JPH0222253A - Ｓ‐メトプロロールの製法 - Google Patents
Ｓ‐メトプロロールの製法Info
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- JPH0222253A JPH0222253A JP1100346A JP10034689A JPH0222253A JP H0222253 A JPH0222253 A JP H0222253A JP 1100346 A JP1100346 A JP 1100346A JP 10034689 A JP10034689 A JP 10034689A JP H0222253 A JPH0222253 A JP H0222253A
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、高いエナンチオマー純度でＳ−メトプロロー
ルまたはその塩を製造するための新現な方法に関する。
ルまたはその塩を製造するための新現な方法に関する。
本発明はまた該方法に用いられる中間体の製造にも関す
る。
る。
式（Ｉａ）
で示されるメトプロロールは、動物および人間における
心臓性β１−レセプター（ｃａｒｄｉａｃβ１−ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ）に対して強い選択的なしゃ断効果を有
し、そしてとシわけ、高血圧症、心臓性不整脈、狭心症
および片頭痛の治療に用いられる、良く知られた薬用化
合物である。他のβ−しゃ断剤のように、メトプロロー
ルにおいて、β−しゃ断効果は、Ｓ−エナンチオマーの
みに存し、一方、副作用は、どちらか、または両方のエ
ナンチオマーに起こる可能性があることは既定の事実で
ある。
心臓性β１−レセプター（ｃａｒｄｉａｃβ１−ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ）に対して強い選択的なしゃ断効果を有
し、そしてとシわけ、高血圧症、心臓性不整脈、狭心症
および片頭痛の治療に用いられる、良く知られた薬用化
合物である。他のβ−しゃ断剤のように、メトプロロー
ルにおいて、β−しゃ断効果は、Ｓ−エナンチオマーの
みに存し、一方、副作用は、どちらか、または両方のエ
ナンチオマーに起こる可能性があることは既定の事実で
ある。
Ｓ−メトプロロールおよびその製造方法は、特に、 Ｅ
Ｐ−Ａ２−０１７９０３１ に開示されている。
Ｐ−Ａ２−０１７９０３１ に開示されている。
本発明の目的は、非常に高いエナンチオマー純度で、Ｓ
−メトプロロールを製造する方法を得ることである。さ
らなる目的は、経済的で好都合なＳ−メトプロロールの
製造とすることが可能な、このような方法を得ることで
ある。
−メトプロロールを製造する方法を得ることである。さ
らなる目的は、経済的で好都合なＳ−メトプロロールの
製造とすることが可能な、このような方法を得ることで
ある。
本発明は、式（２）
で示される（Ｓ） −５−ヒドロキシメチル−３−イソ
プロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステル
を裏遺し、次いで式（ｍ） で示される４−（２−メトキシエチル〕フェノールと反
応させ、そして、得られた式（ＩＶ）で示される中間体
゛を加水分解して式（Ｉ）（式中、Ｒ′は１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基またはフェニル基である） で示されるクロロギ（ｌｐ’Ｌステルとを反応させて、
式（ｖｌｌ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で、製造する方法に関する。この新規な
方法は、式（２）の（Ｓ） −５−ヒドロキシメチル−
３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸
エステルが式（Ｖ）で示される（Ｓ） −Ｓ−ヒドロキ
シメチル−３−インプロピルオキサゾリジン−２−オン
を生成させ、次いで、それ自体既知の方法で、下式で示
される（８１−５−イソプロピルアミノ−１，２−プロ
・４ンジオールと、式（Ｖｌ） ｃｔ−ｃ−ｏＲ′（Ｖｌ） （式中、Ｒ′はトリルのようなアリール基であシ、Ｘは
（ｌのようなへロゲンである） で示される活性化スルホン酸と反応させて、式（２）の
エステルを生成させ、必要なら、結晶化させて、（Ｓ）
−エナンチオマーを富化させることにより’ＩＡＪされ
ることを％緻とするものである。
プロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステル
を裏遺し、次いで式（ｍ） で示される４−（２−メトキシエチル〕フェノールと反
応させ、そして、得られた式（ＩＶ）で示される中間体
