JPH02225460A - 新規ピペラジニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピペラジニルブチルインドール。

インダゾール。対応する２、３−ジヒドロ誘導び２＝イ
ンドロンに関し１本発明者は、これがトン５ＨＴＩＡ受
容体に対して優先性を示す中枢トニン活性を有すること
を見い出した。

穏和安定薬バスピロン（ｂｕｓｐｊｒｏｒｉｅ）及び他
の臨床的に研究された化合物、たとえばイブサビロン及
びゲピロンにルして１本発明の化合物のほとんどは、受
容体の活性化に関してより小さい副作用を示す５１１７
ＩＡ受容体でより一層低い効率を有する。

更に本発明は酸付加塩、製造方法１薬学的組成物及び不
安１　うつ病、攻撃で及びアルコール乱用で又は心臓血
管−１胃腸−及び腎性系に関する疾病の状態で生じるＣ
ＮＳ障害を前記誘導体の投与によって処置する方法を含
む。

２．３−ジヒドロ誘導体及び２−イドロンの立体異性体
の分離及び使用も本発明の一部である。

新規インドール、インダゾール、２−インドロン。

及びその２．３−ジヒドロ誘導体を次式Ｉによってすべ
て示す： ｔ 〔式中点線は場合による結合を示し。

ＸはＣＨ，ＣＨ２，Ｎ（Ｈ）又はＣ＝０であり。

Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルギル基、低級フルケニ
ル基、トリフルオロメチル基（低級アルキル基はＣ−原
子数１〜６を有し１分枝又は非分枝である。）であり。

１ｔ１は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個によ
って置換されたＣ−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状
低級アルキル−又はアルケニル基であり、存在するヒド
ロキシ基は場合によりＣ−原子数２〜２４の脂肪族カル
ボン酸によってエステル化されている。あるいは次のア
シル基 （式中Ｒ″及びＲ４はハロゲン、Ｃ−原子数１〜２０の
分枝状又は非分枝状アルキル基、Ｃ−原子数３〜６のシ
クロアルキル基、アダマンチル基。

Ｃ−原子数４〜１３のアラルキル基である。）Ａｒは （式中Ｙは０又はＳ、Ｙ″はＨ，Ｏ，Ｓ又はＣＨ，。

Ｚは０、炉又はＣＨｚ　、ｎ　は１，２又は３゜Ｒ３は
水素、Ｃ−原子数１〜６０分枝状又は非分枝状低級アル
キル−又はアルケニル基である。）である。〕 なる化合物並びにその薬学的に妥当な酸付加塩及びその
立体異性体。

４−フェニル−１−ピペラジニルアルキル−３−インド
ールは、すでに次の特許に記載されている：仏画特許第
１５５１０８号明細書（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　
Ｉｎｃ。

−１９６８）　；米国特許第３，１３５．７９４号明細
書（ＳｔｅｒｌｉｎｇＤｒｕｇ　Ｉｎｃ、　−１９６４
）；英国特許第９４４４４３号明細書（Ｓｔｅｒｌｉｎ
ｇ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｃ、−１９６３）及びまた次の文献
にも記載されている：　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｏ＋、　Ｃ
ｈｅｗ、　５．９３２−９４３（１９６２）、　　八ｒ
ｃｈ、　　１ｎｔｅｒｎ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
、１５ご７　　（１）６７−８９　（１９６５）。

これらの特許及び文献は、抗ヒスタミン性、鎮静性、低
血圧性及び精神安定な活性を有し、しかしセロトニン活
性及び神経伝達系に於ける欠乏を伴う疾病を示すことの
ない４−フェニル−１−ピペラジニルエチル−３−イン
ドールに集中している。特に上記特許及び文献中に記載
された本発明に含まれる唯一のブチル誘導体は、　３−
　（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペラジニル
）　−４−ブチルインドール（化合物２ａ）である。

式■の化合物中、好ましい化合物はジヒドロインドール
、２−インドロン及びインダゾール（式中Ｒ１は好まし
くは水素又はメチル基　Ｒ１は水素、ハロゲン又とトリ
フルオロメチル基である。）である。芳香族置換基Ａｒ
は、２−低級アルコキシフェニル基、１，４−ベンゾジ
オキサン−５−イル基又は２．３−ジヒドロ−７−ベン
ゾフラニル基である。

本発明は、非毒性有機酸を用いて形成される式１なる化
合物の薬学的に妥当な塩も包含する。この様な塩は従来
公知の方法によって容易に製造される。塩基と計算量の
有機又は無機酸とを水と混和しうる溶剤、たとえばアセ
トン又はエタノール中で反応させ、塩を濃縮及び冷却に
よって単離するか又は過剰の酸と水とを混和し得ない溶
剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロ
メタン中で反応させ、所望の塩をそのまま分離する。こ
の様な有機塩の例としては、マレイン酸。

フマールａ、　安息香酸、アスコルビン酸、エムボン酸
、コハク酸、シュウ酸、サリチル酸、メタンスルホン＃
１．エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸。

リンゴ酸、マンゾリン酸、ケイ酸、シトラコン酸。

アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸。

イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香酸。

グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、及びテオフィリン
酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ
テオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例として
は塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、
リン酸及び硝酸との塩である。当然これらの塩を適当な
塩の二重分解の常法で製造することができる。この方法
は従来公知である。

本発明の方法によれば１式Ｉなる化合物を次の様に製造
する： ａ）式■ 合物を生じる； 次式■ （式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ｘ及びＡｒは上述の意味を有す
る。

