JPH02167263A

JPH02167263A - 新規ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH02167263A
Application number: JP1275700A
Authority: JP
Inventors: Takashi Fujikura; 藤倉　峻; Tokuki Ito; 伊藤　徳樹; Masaharu Asano; 浅野　雅晴; Takaichi Takenaka; 竹中　登一
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-23
Filing date: 1989-10-23
Publication date: 1990-06-27
Also published as: JPH0529395B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）（式中　Ｒ＋は炭素数が１乃至１０個のアルキル基を、
Ａは酸素原子によって中断されてし・でもよい炭素数が
１乃至１０個のアルキレン基を意味する。但し、ジヒド
ロピリジン環の４位のフェニル基が２−二トロフェニル
基であり。

Ｒ１エチル基であり且つＡが低級アルキル基である化合
物を除く。）で示されるジヒドロピリジン誘導体又はそ
の塩である。

前記一般式（Ｉ）においてＲ１が示す炭素数が１乃至１
０個のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基。

ブチル基、イソブチル基、　　５ｅｃ−ブチル基、　ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、インペンチ
ル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘ
キシル基、イノ′＼キシル基、１−メチルペンチル基。

２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基。

１．１−ジメチルブチル基、ｌ、２−ジメチルブチル基
、ｌ、３−ジメチルブチル基、２．２−ジメチルブチル
基、２．３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１，１．２−トリメチルプロピル
基、　　１，２．２−　トリメチルブチル基。

１−エチル−１−メチルプロピル基、ｔ−エチル−２−
メｆ）Ｌ’プロピル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、
４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、　　１
．１−ジメチルペンチル基、　　１．２−ジメチルペン
チル基、１．３−１メチルペンチル基、１，４−ジメチ
ルペンチル基、２．２−ジメチルペン−ｆ−ル基、　　
２．３−ジメチルペンチル基、２．４−ジメチルペンチ
ル基、３．３−ジメチルペンチル基。

３、４−　ジメチルペンチル基、ｌ−エチルペンチル基
、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、１，
１．２−トリメチルブチル基、１，１．３−トリメチル
ブチル基、　　１，２．２−　）　ＩＪメチルブチル基
。

２．２．３−１リメチルプチル基、１−エチル−１−メ
チルブチル基、１−エチル−２−メチルブチル基、ｌ−
エチル−３−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、
１−イソプロピルブチル基、オクチル基、６−メチルへ
ブチル基、ノニル基、７メチルオクチル基、デシル基、
８−メチルノニル基等の直鎖または分枝状のアルキル基
が挙げられる。

また、Ａが示す酸素原子によって中断されていてもよい
炭素数が１乃至１０個のアルキレン基は。

炭素数が１乃至１０個の直鎖または分枝状のアルキレン
基と、炭素数が２乃至１０個の直鎖または分枝状のアル
キレン鎖を任意の位置において中断するように酸素原子
が導入されたエーテルタイツのアルキレン鎖の２価基と
の双方を意味するものであって、そのようなアルキレン
基としては具体エチレン基、トリメチレン基、プロピレ
ン基ＣＨ。

（−ＣＩ　ＣＨ２−）　、テトラメチレン基、１−メチ
ルトリＣＨ。

メチレン基（−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ−）、　２−メチルト
リメチレン基、３−メチルトリメチレン基、ｌ−エチル
ＣＩ（、ＣＨ。

エチレン基（−ＣＨ，ＣＨ−）、　　２−エチルエチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメ
チレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメ
チレン基等を挙げることができる。

−数式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩を形成する。

このような塩としては塩酸、臭化水素酸。

ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や。

ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、コハク酸、フマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸等の有機酸トの酸付加塩が挙げられ
る。

また９本発明化合物中嘴は不斉炭素原子を有しており２
本発明には前記化合物（Ｉ）のラセミ体。

ジアステレオマーあるいは光学活性体などの異性体の全
てが包含される。

（製造法）本発明によって提供される化合物（Ｉ）やその塩は９種
々の方法により製造することができる。

以下にその代表的な製造法について説明する。

（ＩＩ）（ｍ）（ｉｖ）（Ｉ）（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下同様）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物（Ｉ）は。

数式（ＩＩ）で示されるジヒドロピリジン環５位がノ・
ロゲノアルキル（または）・ロゲノアルコキシアルキル
）エステルであるジヒドロピリジン誘導体に７タルイミ
ドカリウムを反応させ、引き続きフタルイミド基を加水
分解することにより製造される。

反応は、無溶媒でも進行するが反応に関与しない有機溶
媒中で行なうのが好適である。反応に関与しない有機溶
媒としては、ベンセン、トルエン。

キシレン、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、メタノール、エタノール等が適当である
。殊にジメチルホルムアミドやキシレン又はジメチルホ
ルムアミドを用いるときは比較的温和九条件下に実施す
ることができる。