゛を加水分解して式（Ｉ）（式中、Ｒ′は１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基またはフェニル基である） で示されるクロロギ（ｌｐ’Ｌステルとを反応させて、
式（ｖｌｌ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で、製造する方法に関する。この新規な
方法は、式（２）の（Ｓ） −５−ヒドロキシメチル−
３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸
エステルが式（Ｖ）で示される（Ｓ） −Ｓ−ヒドロキ
シメチル−３−インプロピルオキサゾリジン−２−オン
を生成させ、次いで、それ自体既知の方法で、下式で示
される（８１−５−イソプロピルアミノ−１，２−プロ
・４ンジオールと、式（Ｖｌ） ｃｔ−ｃ−ｏＲ′（Ｖｌ） （式中、Ｒ′はトリルのようなアリール基であシ、Ｘは
（ｌのようなへロゲンである） で示される活性化スルホン酸と反応させて、式（２）の
エステルを生成させ、必要なら、結晶化させて、（Ｓ）
−エナンチオマーを富化させることにより’ＩＡＪされ
ることを％緻とするものである。
本発明により、Ｓ／Ｒエナンチオマー比が９９．０／１
．０より大きなメトプロロールが得られる。
．０より大きなメトプロロールが得られる。
比９９．０／１．０が、Ｓ−メトプロロールの製剤とし
ての標準比となると予想される。式（Ｊの中間体を高い
エナンチオマー純度で製造することにより所望の比が達
成される。該中間体が結晶化によりそのＳ−エナンチオ
マーを富化させられるということが、本発明者らによる
重要な研究成果の１つである。即ち、本発明の好ましい
実施態様によれば、少な（とも所望のエナンチオマー比
であるＳ−メトフロロールは、ｓ／Ｒエナンチオマー比
が少な（とも９５１５の式（Ｖ）の出発化合物を用いて
、そして結果として得られた中間体（■）を何度か再結
晶させて、または、Ｓ／Ｒエナンチオマー比が少なくと
も９８／２である出発化合物（Ｖ）を用いて（従って、
そのため中間体（ＩＤの結晶化が通常、１回で十分であ
る）のどちらかによシ得られる。
ての標準比となると予想される。式（Ｊの中間体を高い
エナンチオマー純度で製造することにより所望の比が達
成される。該中間体が結晶化によりそのＳ−エナンチオ
マーを富化させられるということが、本発明者らによる
重要な研究成果の１つである。即ち、本発明の好ましい
実施態様によれば、少な（とも所望のエナンチオマー比
であるＳ−メトフロロールは、ｓ／Ｒエナンチオマー比
が少な（とも９５１５の式（Ｖ）の出発化合物を用いて
、そして結果として得られた中間体（■）を何度か再結
晶させて、または、Ｓ／Ｒエナンチオマー比が少なくと
も９８／２である出発化合物（Ｖ）を用いて（従って、
そのため中間体（ＩＤの結晶化が通常、１回で十分であ
る）のどちらかによシ得られる。
その上、本発明者らは、式（■）の化合物の合成工程は
、実質的なラセミ化を生じることなく進行することを見
い出した。
、実質的なラセミ化を生じることなく進行することを見
い出した。
式（ｖ）の出発物質は、例えば式（ｖｆｆｌ）で示され
る（胸−６−クロロ−１，２−プロノ々ンジオール（こ
の化合物はＡｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、 ４６５
１１５３（１９８２年）に記載されている）を、イソプ
ロピルアルコール中、炭酸カリウムの存在下、イソプロ
ピルアミンと反応させるような、幾つかの方法によυ得
られる。（もちろん、Ｒ−型の化合物ＣＶＭ）およびＳ
−型の化合物（Ｖ）は、その命名は異なるけれども、不
斉炭素原子に関して同じ配置を有することは理解されよ
う。）この合成は実質的にそのエナンチオマー比を鮒え
ることなく進行する。従って、本発明の方法は式（ｖ）
の化合物に要求されるものと同じエナンチオマー比であ
る式（ｖＩ）の化合物を用いて適当に開始することがで
きる。次いで、通常は式（Ｖ）の化合物を単離する必要
はないであろう。
る（胸−６−クロロ−１，２−プロノ々ンジオール（こ
の化合物はＡｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、 ４６５
１１５３（１９８２年）に記載されている）を、イソプ
ロピルアルコール中、炭酸カリウムの存在下、イソプロ
ピルアミンと反応させるような、幾つかの方法によυ得
られる。（もちろん、Ｒ−型の化合物ＣＶＭ）およびＳ
−型の化合物（Ｖ）は、その命名は異なるけれども、不
斉炭素原子に関して同じ配置を有することは理解されよ
う。）この合成は実質的にそのエナンチオマー比を鮒え
ることなく進行する。従って、本発明の方法は式（ｖ）
の化合物に要求されるものと同じエナンチオマー比であ
る式（ｖＩ）の化合物を用いて適当に開始することがで
きる。次いで、通常は式（Ｖ）の化合物を単離する必要
はないであろう。
本発明の方法は、下記の条件下で好適に行なわれうる。