なる化合物のアミドカルボニルを還元する；ｂ）弐■ （式中Ｒ１，「及びＸは前述の意味を有し、一方Ｙはた
とえばハロゲン、メジラード又はトシラートとしての離
脱基である。） なるアルキル化剤でアルキル化する： ｄ）次式■ （式中Ｒ’、　Ｘ及びＡｒは上述の意味を有する。）な
る化合物をアキルー、アシル−又はフェニルハロゲニド
、　Ｒ”Ｘでアルキル化、アシル化又は了り−ル化し、
但しＮＯ３をカルボン酸クロライドでアシル化し９次い
でアミドを還元しても式Ｉなる化ｔ （式中Ｒ’、Ｒ”、Ｘ及びＡｒは上述の意味を有する。

）て単翻し、又はその薬学的に妥当な酸付加塩を所望の
場合に個々の光学的異性体に分ける。

方法ａ）による還元を、不活性有機溶剤、たとえばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン中で水素化アルミ
ニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが好ま
しい。

方法ｂ）によるインドール又はインダゾールの２−３個
の二重結合の還元を、アルコール中で白金を用いて接触
水素化によって又はジボラン又はジボラン前駆体、たと
えばトリメチルアミン又はジメチルスルフイツト錯体と
テトラヒドロフラン又はジオキサン中でＯ℃〜還流温度
でハイドロホウ素化１次いで中間体ポラン誘導体の酸触
媒加水分解によって行うのが好都合である。

方法Ｃ）によるアリールピペラジンのアルキル化は、不
活性有機溶剤、たとえば適度に沸騰するアルコール又は
ケトン中で好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエチ
ルアミン）の存在下還流温度で行われるのが好ましい。

し−アリールピペラジンを市場で入手するか又はマーチ
ン（ＭａｒＨｎ）等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、
３２　１０５２１０５６　（１９８９）の方法に従って
好都合に製造することができる。

３−インドール酪酸は、インドール酪酸アミド（弐Ｉｆ
、　Ｘ、ＣＩ）の製造及びインドールブチル誘導体（式
ｒ／、　Ｘ＝ＣＨ）のアルキル化のための好都合な出発
化合物である。酪酸をドイツ特許公開第３４２１６４１
号公報又はハンガリー特許第１８７１２７号明細書に従
って製造する。

更にカルボン酸を次の反応式に従って反応させる： ＣＩ□）３Ｃ ／−−一＼ Ｎ Ｒ２ 式■のビドラゾンを次の反応式に従って得るのが好適で
ある。

方法に） ＨＲ” ｌ 次に本発明の方法をいくつかの例によって説明するが１
本発明はこれによって限定される二側１ 方法ｉ）及びａ） ５−フルオロ−３−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）１−ピペラジニルツー１−ブチル）−１８−インド
ール。

坏 乾燥７１１Ｆ２００ｄ中に５−フルオロ−３−（３−カ
ルボキシプロピル）−１１１−インドール（Ｉｌｇ）を
有する溶液に。

１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（９゜６ｇ）
を。

次いでＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１２
，５ｇ）及び４−　（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（０，５ｇ）を加える。混合物を一晩攪拌し、濾過
し。

溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物を酢酸エチル（
２００ｄ）中に溶解し２．ブライン（２Ｘ１００　ｄ＞
で濾過し、最後に蒸発して粘性油状物１９ｇが残る。

生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル（９００ｇ）
を通して溶離し、油状物としてカルボン酸アミド９．８
ｇが生じる。

乾燥Ｔ　１１　Ｆ　（１００ｍｌ　）中にアミド（９，
８ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（８０ｄ）中にＬｉＡｌＨ４（５
ｇ）を有する懸濁液に滴加する。混合物を２時間還流す
る。水浴中で冷却後。

水１０％を含有するＴＩＩＦを、攪拌しながら滴加する
。

固形ＮＨａＣ１（２５ｇ）を加え、沈殿した無機塩を濾
過する。溶剤を蒸発し、残存する水を２回トルエンと共
に蒸発して除去する。残留物（９，２ｇ）をイソプロピ
ルエーテル中で溶解する。目的化合物を冷凍によって結
晶化する。収量：　７−４ｇｏ融点９８−１００℃。

同一方法で次の化合物も製造する。

６−クロロ−３−（４−（４〜（２−メトキシフェニル
）−１ピペラジニル〕−１−ブチル）−１）！−インド
ール、１ｂ。

融点１３５−１３８℃。

例２ 方法ｇ）及びＣ） ３−　（４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニルクー１−ブチル）−１１１−インドール＋　
２ａ−ジエチルエーテル（３００ｍ）中に３−（３−カ
ルボキシプロピル）　−１Ｈ−インドール（２０ｇ）を
含有する溶液を、ジエチルエーテル（２０Ｍ）中にＬｉ
ＡｌＨ４（１２ｇ）を有する懸濁液に滴加する。反応混
合物を２時間還流し、１０’ｃに冷却する。混合物を水
の慎重な添加によって加水分解し、最後に濾過する。濾
過ケーキを十分にＴＨＦで洗滌する。溶剤を蒸発して。

粗ブタノール誘導体Ｌ１ｇが生じる。

ジクロロメタン（２００Ｍｆｆｉ）中にブタノール（８
ｇ）を有する溶液に、トリエチルアミン（９Ｗｉ）を加
える。

５℃に冷却後、ジクロロメタン（３５ｍ）中のメタンス
ルホニルクロライド（４，５ｄ）を５−１０℃で満月す
る。攪拌をもうｌ／ｚ時間続ける。混合物を酢酸エチル
／ジクロロメタン（１：　１）中に溶解し、シリカゲル
を通して濾過する。溶剤を蒸発して、メタンスルホン酸
エステル９ｇが得られる。

