JPH02215788A - ３―（２―アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
３―（２―アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン誘導体Info
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- JPH02215788A JPH02215788A JP1033661A JP3366189A JPH02215788A JP H02215788 A JPH02215788 A JP H02215788A JP 1033661 A JP1033661 A JP 1033661A JP 3366189 A JP3366189 A JP 3366189A JP H02215788 A JPH02215788 A JP H02215788A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、細菌感染症の治療剤として有用な新規な３−
（２−アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセファロ
スポリン誘導体またはその非毒性の薬学的に許容し得る
塩またはエステル、その製法およびそれを有効成分とす
る抗菌剤に関するものである。
（２−アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセファロ
スポリン誘導体またはその非毒性の薬学的に許容し得る
塩またはエステル、その製法およびそれを有効成分とす
る抗菌剤に関するものである。
（従来の技術）
従来より、セフェム核の３位にピリジニウムチオメチル
基を有する種々な化合物が合成され知られている０例え
ば、特開昭８１−１３４３９０号、同６２−１２６１８
９号、同６２−２２８０８５号などには各種の置換分を
有するピリジニウムチオメチル基が開示されているが１
本発明のような３−位に（２−アミノエチル）ピリジニ
ウムチオメチル基を有する化合物については明細書に全
く開示されていない、特開昭５８−１、０５８９号およ
び同６３−１０７９８９号には１−（２−アミノエチル
）−２，６−シメチルビノジニウムー４−イルチオメチ
ル基および１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジニ
ウム−４−イルチオメチル基が３位の置換分として開示
されているが、７位の側鎖に関して言えば、本発明の化
合物の７位の側鎖は前記２つの明細書には全く記載され
ていない、従来セファロスポリン誘導体において３位と
７位の側鎖の組み合わせは抗菌力発現に重要であり、特
に７位の側鎖の小さな変化でも非常に抗菌力に影響を与
えることは広く知られている。
基を有する種々な化合物が合成され知られている０例え
ば、特開昭８１−１３４３９０号、同６２−１２６１８
９号、同６２−２２８０８５号などには各種の置換分を
有するピリジニウムチオメチル基が開示されているが１
本発明のような３−位に（２−アミノエチル）ピリジニ
ウムチオメチル基を有する化合物については明細書に全
く開示されていない、特開昭５８−１、０５８９号およ
び同６３−１０７９８９号には１−（２−アミノエチル
）−２，６−シメチルビノジニウムー４−イルチオメチ
ル基および１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジニ
ウム−４−イルチオメチル基が３位の置換分として開示
されているが、７位の側鎖に関して言えば、本発明の化
合物の７位の側鎖は前記２つの明細書には全く記載され
ていない、従来セファロスポリン誘導体において３位と
７位の側鎖の組み合わせは抗菌力発現に重要であり、特
に７位の側鎖の小さな変化でも非常に抗菌力に影響を与
えることは広く知られている。
（発明が解決しようとする課題）
セフェム系抗生物質は人および動物の病原性細菌により
生ずる疾病の治療に広く使用されており、特にペニシリ
ン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する疾病の治療
およびペニシリン感受性患者の治療に有用である。しか
しながら、それらの抗菌活性は十分満足できるものでは
なく、各種の病原性細菌に対して優れた抗菌作用を示す
化合物の出現が望まれている。
生ずる疾病の治療に広く使用されており、特にペニシリ
ン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する疾病の治療
およびペニシリン感受性患者の治療に有用である。しか
しながら、それらの抗菌活性は十分満足できるものでは
なく、各種の病原性細菌に対して優れた抗菌作用を示す
化合物の出現が望まれている。
（課題を解決するための手段）
本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究
した結果、後記一般式（Ｉ）を有する新規なセファロス
ポリン誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、
本発明を完成した。
を示すセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究
した結果、後記一般式（Ｉ）を有する新規なセファロス
ポリン誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、
本発明を完成した。
一つの見地においては、本発明は一般式％式％
（式中、Ｒ４およびＲ６は同一または異なりで、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基または３．４−ジヒド
ロキシフェニル基を示すかまたはＲ４およびＲ８は一緒
になって基＝ＣＨ，を形成する）の基を示しそしてＲ８
およびＲ１は同一または異なりで、水素原子または低級
アルキル基を示す】を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルに関するものであ
る。
子、低級アルキル基、フェニル基または３．４−ジヒド
ロキシフェニル基を示すかまたはＲ４およびＲ８は一緒
になって基＝ＣＨ，を形成する）の基を示しそしてＲ８
およびＲ１は同一または異なりで、水素原子または低級
アルキル基を示す】を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルに関するものであ
る。
本発明の特に好適な化合物は、Ｒ１が式％式％
（式中、Ｒ４およびＲ１１は前述した意義を有す）の基
を示しそしてＲ２およびＲ３が水素原子を示す一般式（
Ｉ）を有する化合物またはその非毒性の薬学的に許容し
得る塩またはエステルである。
を示しそしてＲ２およびＲ３が水素原子を示す一般式（
Ｉ）を有する化合物またはその非毒性の薬学的に許容し
得る塩またはエステルである。
本明細書において使用される低級アルキル基なる語は、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第２級ブチル基、第３級
ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基などの１ないし
６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第２級ブチル基、第３級
ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基などの１ないし
６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般式（Ｉ）の１１の好適な例としては、例えば水素原
子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、カルボキシ
メチル基、ｌ−カルボキシ−１−メチルエチル基、ｌ−
力ルボキシエチル基、ｌ−カルボキシビニル基、α−カ
ルボキシベンジル基、α−カルボキシ−３，４−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、カルボキシ
メチル基、ｌ−カルボキシ−１−メチルエチル基、ｌ−
力ルボキシエチル基、ｌ−カルボキシビニル基、α−カ
ルボキシベンジル基、α−カルボキシ−３，４−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
一般式（１）のセフェム核の３位の側鎖の好適な例とし
ては、Ｘ−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イ
ルチオメチル基、１−（２−アミノエチル）ピリジニウ
ム−３−イルチオメチル基、１−（２−アミノエチル）
ピリジニウム−２−イルチオメチル基、１−（２−メチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル基
、１−（２−メチルアミノエチル）ピリジニウム−２−
イルチオメチル基、１−（２−エチルアミノエチル）ピ
リジニウム−４−イルチオメチル基、１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル基
、１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジニウム−２
−イルチオメチル基、１−（２−ジエチルアミノエチル