化合物（ｎＩ）は化合物（ＴＩ）に対して等モル乃至や
や過剰モル用いるのが好ましい。

反応に際して、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミン等の
二級および三級塩基や炭酸カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加し
たり、あるいは化合物（ＩＩＩ）の使用量を増加するこ
とが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり、必
要に応じてこの方法を採用することができる。

反応温度および反応時間は用いられ“る原料化合物の種
類や溶媒の種類等の反応条件により異通り。

これらの条件を考慮ｌ−て適宜設定される。本反応は通
常室温下、あるいは加熱下、あるいは加熱還流下に行な
われる。

得られた化合物（ＩＶ）は１次いで常法により加水分解
して本発明化合物（Ｉ）とすることができるが。

酸や塩基による加水分解よりもヒドラジンを用いる加水
分解法（Ｉｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法）を適用する方が有利
である。

なお、原料化合物として用いられる化合物（ＩＤは９本
出願人の出願に係る特公昭５６−１１７０２号公報に記
載されたＨａｎｔｚｓｃｈの合成法やその変法により容
易に製造し、入手することができる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
、塩として製造されるときは塩のまま。

あるいは遊離化合物を通常用いられる造塩反応に付して
その塩とｔ、ｃＬ、単離され、精製される。

単離・精製は、′ｆ５過、抽出、再結晶、再沈殿。

各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行
なうことができる。

（発明の効果）本発明の化合物は、それ自体狭心症や心筋梗塞等の虚血
性心疾患、高血圧症、不整脈等の循環器疾患の予防およ
び治療剤として有用である他、−形式（式中。Ｒ３はフェニル基またはフェノキシメチル基を
表わす）で示されるエポキシ誘導体とを反応させることに（実施
例）以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１゜（式中、ＲＩおよびＡは前記と同じ意味を表わす。

示される基を意味する。）で示されるジヒドロピリジン誘導体を製造するための原
料として有用である。この化合物（Ｖ）は。

副作用の少い高血圧および狭心症や心筋梗塞にどの予防
及び治療剤として重要であり、たとえば本８−クロロオ
クチル　メチル　２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート１４．３ｇおよびフタルイミドカリ６ｇ
をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、
１４０〜１５０℃で３時間加熱する。室温まで冷却し１
反応液に水を加え、エーテルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥後、減圧濃縮しメチル　８−フタルイミドオク
チル　２６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トの粗製物１６．１ｇを得る。

メチル　８−フタルイミドオクチル　２．６−シメチル
ー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート１６ｇと、ヒドラジ
ン１水和物６．８ｇおよびエタノール１６０ｍ１の溶液
を還流下２時間加熱する。析出する固体をＰ別し、Ｆ液
を減圧濃縮する。残留物にクロロホルムを加え、析出す
る固体を再びＰ別する。Ｐ液を減圧濃縮しその残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノール（８：　２　ｖ／ｖ　）で溶出し得ら
れた粗結晶をエタノール−石油エーテル混液から再結晶
して８−アミノオクチル　メチル　２，６−シメチルー
４（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリシン
−３，５−ジカルボキシレート６ｇを得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

ｍ　　融点　　１３３〜１３４℃ に１）元素分析値（Ｃ２４Ｈｓｓ　Ｎ３　ｏ６として）
Ｃ（優）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（知計算値　　６２．７３　７．２４　９．１４実測値　　
６２．５４　７，４５　９．０７実施例２゜２−（２−１’ロロエトキシ）エチル　メチル２．６−
シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）＝１．４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート７．３ｇお
よびフタルイミドカリ３．４ｇをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドＩＱｍｔに溶解し、１４０〜
１５０°Ｃで３時間加熱する。室温まで冷却し９反応液
に水を加え、析出物をクロロホルムで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗った後、減圧濃縮してメチル　２−（
２−フタルイミドエトキシ）エチル　２．６−シメチル
ー４−（ｍ−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートの粗製物９．１４
ｇを得る。

ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート９．１４ｇ、　ヒドラジンｌ水和物４．２ｇお
よびエタノール１００ｍ１の溶液を還流下２時間加熱す
る。反応液を氷冷し、クロロホルム１００ｍ１を加え、
析出した固体をＰ別する。ｅ液を減圧濃縮し。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しクロロホルム：メタノール（８：２Ｖ／Ｖ　）で
溶出し、２−（２−アミノエトキシ）エチル　メチル　
２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，
４−シヒドロヒリシンー３．５ジカルボキシレー）４．
８ｇを液体として得た。