乾燥アセトン（１００ｄ）中にエステル（８ｇ）を有す
る溶液に、　１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（５，５ｇ）及びにＩｌＣ０５（６無水）を加える。混
合物を２４時間還流する。アセトンを蒸発し、残留物を
ジエチルエーテル及び水中に溶解する。水層を酢酸の添
加によって酸性にし、有機層を分離し、廃棄する。水層
をＮＨ，ＯＦ！の添加によってアルカリ性（ｐＨ・１０
）にする、酢酸エチルで抽出しく２ｘｌＯＯｄ）　。

次いで一緒にされた有機層を後処理して、粗生成物］、
Ｏｇが得られる。

純粋な目的化合物ｈ４がジエチルエーテルから結晶化す
る。融点：　　１１３−１１５℃。

同一方法で次の化合物も製造する： ３−　（４−［４−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフ
ラニル）１−ピペラジニル〕−１−ブチル）−１Ｈ−イ
ンドール。

汀４融点：　　１３６−１３８℃。

３−　（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル）−１ピペラジニル）−１−ブチル）−１８−イン
ドール、オキザラート、紅、融点：　　１７４−１７７
℃。

３−　（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサイー５−
イル）−１ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−フルオ
ローｌトインドール、オキザラート、紐、融点：１８８
℃。

３−　（４−（４〜（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフ
ラニル）１−ピペラジニル）−１−ブチルツー５−フル
オローＩＨ−インドール、ハ、融点：　　１０２−１０
３℃。

例３ 方法ｄ） ３−　（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル）−１−ブチル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ
インドール。

ジオキザラート、ハ。

化合物２ａ　（１０ｇ）及びボラン／トリメチルアミン
錯体（２４ｇ）を、ジオキサン（１６０ａｄ）中に溶解
する。

濃塩酸（１８ｄ）を２５−３０℃で３０分間加える１次
いで混合物を徐々に還流温度に加熱し、１時間還流する
。室温に冷却後、　６Ｍ塩酸（６０ｄ）を加え、更に混
合物を’／を時間還流する。冷却後、ジエチルエーテル
（２００ａｄ）及び希ＮａＯＨ溶液（２００１１りを加
える。有機層を分離する。塩基性生成物を０．２Ｍメタ
ンスルホン酸？容液中に抽出する。酸性の水層をアルカ
リ性（ＮＬ、０）１）にし、生成物をジエチルエーテル
で抽出する。有機層を蒸発し、乾燥しくＭｇ５Ｏｔ）　
。

濾過する。最後にエーテルを蒸発する。

目的化合物ハが、シェラ酸の添加によって沸騰エタノー
ル／アセトン混合物からジオキザラートとして結晶化す
る。収Ｍ　：　１１．２ｇ（７５％）。

融点：　　１６９−１７０℃。

同一方法で次の化合物も製造する： ３−　（４−（４−（２−メチルチオフェニル）−１−
ピペラジニル）−１−ブチル）−１Ｌ２，３−ジヒドロ
インドール。

ジオキザラート３ｂ、融点＝１５２℃。

３−　（４−（４−（２−エトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル）−１−ブチル）−１８−２，３−ジヒドロ
インドール。

ジオキザラート、３ｃ、融点：９３−９４℃。

３−　（４−（４−（２−イソプロピルオキシフェニル
）−１ピペラジニル）−１−ブチル）　−１）１−２．
３−ジヒドロインドール、ジオキザラート３ｄ。

融点：　　１７６−１７７℃。

５−クロロ−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル
）−ｌ−ピベラジニル〕−１−ブチル）−１，Ｈ−２，
３−ジヒドロインドール、オキザラート赴。

融点：　　１３７−１３８℃。

６−クロロ−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル）−１−ブチル）−１Ｈ−２，３
−ジヒドロインドール、トリヒドロクロライドヒドラー
ト、３ｆ。

融点：　　１６Ｂ−１７２℃。

５−フルオロ−３−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ｌ−ピペラジニル）−１−ブチル）−１）１−２．
３−ジヒドロインドール１」、融点ニア０−７３℃。

３−　（４−（４−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１−ピペラジニルゴー１−ブチル）−１１１−２，３−
ジヒドロインドール、３ｈ、融点：　　１１１−１１２
℃。

３−　（４−（４−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフ
ラニル）ｌ−ピペラジニル）−１−ブチル）−１Ｈ〜２
．３−ジヒドロインドール、ジオキザラート、氾。

融点二８１−８３℃。

３−　（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサイー５−
イル）−１＝ピペラジニル〕−１−ブチル）−１Ｈ−２
，３−ジヒドロインドール、ジオキザラート、３ｉ。

融点：　　１６８−１６９℃。

３−　（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル）−１−ピペラジニルゴー１−ブチル〕−５−クロ
ロ−１１１−２，３−ジヒドロインドール、オキザラー
ト、ハ。

融点＝１４３℃。

３−〔４〜（４−（Ｌ、４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル）−１−ブチル〕−５−フニオ
ローｌＨ２，３−ジヒドロインドール、ジオキザラート
、■。

融点＝１６３℃。

３−　（４−（４−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフ
ラニル）−１−ピペラジニルゴー１−ブチル〕−５−フ
ルオロ−１１１−２，３−ジヒドロインドール、麺、融
点：５９℃。

例４ ３−　（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニルゴー１−ブチル）−１Ｈ−２，３−ジヒド
ロインドール。