）ピリジニウム−４−イルチオメチル基などが挙げられ
る。
ては、Ｘ−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イ
ルチオメチル基、１−（２−アミノエチル）ピリジニウ
ム−３−イルチオメチル基、１−（２−アミノエチル）
ピリジニウム−２−イルチオメチル基、１−（２−メチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル基
、１−（２−メチルアミノエチル）ピリジニウム−２−
イルチオメチル基、１−（２−エチルアミノエチル）ピ
リジニウム−４−イルチオメチル基、１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル基
、１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジニウム−２
−イルチオメチル基、１−（２−ジエチルアミノエチル
）ピリジニウム−４−イルチオメチル基などが挙げられ
る。
また、本発明の化合物には７位の側鎖のオキシイミノ基
に由来する幾何異性体（Ｅ体および２体）が存在し、そ
のいずれも本発明に包含されるが、好ましくは２体であ
る。
に由来する幾何異性体（Ｅ体および２体）が存在し、そ
のいずれも本発明に包含されるが、好ましくは２体であ
る。
一般式（ｒ）を有する本発明の化合物の非毒性の薬学的
に許容し得る塩としては、例λばナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属の塩、例えばカルシ
ウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、
例＾ばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノー
ルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機アミンとの
塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸と
の塩、例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩
、例えばメタンスルホン酸またはＰ−）ルエンスルホン
酸などの有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩
などが挙げられる。
に許容し得る塩としては、例λばナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属の塩、例えばカルシ
ウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、
例＾ばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノー
ルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機アミンとの
塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸と
の塩、例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩
、例えばメタンスルホン酸またはＰ−）ルエンスルホン
酸などの有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩
などが挙げられる。
一般式（１）を有する化合物の薬学的に許容し得るエス
テルは、セファロスポリン誘導体のような抗生物質の分
野における当業者に広く知られているエステル、例えば
、特開昭５６−１２８７８６号に記載されているような
多（のエステルを包含する。限定のために示すものでは
ないが、具体的な例としてはカルボキシル基の保護基と
して本明細書中に例示したエステルをあげることができ
る。
テルは、セファロスポリン誘導体のような抗生物質の分
野における当業者に広く知られているエステル、例えば
、特開昭５６−１２８７８６号に記載されているような
多（のエステルを包含する。限定のために示すものでは
ないが、具体的な例としてはカルボキシル基の保護基と
して本明細書中に例示したエステルをあげることができ
る。
他の見地に３いては１本発明は。
（１）一般式
［式中、Ｒ＠は水素原子またはアミノ基の保護基を示し
、Ｒ７は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシル基
の保護基を示し １１Ｇは水素原子、低級アルキルまた
は式 （１）で得られた化合物を式 （式中、Ｒ４８よびＲ“は前述した意義を有しそしてＲ
９は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシル基の保
護基を示す）の基を示しそしてＸはハロゲン原子例えば
塩素、臭素またはヨウ素原子またはアセトキシ基を示す
〕を有する化合物を一般式１式中、Ｒ＠は水素原子また
は式 （式中 ＨＩＯおよびＲｌｏは同一または異なりで、水
素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す
）の基を示す］を有する化合物と反応させ、 （２）次にＲ”が水素原子を示す場合は、工程［式中Ｒ
ｆｉｏｉ５よびＢｓｏは前述した意義を有しモしてＹは
ハロゲン原子例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子また
は式−０３ＯＩＺ （式中、２は場合によっては置換さ
れていてもよい低級アルギル基または場合によっては置
換されていてもよいフェニル基を示す）の基を示す】を
有する化合物と反応させ、 （３）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （４）もし必要ならば、このようにして得られた化合物
を在来の方法によりその非毒性の薬学的に許容し得る塩
またはエステルに変換する工程からなる方法によって前
述した一般式（１）の化合物またはその非毒性の薬学的
に許容し得る塩またはエステルを製造する方法に関する
ものである。
、Ｒ７は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシル基
の保護基を示し １１Ｇは水素原子、低級アルキルまた
は式 （１）で得られた化合物を式 （式中、Ｒ４８よびＲ“は前述した意義を有しそしてＲ
９は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシル基の保
護基を示す）の基を示しそしてＸはハロゲン原子例えば
塩素、臭素またはヨウ素原子またはアセトキシ基を示す
〕を有する化合物を一般式１式中、Ｒ＠は水素原子また
は式 （式中 ＨＩＯおよびＲｌｏは同一または異なりで、水
素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す
）の基を示す］を有する化合物と反応させ、 （２）次にＲ”が水素原子を示す場合は、工程［式中Ｒ
ｆｉｏｉ５よびＢｓｏは前述した意義を有しモしてＹは
ハロゲン原子例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子また
は式−０３ＯＩＺ （式中、２は場合によっては置換さ
れていてもよい低級アルギル基または場合によっては置
換されていてもよいフェニル基を示す）の基を示す】を
有する化合物と反応させ、 （３）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （４）もし必要ならば、このようにして得られた化合物
を在来の方法によりその非毒性の薬学的に許容し得る塩
またはエステルに変換する工程からなる方法によって前
述した一般式（１）の化合物またはその非毒性の薬学的
に許容し得る塩またはエステルを製造する方法に関する
ものである。
更に、また、本発明は
（１）一般式
（式中、Ｒ７、ＲａｏおよびＲｌｏは前述した通りであ
る）を有する化合物を式 （式中Ｒ６およびＲＩ＋＋は前述した通りである）を有
する化合物またはその反応性誘導体と反応させ、 （２）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （３）もし必要ならば、このようにして得ら〜れた化合
物を在来法によってその非毒性の薬学的に許容し得る塩
またはエステルに変換する工程からなる方法によって前
述した一般式ＣＩ）を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルを製造する方法に
関するものである。
る）を有する化合物を式 （式中Ｒ６およびＲＩ＋＋は前述した通りである）を有
する化合物またはその反応性誘導体と反応させ、 （２）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （３）もし必要ならば、このようにして得ら〜れた化合
物を在来法によってその非毒性の薬学的に許容し得る塩
またはエステルに変換する工程からなる方法によって前
述した一般式ＣＩ）を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルを製造する方法に
関するものである。
一般式（ＩＩ）の化合物と式（ｎｉ）の化合物との間の
反応は、式（ＩＩ）におけるＸがハロゲン原子を示す場