本発明の別の態様は、式（６）の中間体を製造する方法
であシ、この方法は、上述のように、反応工程（ｖ）→
（■）→（ＩＩ）から成る。
であシ、この方法は、上述のように、反応工程（ｖ）→
（■）→（ＩＩ）から成る。
Ｓ−メトプロロールおよびその塩、特にソルビン酸塩の
製剤は、メトプロロールラセミ混合物に関して知られて
いるように、特に、ＥＰ−Ａｌ−０２２０１４３から知
られているようにして得られる。
製剤は、メトプロロールラセミ混合物に関して知られて
いるように、特に、ＥＰ−Ａｌ−０２２０１４３から知
られているようにして得られる。
もちろん、メトプロロールラセミ混合物と比較して、活
性化合物の半分量だけが投与単位に関して必要とされる
ものであることは理解されようＯ ８−メトプロロールの梨学的に許容される酸付加塩は当
業者にとって明らかなものであり、そして限定されない
がメトプロロールラセミ混合物に関して知られているも
の、特にソルビン酸塩、コハク０塩および酒石酸塩が包
含される。
性化合物の半分量だけが投与単位に関して必要とされる
ものであることは理解されようＯ ８−メトプロロールの梨学的に許容される酸付加塩は当
業者にとって明らかなものであり、そして限定されない
がメトプロロールラセミ混合物に関して知られているも
の、特にソルビン酸塩、コハク０塩および酒石酸塩が包
含される。
本発明をさらに、以下の実施例によシ詳細に説明する。
実施例 １
工程１．（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−１，２−プ
ロパンジオール（化合物１） 炭酸カリウム（５，６０に？ 、 ４０．５モル）、水
（１，１０ＫＬ６１．１モル）およびインプロパツール
（２３／）の混合物を室温で２時間半、撹拌した。炭酸
カリウムセスキ水和物の生成を、ＴＧＡを用いてチエツ
クした。次いで、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパ
ンジオール（４，５０Ｋｔ＊ ４０．７モル）を加え、
混合物を１０°Ｃまで冷却した。イソプロピルアミン（
１６，８ＫＦ、２８４モル）を３０分間で加えた。添加
完了後、混合物を４υ°Ｃまで加熱し、１４時間撹拌し
、その後温度を４５’Ｃ’ｔで上げ、さらに６時間撹拌
して、反応を終了した。
ロパンジオール（化合物１） 炭酸カリウム（５，６０に？ 、 ４０．５モル）、水
（１，１０ＫＬ６１．１モル）およびインプロパツール
（２３／）の混合物を室温で２時間半、撹拌した。炭酸
カリウムセスキ水和物の生成を、ＴＧＡを用いてチエツ
クした。次いで、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパ
ンジオール（４，５０Ｋｔ＊ ４０．７モル）を加え、
混合物を１０°Ｃまで冷却した。イソプロピルアミン（
１６，８ＫＦ、２８４モル）を３０分間で加えた。添加
完了後、混合物を４υ°Ｃまで加熱し、１４時間撹拌し
、その後温度を４５’Ｃ’ｔで上げ、さらに６時間撹拌
して、反応を終了した。
混合物をろ過し、固形物をイソプロパツール（２！Ｍ）
を用いて洗浄し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。そ
の結果、得られた油状物に、インプロパツール（３０ｊ
）を加え、その溶液を真空下、蒸発させて（Ｓ） −３
−イソプロピルアミノ−１，２−プロ・ぞンジオールを
油状物として得た。
を用いて洗浄し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。そ
の結果、得られた油状物に、インプロパツール（３０ｊ
）を加え、その溶液を真空下、蒸発させて（Ｓ） −３
−イソプロピルアミノ−１，２−プロ・ぞンジオールを
油状物として得た。
生成物をさらに謂製することなしに、次の工程に訂接用
いた。
いた。
純度／ＧＣ：９４％
水含有ｈｉ：１．５％（ｗ／ｗ） （Ｋａｒ／Ｆｉｓｃ
ｈｅｒ）工Ｎ２．（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−
イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン （化合物２） 炭酸カリウム（６，１ｏＫｐ 、 ４４．１モル）、水
（１，０３に？。
ｈｅｒ）工Ｎ２．（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−
イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン （化合物２） 炭酸カリウム（６，１ｏＫｐ 、 ４４．１モル）、水
（１，０３に？。
５７．２モル）およびイソプロノミノール（１！Ｍ）を
油状の（Ｓ） −５−インプロピルアミノ−１，２−プ
ロパンジオールに加えた。混合物を室温で３時間撹拌し
た。炭酸カリウムセスキ永和物の生成＊ ＴＧＡを用い