（１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ：２．３
６（３Ｈ，ｓ）。

２．８６　（２Ｈ，ｔ　）、　３．６６　（３Ｈ，ｓ）
　、　４．２４　（２Ｈ，ｔ）５．１２（ＩＨ，ｓ）、
　６．５０（ＩＨ，ｓ）実施例　３メチルチル　２．６２−（２−７タルイミドエトキシ）ニジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニ（１）２−１０ロエチル　エチル　２．６−　ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート１８．４ｇおよびフ
タルイミドカリ８４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３０ｍ１に溶解し、１２０〜１３０℃で３時間加熱する
。氷水１，０００ｍ１に反応液を性用し、析出した結晶
なｆ取する。結晶を土−チル−酢酸エチル混成から再結
晶して、２−フタルイミドエチルエチル　２．６−シメ
チルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを１７ｇ得る。

融点１６８〜１７１６Ｃ（２）　　エチル　２−フタル
イミドエチル　２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート１７ｇ、ヒドラジン１水和物８ｍＺおよび
エタノール１７０　ｍｌの溶液を還流下３０分間加熱す
る。析出した結晶を熱時ｅ去し、Ｐ液を減圧下溶媒留去
する。

残直に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去する。得
られた粗結晶をエタノールから再結晶し。

２−アミノエチル　エチル　２，６−シメチルー４（ｍ
−二トロフェニル）　−１，４−シヒドロヒリジンー３
．５−ジカルボキシレートを６，５ｇ得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（ｉｌ　　融点　１３７〜１３９°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ１９Ｈ２Ｓ　Ｎ３　ｏ、として
）Ｃ（％）　　　Ｈ（多）　　Ｎ（多）計算値　　５８，６０　　５．９５　　１０．７９実測
値　　５８．４２　　６．０５　　１０．７９（１１０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２０　
（３Ｈ，ｔ　）２．３２　（６Ｈ，ｓ　）２．８６　（２Ｂ、　ｔ　）４．０８　（２Ｈ，ｑ　）５．０８　（ＩＨ，ｓ　）５．８４　（ＩＨ，ｓ　）参考例　１゜８−アミノオクチル　メチル　２．６−シメチルー４−
（ｍ−二トロフェニル）１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート３ｇおよびグリシジルフェニ
ルエーテル１ｇをエタノール５０ｒａｔに溶解し、室温
で２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム：メタノール（９５：　５　ｖ／ｖ　）で溶出し、
８−（２−ヒドロキシ−−３−フエノキシプロプルアミ
ノ）オクチル　メチル　２．６−シメｆルー４−　（ｍ
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート３．３ｇを淡黄色粉末として得
る。これを塩化水素エタノール溶液で処理して塩酸塩３
ｇを無晶型粉末として得た。

（１）元素分析値（Ｃｓｓ　Ｈ４３Ｎｓ　Ｏａ・ＨＣＩ
・０．２Ｈ，０として）Ｃ（愉　　Ｈ（−Ｎ（傾　Ｃ１
＋例計算値　　６１．００　６．８９　６．４７　５．４６
実測値　　６０．９１　７．１１　６．４５　５．４４
（１ｊ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）（遊離化
合物） δ：　２．３６（６Ｈ，ｓ）、　２．６８（２Ｈ，ｔ）
、　３．６６（３Ｈ，ｓ）。

５．１２（ＩＨ，ｓ）、　６．４０（ＩＨ，ｓ）参考例
２゜２−（２−アミノエトキシ）エチル　メチル２．６−シ
メチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１．８ｇおよ
びグリシジルフェニルエーテル０．６４ｇをエタノール
２０　ｒｎｌ　Ｋ溶解し、室温で２０時間攪拌する。反
応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し。

クロロホルム：メタノール（９５：　５　ｖ／ｖ　）で
溶出し、２−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピルアミノ）エトキシコニチル　メチル２．６−シ
メチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレ−）０．８７ｇを
得る。これを塩化水素エタノール溶液で処理し塩酸塩０
．８ｇを無晶型粉末として得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｍ　　元素分析値（Ｃ２９Ｈ，、Ｎ、Ｏ，−ＨＣｌ・０
．４　Ｈ，Ｏとして）Ｃ（伺　　Ｈ（−Ｎ（−〇！（＠計算値　　５６．８０　６．０５　６．８５　５．７８
実測値　　５６．８２　６，１１　６．７４　５．９９
（１１）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ：
　２．３６　（６Ｈ，ｓ）。

（遊離化合物）　　２．６８〜３．０８（４Ｈ）、３．
６４（３Ｈ，ｓ）。

３．８０〜４．４０　（５Ｈ）、　５．１２　（ＩＨ，
ｓ）。

５．９４（ＩＨ，ｓ）参考例　３゜

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数が１乃至１０個のアルキル基を
、Ａは、酸素原子によって中断されていてもよい炭素数
が１乃至１０個のアルキレン基を意味する。但し、ジヒ
ドロピリジン環の４位のフェニル基が２−ニトロフェニ
ル基であり、Ｒ＾１が低級アルキル基であり、且つＡが
エチレン基である化合物を除く。）