合は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、
酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合溶媒中で、脱酸剤の存在
下または非存在下で行うことができる。脱酸剤としては
、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウムまたは炭酸マグネシウムなどの金属塩、または例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ、 Ｎ−ジメチルアニリ
ンの有機アミンが挙げられる。
反応は、式（ＩＩ）におけるＸがハロゲン原子を示す場
合は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、
酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合溶媒中で、脱酸剤の存在
下または非存在下で行うことができる。脱酸剤としては
、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウムまたは炭酸マグネシウムなどの金属塩、または例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ、 Ｎ−ジメチルアニリ
ンの有機アミンが挙げられる。
反応は式（ｎ）の化合物１モルに対して、式（ｍ）の化
合物を１〜２モル使用し１反応濃度及び反応時間は特に
限定されないが、通常は０〜４０℃で０．５〜５時間で
ある。
合物を１〜２モル使用し１反応濃度及び反応時間は特に
限定されないが、通常は０〜４０℃で０．５〜５時間で
ある。
また、Ｘがアセトキシ基を示す一般式（ＩＩ）を有する
化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、水
、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはこれらの混合溶媒中で行うことができる０反応は中
性付近で行うことが好ましく、反応温度および反応時間
は特に限定されないが、通常は室温〜９０℃および１〜
１５時間である。また、反応は、例えばヨウ化ナトリウ
ムまたはヨウ化カリウムなどのヨウ化物、例えばチオシ
アン酸ナトリウムまたはチオシアン酸カリウムなどのチ
オシアン酸塩または例えばベンジルトリメチルアンモニ
ウムプロミドなどの第４級アンモニウム塩などの存在下
で行うことにより促進される。その使用量は化合物（Ｉ
Ｉ）１モルに対して１〜２０モルである。
化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、水
、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはこれらの混合溶媒中で行うことができる０反応は中
性付近で行うことが好ましく、反応温度および反応時間
は特に限定されないが、通常は室温〜９０℃および１〜
１５時間である。また、反応は、例えばヨウ化ナトリウ
ムまたはヨウ化カリウムなどのヨウ化物、例えばチオシ
アン酸ナトリウムまたはチオシアン酸カリウムなどのチ
オシアン酸塩または例えばベンジルトリメチルアンモニ
ウムプロミドなどの第４級アンモニウム塩などの存在下
で行うことにより促進される。その使用量は化合物（Ｉ
Ｉ）１モルに対して１〜２０モルである。
−Ｍ式（ＩＩ）の化合物と（ＩＩＩ）の化合物との反応
において、式（ＩＩＩ）のＲ６が水素原子の場合は、本
反応後、更に、得られた化合物を式 （式中、ＲＩＯ、ｌ″ｏｉ３よびＹは前述した通りであ
る）と反応させる。
において、式（ＩＩＩ）のＲ６が水素原子の場合は、本
反応後、更に、得られた化合物を式 （式中、ＲＩＯ、ｌ″ｏｉ３よびＹは前述した通りであ
る）と反応させる。
式（ｒＶ）におけるＹの好適な例どしては、例えば塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子ま
たは例えばメタンスルホニルオキシ基５フルオロメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、Ｐ−）−ルエン
スルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基など
が挙げられる０本反応は、例えば水、アセトン、アセト
ニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、塩化メチレン、クロロホルムまたはこれらの混合
溶媒中で、式（ｒＶ）の化合物を１〜５モル使用して行
うことができる０反応濃度および反応時間は特に限定さ
れないが、通常は一１０℃〜５０℃で１〜２４時間であ
る。
原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子ま
たは例えばメタンスルホニルオキシ基５フルオロメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、Ｐ−）−ルエン
スルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基など
が挙げられる０本反応は、例えば水、アセトン、アセト
ニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、塩化メチレン、クロロホルムまたはこれらの混合
溶媒中で、式（ｒＶ）の化合物を１〜５モル使用して行
うことができる０反応濃度および反応時間は特に限定さ
れないが、通常は一１０℃〜５０℃で１〜２４時間であ
る。
−８式（Ｖ）を有する化合物と式（Ｖｌ）を有する化合
物との反応は、当業者に広く知られている反応条件（温
度、溶媒、時間など）および反応性誘導体を使用して在
来の方法で、例えば、式（■）の化合物と式（■）の化
合物との反応について後述する方法と同様な方法で実施
することができる。
物との反応は、当業者に広く知られている反応条件（温
度、溶媒、時間など）および反応性誘導体を使用して在
来の方法で、例えば、式（■）の化合物と式（■）の化
合物との反応について後述する方法と同様な方法で実施
することができる。
前述した方法において、各種官能基は必要に応じ、保護
されていてもよく、保護基が存在する場合、最終的に保
護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を得る
ことができる。
されていてもよく、保護基が存在する場合、最終的に保
護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を得る
ことができる。
前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基、および
水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通
常使用されている保護基を適宜選択して使用することが
できる。
水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通
常使用されている保護基を適宜選択して使用することが
できる。
保護基の導入および除去方法は、その保護基の種類に応
じて、例えばワイリイ （ｌｉｌｅｙ）社より１９８１
年に発行されたティ・ダブりニー・グリーン（Ｔ、 Ｗ
、 Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓｌ 、プレナム プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐ
ｒｅｓｓ）社より１９７３年に発行されたジエイ・エフ
・ダブリュー・マコミイ−（Ｊ、 Ｆ、 Ｗ、 ＭｃＯ
ｍｉｅｌ著のプロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・ケミストリー （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒａｇａｎｉｃＣｈｅ＋＊１ｓｔ
ｒｙ）などに記載されている方法を適宜選択して行うこ
とができる。カルボキシル基の保護基としては１例えば
第３級−ブチル基、２，２．２−トリクロロエチル基、
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１
−プロピオニルオキシエチル基、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基、ツクリジル基、ベンジル基、４
−メトキシベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル基
、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４
−メトキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、ト
リメチルシリル基又は第３級ブチルジメチルシリル基な
どが挙げられ、特にベンズヒドリル基、第３級ブチル基
又はシリル基などが好ましい。
じて、例えばワイリイ （ｌｉｌｅｙ）社より１９８１
年に発行されたティ・ダブりニー・グリーン（Ｔ、 Ｗ
、 Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓｌ 、プレナム プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐ
ｒｅｓｓ）社より１９７３年に発行されたジエイ・エフ
・ダブリュー・マコミイ−（Ｊ、 Ｆ、 Ｗ、 ＭｃＯ
ｍｉｅｌ著のプロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・ケミストリー （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒａｇａｎｉｃＣｈｅ＋＊１ｓｔ
ｒｙ）などに記載されている方法を適宜選択して行うこ
とができる。カルボキシル基の保護基としては１例えば
第３級−ブチル基、２，２．２−トリクロロエチル基、
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１
−プロピオニルオキシエチル基、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基、ツクリジル基、ベンジル基、４
−メトキシベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル基
、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４
−メトキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、ト
リメチルシリル基又は第３級ブチルジメチルシリル基な
どが挙げられ、特にベンズヒドリル基、第３級ブチル基
又はシリル基などが好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフル牙ロアセチル基、第
３級ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基また第
３級ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
ル基、クロロアセチル基、トリフル牙ロアセチル基、第
３級ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基また第
３級ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、第３級ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基
、アセチル基、２゜２．２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリ
ル基、第３級ブチルジメチルシリル基、または例えば保
護基が互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、
メトキシエチリデンなどのオルトエステル、ベンジリデ
ンアセクール、メチレンアセクール、エチレンアセクー
ルなどの環状アセタール、インプロピリデンケタールな
どの環状ケタールおよび環状の炭酸エステルなどが挙げ
られる。
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、第３級ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基
、アセチル基、２゜２．２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリ
ル基、第３級ブチルジメチルシリル基、または例えば保
護基が互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、
メトキシエチリデンなどのオルトエステル、ベンジリデ
ンアセクール、メチレンアセクール、エチレンアセクー
ルなどの環状アセタール、インプロピリデンケタールな
どの環状ケタールおよび環状の炭酸エステルなどが挙げ
られる。
保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、第３級ブトキシカルボニル基、ベンズヒド
リル基、第３級ブチル基、２−メトキシエトキシメチル
基などの保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸などの無機酸または有機酸などで行うことができ、特
にトリフルオロ酢酸が好ましい。
ホルミル基、第３級ブトキシカルボニル基、ベンズヒド
リル基、第３級ブチル基、２−メトキシエトキシメチル
基などの保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸などの無機酸または有機酸などで行うことができ、特
にトリフルオロ酢酸が好ましい。
尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。
また、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、
塩化エチレン、ベンゼンなどの反応に関与しない溶媒中
またはこれらの混合溶媒中で行うことができる１反応温
度および反応時間は化合物（■）及び本発明化合物（１
）の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に水冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。
塩化エチレン、ベンゼンなどの反応に関与しない溶媒中
またはこれらの混合溶媒中で行うことができる１反応温
度および反応時間は化合物（■）及び本発明化合物（１
）の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に水冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。
本発明の化合物の合成に使用される一般式（Ｉｆ）を有
する化合物は１式 （式中、Ｒ７及びＸは前述した意義を有する）を有する
化合物を、式 （式中、Ｒ６およびＲ＋ｏは前述した意義を有する）を
有する化合物またはそのカルボキシル基の反応性誘導体
と反応させることにより製造することができる。
する化合物は１式 （式中、Ｒ７及びＸは前述した意義を有する）を有する
化合物を、式 （式中、Ｒ６およびＲ＋ｏは前述した意義を有する）を
有する化合物またはそのカルボキシル基の反応性誘導体
と反応させることにより製造することができる。
上記反応は、例えば水、アセトン、ジオキサン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、
ギ酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒などの反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、反応濃度として冷却下ないし室
温下及び反応時間として１時間ないし１０時間という条
件下で行うことができる８式（■）を有する化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としてけ、例えばＮ、Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤および
例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールなどにより形成される活性エス
テル；例えば塩化チオニル、五塩化リンまたはオキザリ
ルクロライドなどのハロゲン化剤により形成される酸ハ
ロゲン化物：例えばトリエチルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンなどの脱酸剤および例えばメチルクロルホル
メート又はインブチルクロルホルメートなどのクロル炭
酸エステルにより形成される混合酸無水物が挙げられる
。また用いられる該カルボン酸の反応性誘導体の種類に
よっては、塩基の存在下に反応させるのが１反応を円滑
に進行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基とし
ては、例えば炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどの無機塩基または例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ。
ル、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、
ギ酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒などの反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、反応濃度として冷却下ないし室
温下及び反応時間として１時間ないし１０時間という条
件下で行うことができる８式（■）を有する化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としてけ、例えばＮ、Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤および
例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールなどにより形成される活性エス
テル；例えば塩化チオニル、五塩化リンまたはオキザリ
ルクロライドなどのハロゲン化剤により形成される酸ハ