てチエツクした。
油状の（Ｓ） −５−インプロピルアミノ−１，２−プ
ロパンジオールに加えた。混合物を室温で３時間撹拌し
た。炭酸カリウムセスキ永和物の生成＊ ＴＧＡを用い
てチエツクした。
クロロギ酸エチル（ｉ９４ＫＰ、 ５６．３モル）を、
冷却さｎｌ−５°Ｃの温度に保たれた混合物に、１時間
で加えた。添加終了後、混合物を、さらに２時間、−５
°Ｃで撹拌した。次いで混合物を加熱還流しく８３°Ｃ
）、１８時間撹拌し、そしてろ過した。固形物をインプ
ロパツール（１５１）で洗浄し、そしてろ液を真空下蒸
発させて黄色の油状物を得た。トルエン（２ＤＩりを加
え、その結果得られた溶液を真空下、蒸発させた。これ
を１度繰シ返して、１％未満のインプロパツールを含む
半品質の油状物として、（Ｓ） −５−とドロキシメチ
ル−３−インプロピル−オキサゾリジン−２−オンを得
た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に直接
用いた。
冷却さｎｌ−５°Ｃの温度に保たれた混合物に、１時間
で加えた。添加終了後、混合物を、さらに２時間、−５
°Ｃで撹拌した。次いで混合物を加熱還流しく８３°Ｃ
）、１８時間撹拌し、そしてろ過した。固形物をインプ
ロパツール（１５１）で洗浄し、そしてろ液を真空下蒸
発させて黄色の油状物を得た。トルエン（２ＤＩりを加
え、その結果得られた溶液を真空下、蒸発させた。これ
を１度繰シ返して、１％未満のインプロパツールを含む
半品質の油状物として、（Ｓ） −５−とドロキシメチ
ル−３−インプロピル−オキサゾリジン−２−オンを得
た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に直接
用いた。
純度／ＧＣ： ９４％
工程３．（Ｓ）−５−イソプロピル−５−ｐ−）ルエン
スルホニルオキシメテルーオキサ ゾリジンー２−オン（化合物３） ０℃で、塩化メチレン（２５１）中の、（２）およびト
リエチルアミンＣ４，７０に９．４６．４モル）の撹拌
ｓ ？＆ Ｋ 、ｐ −トルエンスルホニルクロライド
（７，６５に？、 ４０．１モル）を３０分間で加えた
。混合物を至温で２０時間撹拌し、次いで、水（８））
を加えることによシ冷却した。水相を分離し、有機相を
、炭酸水素ナトリウム水溶液（１’、５％）、次いで、
ＪＭ酸（６Ｍ、０．９／）を用いてｐＨ４に調整した水
（４１）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（０，６
５ＩＣ？）を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて
油状物を得た。イソプロパツール（１０７）を加えてス
ラリーとし、それをもう１度′ｊＫ空下、蒸発させた。
スルホニルオキシメテルーオキサ ゾリジンー２−オン（化合物３） ０℃で、塩化メチレン（２５１）中の、（２）およびト
リエチルアミンＣ４，７０に９．４６．４モル）の撹拌
ｓ ？＆ Ｋ 、ｐ −トルエンスルホニルクロライド
（７，６５に？、 ４０．１モル）を３０分間で加えた
。混合物を至温で２０時間撹拌し、次いで、水（８））
を加えることによシ冷却した。水相を分離し、有機相を
、炭酸水素ナトリウム水溶液（１’、５％）、次いで、
ＪＭ酸（６Ｍ、０．９／）を用いてｐＨ４に調整した水
（４１）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（０，６
５ＩＣ？）を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて
油状物を得た。イソプロパツール（１０７）を加えてス
ラリーとし、それをもう１度′ｊＫ空下、蒸発させた。
イソプロパツール＜３６１）を加え、そのスラリーを４
０℃まで加熱した。その結果得られたＫｄｉ＆をゆつ〈
シと冷却せしめて一５℃とした。
０℃まで加熱した。その結果得られたＫｄｉ＆をゆつ〈
シと冷却せしめて一５℃とした。
結晶をろ去し、冷イソプロパツール（１０／）で洗浄し
テ、１５．８４に？ （湿鯛ｆｆｉ＆ ＞ ）（Ｓ）
−３−イソフロビル−５−ｐ−）ルエンスルホニルオキ
シメチルーオキサゾリジン−２−オンを得た。
テ、１５．８４に？ （湿鯛ｆｆｉ＆ ＞ ）（Ｓ）
−３−イソフロビル−５−ｐ−）ルエンスルホニルオキ
シメチルーオキサゾリジン−２−オンを得た。
これは、乾燥重量で７．９０ Ｋｙに相当する。（（１
）がら６２％） 融点 ７５℃ 純度／ＧＣ： ９３〜９６％ 純度／ＴＬＣ：副次的不純物（ｏｎｅ ｍ１ｎｏｒ ｉ
ｍｐｕｒｉｔｙ）旋光度：〔α）２０．３ 、 −＋５３．７°（Ｃ−０，９０、ＣＨＩＪ３）工程
４． （８）−メトプロロール塩基または（Ｓ） −
１−イソプロピルアミノ−３−（ｐ−（２−メトキシエ
チル）フェノキシフ−２−プロパツール（化合物４） 炭酸カリｒ）ム（４，７ｏにｐｎ３４．ｏモ、ｚ）、水
（０，９０に９゜５０．０モル）およびイソプロパツー