ム・ 化合物３ａ　４ｇとピリジンハイドロクロライド４０ｇ
との混合物を、　　１９０−２００℃に窒素雰囲気下に
１．５時間加熱する。室温に冷却後、希ＮＨ４ＯＨ及び
酢酸エチルを加える。有機層を分離し、乾燥しくＭｇ５
Ｏ４）　、濾過し、酢酸エチルを蒸発する。残存する油
状物をイソプロピルエーテルから結晶化し。

目的化合物４ａ　２．１ｇが生じる。融点：８７−８８
℃。

例５ 方法ｂ） １−アセチル−３−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル）−１−ブチル）−１Ｈ−２，
３−ジヒドロインドール、オキザラ−）、５ａ。

ジクロロメタン（５０ｍ）中に化合物３ａ　（３ｇ）及
びトリエチルアミンを有する溶液に、ジクロロメタン（
１０ｍ）中のアセチルクロライド（ｌａｄ）を室温で１
０分間加える。２時間攪拌後、混合物を希Ｎｆ１４０Ｈ
に注ぐ。ジクロロメタン層を分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏ
ｎ）、濾過し、蒸発する。シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー分離（酢酸エチル中の４％トリエチルアミ
ンを用いて溶離）は油状物２．５ｇを生じる。

目的化合物ハを、オキザラート塩として単離する。融点
：　　１１５−１１７℃。

例６ 方法ｄ） ３−　（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニルゴー１−ブチル〕−１−メチル−１８−２，
３−ジヒドロインドール、オキザラ−）、６ａ。

化合物３ａ（７ｇ）、　　トリエチルアミン（８−）及
びエチルクロロホルマート（５ｍ）を氷冷されたジクロ
ロメタン（１００ｍ）中で混合する。５時間還流した後
１反応混合物を、　０．５Ｍ　Ｎ）１．ＯＦ！溶液（２
Ｘ５０ｄ）で洗強し、有機層を分離し、乾燥しくＭｇ５
Ｏ４）　１溶剤を蒸発し、粗カルバマート８ｇが住しる
。

乾燥ジエチルエーテル（１００ｄ）中に粗生成物を乾燥
ジエチルエーテル（２００ａｄ）中にＬｉＡＩＨ＊を有
する氷冷された懸濁液に満月する。２時間還流後。

混合物を慎重に加水分解する。固形化合物を濾過し、ジ
クロロメタンで洗浄する。−緒にされた有機相を乾燥し
くＭｇ５Ｏｔ）　ｌ溶剤を蒸発して油状物として目的化
合物６．２ｇが生じる。オキザラート塩６ａをアセトン
中で沈殿させる。融点：　　１１７−１２０″Ｃ。

例７ 化合物ハの分割 （＋）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル）−１−ブチル）−１）１−２．３−
ジヒドロインドール、７ａ。

（−）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕−ブチル）−１１１−２，３−ジヒ
ドロインドール、ハ。

化合物３ａ　（５５ｇ）をアセトン（６００ＩＲ１）中
に溶解する。還流温度で（＋）−０，０−ジベンゾイル
酒石酸（８５ｇ）を加える。混合物を冷却し、室温で４
時間放置する。沈殿した塩を濾過する。収１：５３ｇ（
分画Ｉ）。残存する溶液を蒸発し１次いで希ＮＩＩｔＯ
Ｈ及びジエチルエーテルを加える。有機層を分離し。

乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）　、濾過し、エーテルを蒸発する
。

残存する油１４ｇに、還流アセトン（２００ｒＲ１）中
の（−）−０，０−ジベンヅイル酒石酸（２１ｇ）を加
える。

混合物を冷却し、室温で４時間放置する。沈殿した塩を
濾過する。収ｆｉ：２０ｇ（分画■）。

分画１　（３１ｇ）を沸騰アセトン（３０Ｍ）中に溶解
する。冷却し、室温で３時間攪拌した後に、沈殿した塩
を濾過する。収量：２０ｇ、融点＝９８℃。この様にし
て得られた塩を、希ＮＨ，，０１１及びジエチルエーテ
ルの混合物に加える。有機層を分離し、乾燥しくＭｇ５
Ｏ４）　、エーテルを蒸発して油状物１０ｇが残る。油
状物をアセトン（５０ｍ）中に溶解し、シュウ酸（３，
５ｇ）を加える。結晶性沈殿を濾過し、乾燥する。収ｆ
ｆｉ　：　８．１ｇ　（α）　ａ　＝　＋７．３９０（
ｃｄ、メタノール）。オキザラート塩を希Ｎ１１４０）
１及びジエチルエーテルに加える。有機層を分離し、乾
燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、溶剤を蒸発する。残存
する油をシクロヘキサン中に熔解し、−晩冷蔵庫中に放
置する。沈殿した結晶性生成物を濾過し、目的の（−）
−異性体２．５ｇ７ａが得られる。融点＝６８℃。

〔α）　ｏ　□　　＋４１．５０　”　　（ｃ＝１．メ
タノール）。

同様に（−）−異性体、乃が分画■から得られる。

収量：　１．６ｇ、融点：６８°ｃ、（α〕。・−３９
，２７”（ｃ＝１．　メタノール）。

同一の方法で化合物■を分割する： （＋）−３−（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル）　−
ＩＩＩ−２，３−ジヒドロインドール、ジオキザラート
、７Ｃ１融点＝１６９℃。（α）　ｏ　＝　＋１．９３
０　（Ｃ＝１．水）。

（−）−３−（４−（４−（１，４−ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル）　−
１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール、ジオキザラート、
７ｄ。

融点：１６９℃。〔α〕ｐ・−２，０２°　（Ｃ・１．
水）。

例８ 方法ｇ）、ｈ及びｅ） ３−　（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル）−１−ブチル）−１８−２，３−ジヒドロ
インドール−２オン、ジヒドロクロライド、８ａ。