ロゲン化物：例えばトリエチルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンなどの脱酸剤および例えばメチルクロルホル
メート又はインブチルクロルホルメートなどのクロル炭
酸エステルにより形成される混合酸無水物が挙げられる
。また用いられる該カルボン酸の反応性誘導体の種類に
よっては、塩基の存在下に反応させるのが１反応を円滑
に進行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基とし
ては、例えば炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどの無機塩基または例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンなどの有機塩基が
挙げられる。加えて、式（■）を有する化合物を遊離カ
ルボン酸の状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ′−ジシクロ
へキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ′−ジエチルカル
ボジイミド等の縮合剤を使用するのが好ましい、なお、
一般式（Ｖｌｌ）で表される化合物は、ジャーナル・オ
ン・アンティバイオティクス（Ｊ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ） 、第３８巻、１７３８頁（１９８５年）に記載
の方法に準じて製造することができ、また一般式（■）
を有する化合物は、例えばケミカル・アンド・ファーマ
シュウティカル・ブレティン（Ｃｈｅ＋ｓ、 Ｐｈａｒ
膳。
挙げられる。加えて、式（■）を有する化合物を遊離カ
ルボン酸の状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ′−ジシクロ
へキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ′−ジエチルカル
ボジイミド等の縮合剤を使用するのが好ましい、なお、
一般式（Ｖｌｌ）で表される化合物は、ジャーナル・オ
ン・アンティバイオティクス（Ｊ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ） 、第３８巻、１７３８頁（１９８５年）に記載
の方法に準じて製造することができ、また一般式（■）
を有する化合物は、例えばケミカル・アンド・ファーマ
シュウティカル・ブレティン（Ｃｈｅ＋ｓ、 Ｐｈａｒ
膳。
Ｂｕｌｌ） 、第２５＠、３１１５頁（１９７７年）お
よび日本化学会雑誌、７８５頁（１９８１年）などに記
載の方法に準じて製造できる。
よび日本化学会雑誌、７８５頁（１９８１年）などに記
載の方法に準じて製造できる。
式（■ｒ）の化合物は、ピリジンチオール又はピリジニ
ウムチオールを示すが、チオール基の置換位置によって
は次のような互変異性系を形成する。
ウムチオールを示すが、チオール基の置換位置によって
は次のような互変異性系を形成する。
（式中、Ｒａは前述した意義を有す）
式（Ｉｌｌ ）の化合物のりち Ｒ８が水素原子を示す
ピリジンチオールは公知化合物であり、Ｒａが式（式中
、１２０およびＨｓｏは前述した意義を有す）を示す化
合物は、公知の一般的反応により合成することができる
６例えば２または４−ピリドチオン化合物の場合は一般
のＮ−アルキルピリドチオンの製法、例えば４−ピリド
ンに式 ［式中、ＨｘｏおよびＨｓｏは前述した意義を有し、Ｙ
ｏはハロゲン原子または、基−０３Ｏ□２ （式中、Ｚ
は前述した意義を有す）または水酸基を示す］を反応さ
せ一般式 （式中、Ｒ８０およびＲｓｏは前述した意義を有す）と
なし、次いでチオン化反応を行い、製造することができ
る。４−ピリドンと式（ＩＸ）の化合物との反応は、Ｙ
ｏがハロゲン原子または基−０５Ｏ□２の場合は、例え
ば水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、塩化メチレン、クロロホルムまたはこれらの混合溶
媒中で、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの塩基の存在下で行なう１反応温度及び反応時間
は特に限定されないが１通常はそれぞれ一１０℃〜１０
０℃、１〜２４時間である ｙｏが水酸基の場合は１例
えばベンゼンまたはｉ・ルエンなどの芳香族系炭化水素
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル類、塩化メチレンまたはクロロホル
ムなどの塩素化炭化水素、または、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド類などの
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、アゾジカルボキシレ
ート試薬とトリアルキルホスフィンまたはトリアリール
ホスフィンの存在下で行うことができる。
ピリジンチオールは公知化合物であり、Ｒａが式（式中
、１２０およびＨｓｏは前述した意義を有す）を示す化
合物は、公知の一般的反応により合成することができる
６例えば２または４−ピリドチオン化合物の場合は一般
のＮ−アルキルピリドチオンの製法、例えば４−ピリド
ンに式 ［式中、ＨｘｏおよびＨｓｏは前述した意義を有し、Ｙ
ｏはハロゲン原子または、基−０３Ｏ□２ （式中、Ｚ
は前述した意義を有す）または水酸基を示す］を反応さ
せ一般式 （式中、Ｒ８０およびＲｓｏは前述した意義を有す）と
なし、次いでチオン化反応を行い、製造することができ
る。４−ピリドンと式（ＩＸ）の化合物との反応は、Ｙ
ｏがハロゲン原子または基−０５Ｏ□２の場合は、例え
ば水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、塩化メチレン、クロロホルムまたはこれらの混合溶
媒中で、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの塩基の存在下で行なう１反応温度及び反応時間
は特に限定されないが１通常はそれぞれ一１０℃〜１０
０℃、１〜２４時間である ｙｏが水酸基の場合は１例
えばベンゼンまたはｉ・ルエンなどの芳香族系炭化水素
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル類、塩化メチレンまたはクロロホル
ムなどの塩素化炭化水素、または、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド類などの
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、アゾジカルボキシレ
ート試薬とトリアルキルホスフィンまたはトリアリール
ホスフィンの存在下で行うことができる。
この工程において、使用されるアゾジカルボキシレート
試薬としては、例えばジメチルアゾジカルボキシレート
、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレートなどであり、好ましくはジエ
チルアゾジカルボキシレートであり、トリアルキルホス
フィン及びトリアリールホスフィンとしては、例えばト
リエチルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはトリ
フェニルホスフィンが挙げられ、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンである０反応温度は一５０℃ないし溶媒の
還流温度の間で適宜選択することができるが、好ましく
は室温であり、反応時間は５分ないし２４・時間である
。
試薬としては、例えばジメチルアゾジカルボキシレート
、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレートなどであり、好ましくはジエ
チルアゾジカルボキシレートであり、トリアルキルホス
フィン及びトリアリールホスフィンとしては、例えばト
リエチルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはトリ
フェニルホスフィンが挙げられ、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンである０反応温度は一５０℃ないし溶媒の
還流温度の間で適宜選択することができるが、好ましく
は室温であり、反応時間は５分ないし２４・時間である
。
式（Ｘ）の化合物のチオン化の反応は、例えばベンゼン
、キシレン、テトラヒドロフラン、ピリジンなどの溶媒
中、三硫化リンまたはローソン試薬などの硫化リン化合
物で行う１反応温度および反応時間は特に限定されない
が１通常はそれぞれ室温〜ｉｏｏ℃、０．５〜ｌＯ時間
である。
、キシレン、テトラヒドロフラン、ピリジンなどの溶媒
中、三硫化リンまたはローソン試薬などの硫化リン化合
物で行う１反応温度および反応時間は特に限定されない
が１通常はそれぞれ室温〜ｉｏｏ℃、０．５〜ｌＯ時間
である。
また、３−ピリジニウムチオール化合物の場合は、例え
ば対応するピリジニウム誘導体の塩化スルホニル基の還
元、水酸基と三硫化リンの反応、塩素原子と水硫化ナト
リウムの反応、イソチウロニウム塩またはジチオ７炭酸
エステルなどの加水分解などによって得ることができる
。
ば対応するピリジニウム誘導体の塩化スルホニル基の還