ル（６６Ｉｌ）ヲ室温で２時間撹拌した。インプロパツ
ール（３，５４り中の２−メトキシエチルフェノール（
５，１７に２゜３４．０モル）、次いで（３） （１３
，８４Ｋｙ（湿潤重量、’２５．２モル）を加えた。混
合物を加熱還流しく８３℃）、そして１８時間撹拌した
。ＧＣおよびＴＬＣが完全な変侠を示唆して、（Ｓ）
−３−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシエチル
）−７二ノキシーメチル〕−オキサゾリジン−２−オン
を得た。還流混合物に、水（９，ＩＫｐ）中の水酸化カ
リウム（７，３０に９．１３０モル）を加えた。
）がら６２％） 融点 ７５℃ 純度／ＧＣ： ９３〜９６％ 純度／ＴＬＣ：副次的不純物（ｏｎｅ ｍ１ｎｏｒ ｉ
ｍｐｕｒｉｔｙ）旋光度：〔α）２０．３ 、 −＋５３．７°（Ｃ−０，９０、ＣＨＩＪ３）工程
４． （８）−メトプロロール塩基または（Ｓ） −
１−イソプロピルアミノ−３−（ｐ−（２−メトキシエ
チル）フェノキシフ−２−プロパツール（化合物４） 炭酸カリｒ）ム（４，７ｏにｐｎ３４．ｏモ、ｚ）、水
（０，９０に９゜５０．０モル）およびイソプロパツー
ル（６６Ｉｌ）ヲ室温で２時間撹拌した。インプロパツ
ール（３，５４り中の２−メトキシエチルフェノール（
５，１７に２゜３４．０モル）、次いで（３） （１３
，８４Ｋｙ（湿潤重量、’２５．２モル）を加えた。混
合物を加熱還流しく８３℃）、そして１８時間撹拌した
。ＧＣおよびＴＬＣが完全な変侠を示唆して、（Ｓ）
−３−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシエチル
）−７二ノキシーメチル〕−オキサゾリジン−２−オン
を得た。還流混合物に、水（９，ＩＫｐ）中の水酸化カ
リウム（７，３０に９．１３０モル）を加えた。
混合物をＪ′ａ流しながら、さらに２０時間撹拌し、ろ
過し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。トルエン（１
５ｊ）を加え、溶液を真空下、蒸発させて油状物を得た
。トルエン（３０／）および水（８７）を油状物に加え
、２相系を１時間撹拌した。水相を分離した。有機相に
、水（３０１）および硫酸（６Ｍ、１．７５１りを加え
てｐｉ４５とした。
過し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。トルエン（１
５ｊ）を加え、溶液を真空下、蒸発させて油状物を得た
。トルエン（３０／）および水（８７）を油状物に加え
、２相系を１時間撹拌した。水相を分離した。有機相に
、水（３０１）および硫酸（６Ｍ、１．７５１りを加え
てｐｉ４５とした。
有機相を分離し、トルエン（３０Ｊ）を水相に加えた。
水酸化ナトリウム（４５％、ｔ、４ｏｒ）を加えてｐｌ
ｉを１２よシ大きくシ、水相を分離した。
ｉを１２よシ大きくシ、水相を分離した。
有機相を水（５ｊ）で洗浄し、真空下蒸発させて油状物
を得た。アセトン（２ＯＡ’）を加え、溶液を真空下蒸
発させた。これを２回線シ返し、最終的に油状物を２０
１！のアセトンで希釈し、溶１１Ｋｐあた。Ｃ０，５３
モルのメトゾロロール塩基を含む溶ｉ′＆３６．３５Ｋ
Ｐを得た。（（３）から７６％）純度／ＧＣ：９０％ 工程５． （Ｓ）−メトプロロールツルベートまたは
（８） −１−イソプロピルアミノ−３−（ｐ−（２−
メトキシエテル）−フェノキシ〕−２−プロパツールツ
ルベート（化合物５）メトフロロール塩基（１９，３モ
ル）の撹拌されたアセトン溶液に１アセトン（３（１）
およびソルビン酸（２，１２ＫＦ、 １８．９モル）を
室温で加えた。混合物を加熱還流し、熱溶液をろ過した
。ろ液をゆつくシと０℃まで冷却せしめた。結晶を遠心
分離して除去して、冷アセトン（１０！りで洗浄し、室
温で３日間、真空下で乾燥して、５．９５Ｋｙの結晶性
（Ｓ）−メトプロロールを得た。（（４）がら８１％） 融点：１１３℃ 純度／ＧＣ’ ： １００．０％ 純度／ＨＰＬＣ： １００．０％ Ｒ／Ｓ （ＨＰＬＣ） ： ０．１／９９．９母液を濃
縮することによシ、さらに、５６０ｇの（Ｓ）−メトプ
ロロールツルベートが得られた。
を得た。アセトン（２ＯＡ’）を加え、溶液を真空下蒸
発させた。これを２回線シ返し、最終的に油状物を２０
１！のアセトンで希釈し、溶１１Ｋｐあた。Ｃ０，５３
モルのメトゾロロール塩基を含む溶ｉ′＆３６．３５Ｋ
Ｐを得た。（（３）から７６％）純度／ＧＣ：９０％ 工程５． （Ｓ）−メトプロロールツルベートまたは
（８） −１−イソプロピルアミノ−３−（ｐ−（２−
メトキシエテル）−フェノキシ〕−２−プロパツールツ
ルベート（化合物５）メトフロロール塩基（１９，３モ
ル）の撹拌されたアセトン溶液に１アセトン（３（１）
およびソルビン酸（２，１２ＫＦ、 １８．９モル）を
室温で加えた。混合物を加熱還流し、熱溶液をろ過した
。ろ液をゆつくシと０℃まで冷却せしめた。結晶を遠心