９５％ｔ−ブタノール（５００ｄ）中に３−インドリル
−４−ブタン−１−オール（例２に於けると同様に製造
）（１４ｇ）に、Ｎ−プロモサクシンアミド（１６ｇ）
を１．５時間少しずつ室温で加える。もう１次時間攪拌
の後、エタノール２００ｍ１及び水２０−を加える。混
合物をＮａＢＩＩｎ（４ｇ）と共に１．５時間攪拌する
。有機溶剤を蒸発し、２−インドロンブタノールを酢酸
エチルで抽出する。有機層を乾燥しくＭｇ５０４）９次
いで溶剤を蒸発し１粗生成物１１ｇを生じる。粗化合物
はイソプロピルエーテルから結晶化する。融点二８２℃
。

上記の２−インドロン誘導体（５ｇ）に、ジクロロメタ
ン（１００ｄ）中のトリエチルアミン（５−）を加える
。混合物を５℃に冷却し、ジクロロメタン（２５−）中
のメタンスルホニルクロライド（２，５ｄ）を。

２０分間滴満月る。混合物を室温でもう１時間撹拌する
。水（２００ｄ）を加え、有機層を分離し、乾燥しくＭ
ｇ５０４）　１　ジクロロメタンを蒸発して、油状物７
ｇが得られる。

アセトン（１５０ｙｆ）中のこの油状物に、　１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン（７ｇ）及びＫｚＣＯ
＋　（５ｇ）を加える。混合物を１７時間還流する。沈
殿した無機塩を濾過し１次いでアセトンを蒸発し、粗目
的化合物３ｇが残る。ジハイドロクロライド塩ハを。

アセトンから沈殿させる。収量：　１．９ｇ。

融点：　　１８１−１８４℃。

例９ 方法Ｃ）及びｆ） ３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル）−５−トリフルオロメチル−
ＩＨ−インダゾール、オキザラート、抛。

Ｎｔで変換された乾燥テトラヒドロフラン（１００１Ｒ
１）中にＭｇ−削屑（２７ｇ）を有する懸濁液に、テト
ラヒドロフラン（１００１Ｒ１）中のエチルブロマイド
（２８ｇ）４５分間還流温度で加える。もう１７２時間
攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）中に
４−クロロ−１−ブタノール（４４ｒ、）を、１時間還
流温度で加える。更にＩ／、時間攪拌した後３反応混合
物を。

慎重に乾燥テトラヒドロフラン（１５０ａｄ）中に２−
クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４０
ｇ）を有する溶液に加える。温度を３５℃以下に保つ。

１時間攪拌した後１反応混合物を氷（５００ｇ）及び濃
ＨＣＩ　（１００＋＋＋１）上に注ぐ。エーテル（２０
０＋＊１）を加え。

’１５％合物を激しく攪拌し２次いで徐々に室温となす
。

有機層を最後に分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を
蒸発し、油状物４４ｇが残る。これをカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／エーテル３：１で溶離）に
よって精製する。収量：　４−（２−クロロ５−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４−オキソペンタン−１−オ
ール１１ｇ。

ペンタノール誘導体（ｌ１ｇ）を、トリエチルアミン（
８ｍＺ）を含有するジクロロメタン（１００ｄ）中に溶
解する。混合物の冷却後（１０℃）、ジクロロメタン（
２０ｍｌ）中に溶解されたメタンスルホニルクロライド
Ｃ４ｄ）を１７３時間滴加満月。更に１７２時間攪拌し
ながら、水（３００−）を加え１次いで有機層を分離す
る。乾燥しくＭｇ５Ｏａ）　１濾過し、有機溶剤の蒸発
の後、　４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−オキソ−１−ベンチルメタンスルホナー
目４ｇを単離する。

アセトン（２００ａ＝１）中のメタンスルホン酸エステ
ル（１，４ｇ）に、　１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（１２ｇ）及びＫ　ｚｃＯｚ　（６ｇ）を加え
る。この混合物を還流温度で２４時間加熱する。無機塩
を濾過し、アセトンを蒸発する。生じる油状物をシリカ
ゲルを通して溶離（酢酸エチル／ｎ、ヘプタン／トリエ
チルアミン６０　：　、１０　：　４）　して精製する
。Ｌ　（４−（２−クロロ−５−］・リフルオロメチル
フェニル）−４−オキソ−１−フェニル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン１７ｇを油状物として単
離する。

エタノール（１００ｄ）中のこのピペラジニル誘導体（
９ｇ）に、ヒドラジンハイドラート　（２０ｄ）を加え
る。混合物を５時間還流する。蒸発後、残存する油状物
をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー分離して精
製し、かなり純粋なヒドラゾン誘導体９ｇが残存する。

これをＤＭＦ（７０ｄ）中に溶解する。カリウムＬ−ブ
トオキサイド（５ｇ）をＩ／、時間巾しずつ加える。５
００℃で２時間加熱した後、エーテル（２００ｍ）及び
飽和ＮＨ，Ｃ１溶液（２００ｍ＞を加える。有機層を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し。

有機溶剤を蒸発する。

残存する油をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル中の４％トリエチルアミンで溶離）によっ
て精製し、目的化合物３．４６９ａを油状物として生じ
る。オキザラート塩がアセトンから結晶化する。融点：
　　１６３−１６５℃。