元、水酸基と三硫化リンの反応、塩素原子と水硫化ナト
リウムの反応、イソチウロニウム塩またはジチオ７炭酸
エステルなどの加水分解などによって得ることができる
。
更に他の見地においては、本発明は、活性成分として前
述した一般式（Ｉ）を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルを含有する抗菌剤
に関するものである。
述した一般式（Ｉ）を有する化合物またはその非毒性の
薬学的に許容し得る塩またはエステルを含有する抗菌剤
に関するものである。
（発明の効果）
本発明の化合物は、優れた抗菌活性を示し、医薬品とし
て有用な新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸器感
染症、尿路感染症、化膿性疾患または外科感染症等の治
療および予防に用いることができる。また、その投与方
法としては、静脈内注射、筋肉的注射または坐剤などに
よる非径口投与または錠剤、散剤、カプセル剤またはシ
ロップ剤などによる経口投与が適用される。なお、これ
らの剤形な製造するに際しては、この分野における常法
によることができ、例えば助剤、湿潤剤、乳化剤、結合
剤または賦形剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい、その投与量は１年齢、性別１体重、感受性差
、投与方法、投与の時間および間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤の種類または有効成分の種類等
を考慮して、決定されるが、通常は１日当り１〜１００
ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１日当り５〜３０ ｍｇ／ｋ
ｇで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
て有用な新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸器感
染症、尿路感染症、化膿性疾患または外科感染症等の治
療および予防に用いることができる。また、その投与方
法としては、静脈内注射、筋肉的注射または坐剤などに
よる非径口投与または錠剤、散剤、カプセル剤またはシ
ロップ剤などによる経口投与が適用される。なお、これ
らの剤形な製造するに際しては、この分野における常法
によることができ、例えば助剤、湿潤剤、乳化剤、結合
剤または賦形剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい、その投与量は１年齢、性別１体重、感受性差
、投与方法、投与の時間および間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤の種類または有効成分の種類等
を考慮して、決定されるが、通常は１日当り１〜１００
ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１日当り５〜３０ ｍｇ／ｋ
ｇで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量： １
０ ’ ＣＦＵ／耐）をミエーラー・ヒントン・アガー
に接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含ま
れており、３７℃で１６時間培養した後、最小発育阻止
濃度（ＭＴＣ，ｐｇ／＋ｍ７ ）を測定した。その結果
を表に示す。
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量： １
０ ’ ＣＦＵ／耐）をミエーラー・ヒントン・アガー
に接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含ま
れており、３７℃で１６時間培養した後、最小発育阻止
濃度（ＭＴＣ，ｐｇ／＋ｍ７ ）を測定した。その結果
を表に示す。
表から明らかな如く、本発明の化合物は優れた抗菌力を
示すことがわかる。
示すことがわかる。
以下に本発明の実施例を示す、しかしながら。
これらの実施例は本発明を説明するために示すものであ
って、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるもの
でないことは理解されるべきである。
って、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるもの
でないことは理解されるべきである。
実施例１
ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシラードメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（［１−（２−アミノエチル）
ピリジニウム−４−イル１チオメチル）−３−上２エム
−４−カルボキシラード ７β−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ジフヱニルメトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド】−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２６５
ｉｇｇ（０，２２７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液２ｄに１−（２−１−リチルアミノエチル
）−４−ピリドチオン９９．３ｍｇ（０，２５ｍｍｏｌ
）を加えて室温で１時間撹拌した６反応混合物を水５
〇−に投じ、酢酸エチル５０ｗ１で抽出後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、１！した。残渣を塩化メ
チレン１．３Ｎ！及びアニソール０，２７−に溶解し、
水冷下トリフルオロ酢酸２−を滴下し、同温度で１時間
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をイソプロピル
エーテルでトリチニレートし、生成した沈殿を炉取した
。この沈殿を水２５−に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ６，５に合わせ、不溶物を炉去後、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢ、５Ｐ−
Ｂ−００８）に付し、１０％メタノール−水で溶出し、
凍結乾燥して標記化合物５２．Ｔｏ＋ｇ（収率３７．７
％）を得た。
−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシラードメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（［１−（２−アミノエチル）
ピリジニウム−４−イル１チオメチル）−３−上２エム
−４−カルボキシラード ７β−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ジフヱニルメトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド】−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２６５
ｉｇｇ（０，２２７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液２ｄに１−（２−１−リチルアミノエチル
）−４−ピリドチオン９９．３ｍｇ（０，２５ｍｍｏｌ
）を加えて室温で１時間撹拌した６反応混合物を水５
〇−に投じ、酢酸エチル５０ｗ１で抽出後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、１！した。残渣を塩化メ
チレン１．３Ｎ！及びアニソール０，２７−に溶解し、
水冷下トリフルオロ酢酸２−を滴下し、同温度で１時間
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をイソプロピル
エーテルでトリチニレートし、生成した沈殿を炉取した
。この沈殿を水２５−に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ６，５に合わせ、不溶物を炉去後、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢ、５Ｐ−
Ｂ−００８）に付し、１０％メタノール−水で溶出し、
凍結乾燥して標記化合物５２．Ｔｏ＋ｇ（収率３７．７
％）を得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４００．１７８０゜１
６３０．１５４０，１４００．１１１ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）５ ：３．０４ （２Ｈ，ｂｓ）
、３．３４３．５１ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝１６Ｈ
ｚ）。
６３０．１５４０，１４００．１１１ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）５ ：３．０４ （２Ｈ，ｂｓ）
、３．３４３．５１ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝１６Ｈ
