る）のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) フリル、キノリン、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、
３−（２−メチル−４−ピロリニル）、３−（４
ピロリニル）もしくはＮ−メチルピリジルのよ
うな複素環式基または置換基が少なくとも１つ
の前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた
置換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基が、メチル、クロロ、ブロモもしくはフルオ
ロであるそれらの置換誘導体、脂環テトラヒド
ロナフチルおよび置換基がメチル、クロロ、ブ
ロモしくはフルオロであるその置換誘導体、ト
リチル、コレステリル、ビシクロ［４，４，
０］デシルなど。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、またつぎの文献に記載されている保護基を任
意に選択することができる。 米国特許第3499909号、3573296号および
3641018号；西独特許公開公報2301014号、
2253287号および2337105号。 また、とりわけ好ましいカルボキシル保護基と
しては、アシルオキシメチル基、アシルオキシ−
置換−メチル基または次式で表わされるような生
体内で容易に脱離されるカルボキシル保護基が挙
げられる。

【式】

【式】

【式】 「式中、R⁸は、公知の置換基を有するかもし
くは有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アル
ケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または
複素環式基を、R⁹は、水素原子またはアルキル
基を、R¹⁰は、水素原子、ハロゲン原子または公
知の置換基を有するかもしくは有しないアルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
または−（CH₂）_oCOOR⁸（ただし、R⁸は、前記し
た意味を、ｎは、０，１または２を示す）を、ｍ
は、０，１または２を意味する。」 たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル基などのアシルオキシメチル基、１−ア
セトキシ−エチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピ
ル、１−ピバロイルオキシ−エチル、１−ピバロ
イルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシルオキシ
−置換アルキル基、メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル
基などのアルコキシメチル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル基などのアルコキシカルボニルオキシメチル
基、１−メトキシカルボニルオキシ−エチル、１
−エトキシカルボニルオキシ−エチル基などのア
ルコキシカルボニルオキシ−置換−アルキル基、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル基などのアルコキシカルボニルメチル基な
どが挙げられる。 (1) 一般式［］の化合物の製造 ジヤーナル．オブ．メデイシナル．ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、第16
巻、第９号、第978〜984頁（1973年）記載の方法
によつて得られる一般式［］の化合物に通常の
アルキル化またはアシル化などを行うことによつ
て、一般式［］の化合物を得ることができる。
また、この化合物は、日本化学雑誌、第78巻、第
９号、第1254〜1256頁（1957年）など記載の方法
によつて得られる一般式［］の化合物を通常の
ハロゲン化を行うことによつて得ることができ
る。 (2) 一般式［］の化合物に製造 ［］の尿素類を反応させることによつて、一
般式［］の化合物を得ることができる。 この閉環反応は、通常、溶媒中、一般式［］
または［］の化合物に対し、１〜数当量の尿
素類が用いられる。 使用される溶媒としては、たとえば、水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピリドンなどの一種または二種以上の混合溶媒が
挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドが挙げられる。また、反応時間は、１〜48
時間、好ましくは、１〜10時間である。 このようにして得られた一般式［］の化合物
は、この段階で常法にて保護基の導入あるいは脱
離を行うこともできる。ここにおいて保護基と
は、R¹およびR²のところで説明したアミノ基の
保護基およびヒドロキシル保護基が挙げられる。 (3) 一般式［］の化合物の製造 一般式［］の化合物をハロゲン化することに
よつて、一般式［］の化合物を得ることができ
る。 (4) 一般式［］の化合物の製造 一般式［］の化合物を、通常の加水分解反応
に付すことによつて、一般式［］の化合物を得
ることができる。 また、常法によつて、一般式［］の化合物の
塩またはその誘導体に誘導することができる。 ［実施例］ つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。 実施例 １ (1) ４−ブロモ−３−オキソ−２メトキシイミノ
酪酸メチル120ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド700mlに溶解させ、尿素151ｇを加えて室温
で48時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶
媒を留去し、残留物を水500ml、ジエチルエー
テル500mlの混合溶媒中に導入する。ついで、
水層を分取し、酢酸エチル700mlを加え、炭酸
水素ナトリウムでPH7.0に調整し、有機層を分
取する。水400mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
残留物をイソプロピルアルコールで洗浄し、
取すれば、融点148〜150℃（分解）を示す２−
（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸メチル35.2ｇ（収
率35.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01735 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.82（3H；Ｓ；−COOCH₃）， 3.90（3H；Ｓ；＝Ｎ−OCH₃）， 6.40（2H；bs；−NH₂）， 7.36（1H；Ｓ；

【式】）

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはヒドロキシル
   保護基を、R²は、保護もしくは置換されていて
   もよいアミノ基を、R³は、水素原子またはハロ
   ゲン原子を、は、シンまたはアンチ異性体でも
   よいし、それらの混合物でもよいことを示す。」 で表わされるオキサゾール化合物およびその塩並
   びにその誘導体。