式■なる化合物のいくつかを立証されかつ確実な薬理試
験に従って下記の様に試験する：試験管内でラット脳で
セロトニン５ＨＴＩＡ受容体への３１ｆ−８−ＯＨＤＰ
ＡＴ結合の阻害この方法によって小脳のないラット脳か
ら膜中で’ＩＩｌｌ−８−０１１０ＦＡＴ（１ｎのセロ
トニン５１１ＴＩＡ受容体への結合を薬剤によって阻害
することを、試験管内で測定する。

処理法 ｂＬ性ウスター（Ｍｏｌ　：　ＷｉｓＵ　ラット（１２
５−２５０ｇ）を殺し、脳を切開し、秤量する。小脳を
除いた脳組織を１２０ｍＭ　ＮａＣＬ、　４ｍＭ　Ｃａ
ＣＩｚ及び４ｍＭ　ｉｇｃｔ、を含有する氷冷５０１ト
リス援衝液ｐＨ８，，０（２５℃で）１〇−中で均一化
する　（ウルトラタラノクス、２０秒）。

均−物を２０．０００ｇで１０分間４０℃で遠心分離す
る。

ベレットを緩衝液１０−中で均一化し１３７℃で１０分
間培養する。均−物を上述の様に遠心分離し、ベレット
をパルギリン１０μ−を含有する氷冷緩衝液１００容量
（匈／ｖ）中で均一化する。

三組の氷上に維持された培養管は、水（又全結合に対す
る水）中の薬剤溶液１００μ！及び’ｄ１ｗｉＱ濁液１
０００７７ｊ！（最終Ｍ縁台を量は元の組織１０ｍｇに
相当する。）を受ける。結合実験を３１１−８−ＯＨＤ
ＰＡＴ１００μｌ　（最終濃度１ｎＭ）の添加によって
及び３７℃水浴中に管の設置して開始する。１５分間培
養後ナンブルを減圧（０−５０ミリバール）下でワット
マンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過する
。管をフィルターに注がれる。氷冷０．９％ＮａＣ１５
ｒｎｌで洗滌する。その後フィルターを０．９％ＮａＣ
１２ｘ５　ｄで洗滌する。フィルターを計測ガラスビン
中に置き、適当なシンチレーション流体くたとえばピコ
フラワーＴ旧５）４−を加える。１時間振とうし、暗所
で２時間貯Ｒ後、放射能含有量を液体シンチレーション
計数器によって測定する。特異的結合は。

５−ＨＴＩＯμ月の存在下で非特異的結合を差し引いて
得られる。

結合阻害の測定に関して、　３０個の薬剤の５つの濃度
を使用する。

測定されたｃｐｎ＋を３片対数紙上に薬剤濃度に対して
プロットし、最も良く適合するＳ−型カーブを描く。Ｘ
ＣＳ。−値を濃度として決定する。この濃度で結合は、
　５−ＨＴＩＯμＨの存在下で非特異的結合を差し引い
た２　コントロールサンプル中に於ける全結合の５０％
である。

Ｈ−８−ＯＨＤＦＡＴはアメルシャームインターナショ
ナル（Ａｍｅｒｓｈａａ＋　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ）ｐｌｃ、イングランドのもの、　（比活性約２００
Ｃｉ／ｇａｏｌ）ラットに於ける５−メトキシ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルトリプタミン誘発された５−ＨＴ症候群の阻
害いわゆる５−ＩＴ症候群は、　５ＨＴ　、恐ら＜５−
ＨＴＩＡ受容体で効果を有する５−１１Ｔ作動剤によっ
て誘発される特徴的行動バタンである。というのは特異
的拮抗剤の欠損は、特異性を評価するのを困難にするか
らである　（スミ、２．　（Ｓｍｉｔｈ）　、　Ｌ、Ｍ
、及びｓ、Ｊ、ヘロウト力（Ｐｅｒｏｕｔｋａ）、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　ＢｉｏｃｈｅＩｌ、　＆Ｂｅｈａ
ｖｉｏｕｒ　２４．１５１３　１５１９．１９８６；　
　）リクルバンク（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ）　＋　Ｍ
等、　Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、旦ｈ１５−
２４．１９８５）。

処理法 重さ１７０−２４０ｇの雄性ウスターラット（Ｍｏｌ　
：Ｗｉｓｔ）を使用する。試験物質を、５−メトキシ−
Ｎ、Ｎジメチルトリプトアミン５＋ｍｇ／ｋｇ皮下の３
０分前に皮下注射する。４匹のラットを夫々の投与量に
関して使用する。食塩水で前処理されたコントロールグ
ループを夫々の試験日に入れる。ｉｏ、　ｉｓ及び２０
分後ラットをセロトニン（５−１１７）症候群の存在に
ついて観察する：１）前足踏みじピアノ演奏”）、２）
頭部揺動及び３）後足外転。更に単調な運動を採点する
。＠候の夫々のパートを次の様に採点する：著しい効果
（２点）９弱い徴候（１点）及び効果なしく０点）。３
回の観察の点を加算する。ラット４匹に対する最大入手
可能な点は２４である。

試験物質の効果をコントロールグループに対する％阻害
として表わす。

ピアノ演奏徴候の％阻害を応答として使用し。

ＨＤ、。値をＩＯｇ−プロット分析によって算出する。

ラットに於けるＢ−ＯＨＤＰＡＴによって誘発された特
色のある刺激性質の拮抗 この試験モデルを使用して生体内で５−ＨＴ、Ａに関す
る試験化合物の拮抗作用を測定する。関連する方法はト
リクルバンク（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎ’Ｖ’５．　Ｍ、
Ｄ、、Ｊ、ニール（Ｎｅｉｌｌ）、　　Ｅ、Ｊ、キッド
（に１ｄｄ）及びＪ、Ｒ，ホツアールト（Ｆｏｚａｒｄ
）、　　Ｂｕｒ、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｓ＋ａｃｏ１．
１３３＋　　４７−５Ｌ１９８７；　Ａｒｎｔ、　Ｊ、
ｒ　Ｐｈａｒｔｍａｃｏｌｏｇｙ　１１　Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ６４＋１６５−１７２．１９８９に記載されて
いる。