ｚ）。
４．２６ （２Ｈ，ｂｓ）、４．４２ （２Ｈ。
ｂｓ）、 ４． ３２． ４． ５２ （２Ｈ。
ＡＢｑ、Ｊ ＝１２＆４０Ｈｚ）、５．０１（ＬＨ，ｄ
、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６． ６２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６． ８５（ＩＨ，ｓ）、８． １
４ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）（ｚ）、 ８． ６０
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例１と同様の方法で以下の実施例２〜６の化合物を
合成した。
、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６． ６２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６． ８５（ＩＨ，ｓ）、８． １
４ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）（ｚ）、 ８． ６０
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例１と同様の方法で以下の実施例２〜６の化合物を
合成した。
実施例２
ナトリウム ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−・イル）−（Ｚ）−２−［（ｌ ５）−１−カルボキ
シラードエトキシイミノＪアセトアミド’ｊ −３−（
［１−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコ
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３４００．１７６０゜１６４
０．１５９０．１５３０．１３９０゜１３６０、 １１
００ ＮＦＡＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄｔ Ｏ）５ ：１、
３１ （３）（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
−・イル）−（Ｚ）−２−［（ｌ ５）−１−カルボキ
シラードエトキシイミノＪアセトアミド’ｊ −３−（
［１−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコ
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３４００．１７６０゜１６４
０．１５９０．１５３０．１３９０゜１３６０、 １１
００ ＮＦＡＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄｔ Ｏ）５ ：１、
３１ （３）（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．９９ （２Ｈ，ｂｓ）、３．３〜３．６（２Ｈ，
ｍ）、４．２〜４．８ （５Ｈ。
ｍ）、４．２〜４．８ （５Ｈ。
ｍ）、５．００ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
５．６６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
６．７８ （ＩＨ，ｓ）、８．２４ （２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。８．６７ （２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈ２）
実施例３
ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシラード−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］ −３−（（ｉ
−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４００，１７６０１６２
０．１５３０．１４００．１３６０Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ
Ｓ Ｏ−ｄ −＋ Ｄ ＊ Ｏ） δ ：１、
３８ （３）（、ｓ）、 １． ４５ （３Ｈ。
−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシラード−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］ −３−（（ｉ
−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４００，１７６０１６２
０．１５３０．１４００．１３６０Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ
Ｓ Ｏ−ｄ −＋ Ｄ ＊ Ｏ） δ ：１、
３８ （３）（、ｓ）、 １． ４５ （３Ｈ。
ｓ）、３． １３ （２Ｈ，ｂｓ）、３．４０゜３、
５５ （２Ｈ，ＡＢｑ、 １６Ｈｚ）。
５５ （２Ｈ，ＡＢｑ、 １６Ｈｚ）。
４、 １〜４． ８ （４）１．ｍ）、 ５． ０
８（ＩＨ，−ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５． ７３（
ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、 ６． ８１（ＩＨ
，ｓ）、８．２３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８、
７２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４ ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシラードビニル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−（２−アミ
ノエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ″’；３４００，１７６０゜１６２
０．１６００，１５３０，１３９０゜１２００．１１ｌ
１ ００Ｎ （ＤＭＳＯ−ｄａ ＋Ｄ、ａ Ｏ）
δ ：３、 ００ （２Ｈ，ｂｓ）、 ３． ３２
３．５１ （２Ｈ，ＡＢｑ、 １６Ｈｚ）。
８（ＩＨ，−ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５． ７３（
ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、 ６． ８１（ＩＨ
，ｓ）、８．２３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８、
７２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４ ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシラードビニル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−（２−アミ
ノエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ″’；３４００，１７６０゜１６２
０．１６００，１５３０，１３９０゜１２００．１１ｌ
１ ００Ｎ （ＤＭＳＯ−ｄａ ＋Ｄ、ａ Ｏ）
δ ：３、 ００ （２Ｈ，ｂｓ）、 ３． ３２
３．５１ （２Ｈ，ＡＢｑ、 １６Ｈｚ）。
４、 １〜４． ７ （４Ｈ，ｍ）、４． ８〜５、
！ （３Ｈ，ｍ）、５．６１ （ＩＨ，ｄ。
！ （３Ｈ，ｍ）、５．６１ （ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５）１ｚ）、６．９２ （ＩＨ，ｓ）。
８、 １６ （２）１． ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
８．５８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例５
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１
−（２−アミノエチルピリジニウム−４−イルコチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３４００．１７６０゜１６３
０．１５３０，１３９０．１１１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ＠ ＋Ｄａ Ｏ） δ：２．９９ （２Ｈ，ｂｓ）
、４．２〜４．８（４Ｈ，ｍ）、５．００ （ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝５Ｈ
ｚ）、６．６８ （ＩＨ，ｓ）、８．２０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝’６Ｈｚ）、 ８． ６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６