分離して除去して、冷アセトン（１０！りで洗浄し、室
温で３日間、真空下で乾燥して、５．９５Ｋｙの結晶性
（Ｓ）−メトプロロールを得た。（（４）がら８１％） 融点：１１３℃ 純度／ＧＣ’ ： １００．０％ 純度／ＨＰＬＣ： １００．０％ Ｒ／Ｓ （ＨＰＬＣ） ： ０．１／９９．９母液を濃
縮することによシ、さらに、５６０ｇの（Ｓ）−メトプ
ロロールツルベートが得られた。
（（４）から７％）
純度／ＨＰＬＣ： ９９．９％
Ｒ／Ｓ （ＨＰＬＣ） ： ０．０／１００．０（４）
からの縮収率は、８８％であった。
からの縮収率は、８８％であった。
実施例 ２
異なるＶＳエナンチオマー比の化合物１を用いて、実Ｉ
＃室スケールで実施例１を繰り返した。
＃室スケールで実施例１を繰り返した。
化合物１
化合物２
Ｒ／Ｓ：
収率：
ｉｎ／９０
↓
７５％
５．０／９５．０
↓
７４％
２．４／９７．６
７１％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルを
製造し、次いで式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される４−〔２−メトキシエチル〕フェノールと反
応させ、そして、得られた式（IV）▲数式、化学式、表
等があります▼（IV） で示される中間体を加水分解して、式（ I ）▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で製造する方法において、 式（II）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルは
、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−１，２−
プロパンジオールと式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（V
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″はトリルであり、ＸはＣｌである）で示さ
れる活性化スルホン酸と反応させて式（II）のエステル
を生成させ、必要ならば結晶化によつて（Ｓ）−エナン
チオマーを富化させることにより製造されるものである
ことを特徴とする該製法。 ２）Ｓ／Ｒエナンチオマー比が少なくとも９５／５であ
る式（Ｖ）の化合物を用い、そして式（II）の化合物を
何度か再結晶して、Ｓ／Ｒエナンチオマー比が少なくと
も９９．０／１．０であるＳ−メトプロロールまたはそ
の塩を得ることを特徴とする、請求項１記載の方法。 ３）Ｓ／Ｒエナンチオマー比が少なくとも９８／２であ
る式（Ｖ）の化合物を用いて、Ｓ／Ｒエナンチオマー比
が少なくとも９９．０／１．０であるＳ−メトプロロー
ルまたはその塩を得ることを特徴とする、請求項１記載
の方法。 ４）式（Ｖ）の化合物をソルビン酸塩として単離するこ
とを特徴とする、前記請求項の１またはそれ以上の項に
記載の方法。 ５）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−１，２−
プロパンジオールと、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ′は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（V
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″はトリルであり、ＸはＣｌである）で示さ
れる活性化スルホン酸と反応させて、式（II）のエステ
ルを生成させ、必要なら、結晶化させて、（Ｓ）−エナ
ンチオマーを富化させることを特徴とする、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルま
たはその塩を高いエナンチオマー純度で製造する方法。
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|---|---|---|---|
| SE8801518A SE8801518D0 (sv) | 1988-04-22 | 1988-04-22 | A novel process |
| SE8801518-5 | 1988-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2550410B2 JP2550410B2 (ja) | 1996-11-06 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| US (1) | US5034535A (ja) |
| EP (1) | EP0339006B1 (ja) |