処理法 雄性ウスターラットを、２個の応答レバーを備えたオペ
ランド室中で８−０ＨＤＰＡＴ（０，４ｍｇ／ｋｇ　、
静脈内、１５分前処理）と住理食塩水の間とを区別する
ように訓練する。レバーの間にひしゃくを置き１そこに
報酬の水（０，１ｍ）がある。ラットに少なくとも２４
時間水を与えず、一定の比（ＰＲ）スケジューレバーと
反対のレバー上で強化する。薬剤と生理食塩水試験は任
意に訓練期間中交互に行う。なぜならば同一処理を最大
３日連続して行うからである０区別の出現のレベルを１
％薬剤応答として表わし、最初の報酬の前に正しい及び
間違った応答の合計によって割られた正しい応答×１０
０の数として算出する。安定な出現（平均の正しい応答
＝る。試験化合物を、　８−０ＨＤＰＡＴ投与前の適当
な時に皮下注射し、試験は８−０ＨＤＰＡＴ注射の１５
分後に開始する。３２応答の合計がレバー上で行われた
時又は２０分が経過した時に試験を終了する。報酬が与
えられず、ラットは試験後２０−３０分間水に自由に近
づく。効果を薬剤応答の％阻害として表わす。レバー１
個上で少なくともｌＯ応答を行うラットから試験化合物
の夫々の投与量に関して得られる薬剤応答の％阻害を使
用して、　ｌｏｇ−プロット分析によってＥＤ、。値を
算出する。

ラットで８−０ＨＤＦＡＴによって誘発された区別的な
刺激への一般化 この試験モデルを使用して、生体内で５−）ＩＴ、Ａ受
容体に関して試験化合物の作動作用を測定する。

関連する方法はＴｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ、　Ｍ、　Ｄ、
、　Ｊ、　Ｎｅ１ｌｌ。

Ｅ、　Ｊ、　Ｋｉｄｄ及びＪ、　Ｒ，Ｆｏｚａｒｄ、　
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏＬ。

１３３、　４７−５６．　１９８７；　　八ｒｎｔ、　
　Ｊ、、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　＆Ｔｏｘｊ
ｃｏｌｏｇｙ　　６４．１６５−１７２．１９８９に記
載されている。

処理法 処理法を、試験化合物を８−０ＨＤＦＡＴに代え、夫々
試験開始の通常３０分又は４５分前に皮下注射する以外
は、上記拮抗試験と同様に行う。

試験化合物の夫々の投与量で得られる％薬剤応答を使用
して、　ｌｏｇ−プロット分析によってＥＤ、。値を算
出する。

得られた結果は１次表１及び２から明らかである。

表　　Ｉ ”ｔｌ　８−０）ＩＤＰＡＴ結合データＩＣ５ｏ（ｎ　
ｍｏｌ）化人　Ｎｏ。

１３ｊ １０　　　　３ｋ １４　　　　３ｍ ５、７　　　４ａ ３．７５ａ ５６ａ ４７ａ ４７ｂ １１　　　　７ｃ ７７ｄ ９．２　　　８ａ ５．８　　　９ａ １７　　　　バスピロン ９０　　　　ゲピロン ＩＣ５ｏ（ｎ　ｍｏｌ） ３．３ ７．６ ４．４ ５．７ ８．６ ３．５ ３．１ ８．６ 表■ ５−ＨＴ、Ａ活性の生体内測定 ５−ＭｅＯＤＭＴ　　　　　　　　８−０）１化合物　
誘発された　　　　　　拮抗 Ｎｏ、　　５−ＨＴ症候群の阻害 ＥＤｓｏ　（＋ｔ１ｍｏｌ／ｋ　）（ １，９７，２ ０，４８４，８ ４，０＞９．０ ３．１　　　　　８．８ ２．１　　　　　１．０ １．３　　　　　　＞３．４ ４．３　　　　　　＞０．８ ３２　　　　　　　ＮＴ ＤＰＡＴ　　ｃｕｅ 作動 〉９．２ 〉２６ ２．７ 〉４，４ 〉６．８ 〉３．４ ０．６２ ０．８１ 式■なる化合物及びその非毒性酸付加塩を動物。

たとえばヒトを含めて犬、猫、羊等々に経口又は腸管外
ともに投与することができ、これをたとえば錠剤、カプ
セル、粉末、シロップの形で又は注射用の通常の滅菌溶
液の形で使用することができる。ヒトへの投与に関する
結果が極めて満足させられる。

式Ｉなる化合物を単位投薬形で、たとえば錠剤又はカプ
セルの形で経口投与するのが最も好都合である。夫々の
投薬単位は当該化合物の１つの非毒性酸付加塩を約ｏ、
ｉｏＭ１〜約１００ａｄ、最も好ましくは約５−〜５０
−（遊離アミンとして計算して）の量で含有する。特別
な場合正確な個々の投与量及び−日投与量は当然医者の
指示下で慣用の医学原則に従って決定される。

錠剤を製造する場合、有効成分を大抵通常の錠剤補助剤
、たとえばコーン、でんぷん、ジャガイモでんぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム。