１−１ｚ） 実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−
（Ｚ）−’２−メトキシイミノアセトアミド］ −３−
（１−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イル］
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’＋ ３４００．１７６０１６２
０．１５３０．１３８０．１３５０゜１１００．１０１
０ ３ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＤオＯ）δ：３．０１
（２Ｈ，ｂｓ）、３．３８゜３．５７ （２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１６Ｈ，）。
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１
−（２−アミノエチルピリジニウム−４−イルコチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３４００．１７６０゜１６３
０．１５３０，１３９０．１１１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ＠ ＋Ｄａ Ｏ） δ：２．９９ （２Ｈ，ｂｓ）
、４．２〜４．８（４Ｈ，ｍ）、５．００ （ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝５Ｈ
ｚ）、６．６８ （ＩＨ，ｓ）、８．２０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝’６Ｈｚ）、 ８． ６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６
１−１ｚ） 実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−
（Ｚ）−’２−メトキシイミノアセトアミド］ −３−
（１−（２−アミノエチル）ピリジニウム−４−イル］
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’＋ ３４００．１７６０１６２
０．１５３０．１３８０．１３５０゜１１００．１０１
０ ３ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＤオＯ）δ：３．０１
（２Ｈ，ｂｓ）、３．３８゜３．５７ （２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１６Ｈ，）。
３．８５ （３Ｈ，ｓ）、４．３８ （２Ｈ。
ｂｓ）、４．５０ （２Ｈ，ｂｓ）、５．０２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７８ （ＩＨ，ｓ）、８．１８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
８ ７Ｈｚ） （２Ｈ９ Ｊ ＝
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７８ （ＩＨ，ｓ）、８．１８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
８ ７Ｈｚ） （２Ｈ９ Ｊ ＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基または式▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なりて、水
素原子、低級アルキル基、フェニル基または３，４−ジ
ヒドロキシフェニル基を示すかまたはＲ＾４およびＲ＾
５は一緒になって基＝ＣＨ＿２を形成する）の基を示し
そしてＲ＾２およびＲ＾３は同一または異なりて、水素
原子または低級アルキル基を示す］を有する化合物また
はその非毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステル。 ２、Ｒ＾１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は請求項１において定義し
た通りである）の基を示しそしてＲ＾２およびＲ＾３が
水素原子を示す請求項１記載の化合物またはその非毒性
の薬学的に許容し得る塩またはエステル。 ３、（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾６は水素原子またはアミノ基の保護基を示
し、Ｒ＾７は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシ
ル基の保護基を示し、Ｒ＾１＾０は水素原子、低級アル
キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は請求項１において定義し
た通りでありそしてＲ＾９は水素原子、アルカリ金属ま
たはカルボキシル基の保護基を示す）の基を示しそして
Ｘはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す］を有する
化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾８は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＾０およびＲ＾３＾０は同一または異な
りて、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す）の基を示す］を有する化合物と反応させ、 （２）次にＲ＾８が水素原子を示す場合は、工程（１）
で得られた化合物を 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾２＾０およびＲ＾３＾０は前述した意義を
有しそしてＹはハロゲン原子または式−ＯＳＯ＿２Ｚ（
式中、Ｚは場合によっては置換されていてもよい低級ア
ルキル基または場合によっては置換されていてもよいフ
ェニル基を示す）の基を示す］を有する化合物と反応さ
せ、 （３）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （４）もし必要ならば、このようにして得られた化合物
をその非毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステルに
変換することからなる請求項１記載の化合物またはその
非毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステルの製法。 ４、（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾２＾０およびＲ＾３＾０は請求項
３において定義した通りである）を有する化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾５およびＲ＾１＾０は請求項３において定
義した通りである）を有する化合物またはその反応性誘
導体と反応させ、 （２）もし必要ならば、前述した何れかのまたはすべて
の保護基を除去し、そして （３）もし必要ならば、このようにして得られた化合物
をその非毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステルに
変換することからなる請求項１記載の化合物またはその
非毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステルの製法。 ５、活性成分として請求項１記載の化合物またはその非
毒性の薬学的に許容し得る塩またはエステルを含有する
抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1033661A JPH02215788A (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ３―（２―アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1033661A JPH02215788A (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ３―（２―アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02215788A true JPH02215788A (ja) | 1990-08-28 |
Family
ID=12392632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1033661A Pending JPH02215788A (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ３―（２―アミノエチル）ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02215788A (ja) |
-
1989
- 1989-02-15 JP JP1033661A patent/JPH02215788A/ja active Pending
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