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| ES (1) | ES2043106T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005827T3 (ja) |
| HK (1) | HK25095A (ja) |
| NZ (1) | NZ228780A (ja) |
| SE (1) | SE8801518D0 (ja) |
| SG (1) | SG2195G (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020507463A (ja) * | 2017-02-10 | 2020-03-12 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | 流体流から酸性ガスを除去する方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2106494A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-19 | James W. Young | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
| EP0647634A1 (en) * | 1993-10-08 | 1995-04-12 | Duphar International Research B.V | Method of preparing a heterocyclic intermediate for the production of optically active aryloxy-substituted vicinal aminoalcohols |
| EP0647633A1 (en) * | 1993-10-08 | 1995-04-12 | Duphar International Research B.V | Method of preparing a heterocyclic intermediate for the production of optically active aryloxysubstituted vicinal aminoalcohols |
| US5942633A (en) * | 1996-06-19 | 1999-08-24 | Abbott Laboratories | Process for the selective alkylation of betaxolol intermediates |
| US5731463A (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Abbott Laboratories | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound |
| IES20090900A2 (en) * | 2008-11-28 | 2010-07-07 | Corden Pharma Ip Ltd | Manufacture of beta blockers |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| AU2018276611B2 (en) | 2017-05-31 | 2022-01-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1 |
| WO2021095835A1 (en) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel salt of terphenyl compound |
| CN111812228B (zh) * | 2020-06-19 | 2021-11-05 | 山东省药学科学院 | 一种超高效液相色谱测定酒石酸美托洛尔及其片剂杂质的方法 |
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| US3641152A (en) * | 1968-09-23 | 1972-02-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | 3 4-dihydronaphthalenoneoxy-2-hydroxy-propylamines |
| SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
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| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| US4296242A (en) * | 1979-06-06 | 1981-10-20 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral 3-amino-2-hydroxypropionic acid and N-blocked derivatives thereof |
| JPS5767544A (en) * | 1980-10-13 | 1982-04-24 | Maruko Seiyaku Kk | Improved preparation of 1-2(allylphenyxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol |
| US4473501A (en) * | 1981-05-04 | 1984-09-25 | G. D. Searle & Co. | Dihydro azino isoquinolines |
| JPS62108870A (ja) * | 1985-11-06 | 1987-05-20 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性５−スルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノン誘導体及びその製造方法 |
| US4990668A (en) * | 1985-12-04 | 1991-02-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Optically active aryloxypropanolamines and arylethanolamines |
| EP0248879A4 (en) * | 1985-12-04 | 1990-02-26 | Du Pont | PRODUCTION OF ARYLOXYPROPANOLAMINES AND ARYLÄTHANOLAMINES. |
| EP0279844A4 (en) * | 1986-09-02 | 1990-06-05 | Du Pont | AFLÖSUNG VON DE dl-METHYL-3-4- (2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINO) PROPOXY] PHENYLPROPIONAT (DL-ESMOLOL)]. |
-
1988
- 1988-04-22 SE SE8801518A patent/SE8801518D0/xx unknown
-
1989
- 1989-04-18 NZ NZ228780A patent/NZ228780A/xx unknown
- 1989-04-18 AU AU33115/89A patent/AU607323B2/en not_active Ceased
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- 1989-04-19 ES ES89850122T patent/ES2043106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 EP EP89850122A patent/EP0339006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 JP JP1100346A patent/JP2550410B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
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- 1990-05-30 US US07/529,712 patent/US5034535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402158T patent/GR3005827T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-09 SG SG2195A patent/SG2195G/en unknown
- 1995-02-23 HK HK25095A patent/HK25095A/en not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| JP2020507463A (ja) * | 2017-02-10 | 2020-03-12 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | 流体流から酸性ガスを除去する方法 |
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| DE68902001T2 (de) | 1993-02-11 |
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