ゼラチン、乳糖、ガム等々と混合する。

有効成分として３−　（４−（４−（１，４−ペンゾジ
オキサン−５−イル）−１−ピペラジニル）　−１−’
７’チル〕１１１−２．３−ジヒドロインドールく化合
物Ｎｏ、３ｉ）を含有する組成物に関する典型的製剤例
を次に示す＝１）ｉ離塩基として計算された化合物Ｎｏ
、３ｉ５＋ｎｇを含有する錠剤： 化合物Ｎｏ、阿　　　　　　　　　５　町乳専）Ｍ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８　　
　ｍｇジャガイモでんぷん　　　　　　２７　　ｍｇシ
ョ糖　　　　　　　　　　　　　　５８　　ｔａｇソル
ビトール　　　　　　　　　　３　　ｔａｇタルク　　
　　　　　　　　　　　５．８ゼラチン　　　　　　　
　　　　　２　　ｍｇポビドン　　　　　　　　　　　
１　　ｒａｇステアリン酸マグネシウム　　　　０．５
　Ｂ２）遊離塩基として計算された化合物Ｎｏ、、Ｊ　
５０ａｉｇを含有する錠剤； 化合物Ｎｏ、其　　　　　　　　　５０　　Ｂ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　１６　　ｍｇジャガイモでん
ぷん　　　　　　４５１ｇシｄＪ！　　　　　　　　　
　　　１０６　　曖ｇソルビトール タルク ゼラチン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ３）シロップ（−あたり）： 化合物Ｎｏ、３ｉ ソルビトール トラガント グリセロール メチル−パラベン プロビル−パラベン エタノール 水 ４）注射用溶液（−あたり）： 化合物Ｎｏ、３ｉ 酢酸 滅菌水 ５）注射用溶液（−あたり）： 化合物Ｎｏ、現− ０ｍｇ ５００　　ｍｇ 　　　ｍｇ ０　　　Ｂ 　　　ｍｇ ０．１　ｍｇ ０．００５艶 全量１− ｍｇ １７．９　ｍｇ 全量Ｊ　− 館ｇ ソルビト−ル　　　　　　　　　４２．９　ａ＋ｇ酢酸
　　　　　　　　　　　　　０．６３ｍｇ水酸化ナトリ
ウム　　　　　　　２２　　ｒａｇ滅菌水　　　　　　
　　　　全量１− いくつかの他の医薬用錠剤補助薬を使用することができ
る。但しこれらは有効成分と適合し、付加的組成物及び
投薬形態は神経弛緩薬、鎮痛薬又は抗うつ薬に現在使用
されるものと類似する。

式Ｉなる化合物及びその非毒性酸塩と他の有効成分、特
に他の神経弛緩薬、神経安定薬１１・ランキライザー、
鎮痛剤等々との組合せも本発明の範囲内にある。

前述した通り１式■なる化合物を酸付加塩の形で単離す
る場合、酸を少なくとも通常の治療薬用量で、非毒性で
薬理学的に容認されたアニオンを含有するように選択す
るのが好ましい。この好ましいグループに含まれる代表
的塩は式■のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホナート、エタ
ンスルホナート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はビ
タルトラート、エンボン酸塩及びマレイン酸塩である。

他の酸も同様に適し、所望ならば使用してよい。たとえ
ばフマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、
サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン酸、
グルコン酸、リンゴ酸。

マロン酸、マンゾリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、ス
テアリン酸、バルミチン酸、イタコン酸。

グリコール酸、ベンゼンスルホン酸及びスルファミン酸
も酸付加塩形成酸として使用することもできる。

本発明による化合物を遊離塩基の形で単離しなければな
らない場合、常法に従って単離した又は単離されていな
い塩を水中に溶解し、適するアルカリ物質で処理し、遊
離された遊離塩基を適する有機溶剤で抽出し、抽出物を
乾燥し、蒸発乾固又は分別蒸留して遊離の塩基性アミン
の単離を行う様にして実施する。

本発明は動物の一定の生理学的−心理学的ｖ４常（神経
伝達物質セロトニンを伴う）の発現の緩和。

軽減、減衰又は阻害の方法も包含する。これは生きてい
る動物体（ヒトも含めて）に式■の化合物又はその非毒
性酸付加塩の適性量を投与することによる。この適性量
は夫々単位投与量で約０．ＯＯｌ、ｍｇ〜約１．Ｏｍｇ
／ｋｇ体重及び１日あたりの単位投与量として約０．０
０３ｍｇ　〜１ｍｇである。

４縁厚人−→トー崎−哨＝ｉ枚

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中点線は場合による結合を示し、 ＸはＣＨ、ＣＨ＿２、Ｎ（Ｈ）又はＣ＝Ｏであり、Ｒ＾
   １は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル
   基、トリフルオロメチル基（低 級アルキル基はＣ−原子数１〜６を有し、分枝又は非分
   枝である。）であり、 Ｒ＾２は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個によ
   って置換されたＣ−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状
   低級アルキル−又はアル ケニル基であり、存在するヒドロキシ基は 場合によりＣ−原子数２〜２４の脂肪族カルボン酸によ
   ってエステル化されている、ある いは次のアシル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３又はＲ＾４はハロゲン、Ｃ−原子数１〜２
   ０の分枝状又は非分枝状アルキル基、Ｃ−原子数３〜６
   のシクロアルキル基、アダマンチ ル基、Ｃ−原子数４〜１３のアラルキル基である。） Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中ＹはＯ又はＳ、Ｙ’はＨ、Ｏ、Ｓ’又はＣＨ＿２
   、ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ＿２、ｎは１、２又は３、Ｒ＾５
   は水素、Ｃ−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状低級ア
   ルキル−又はアルケニル基で ある。） である。〕 なる化合物並びにその薬学的に妥当な酸付加塩及びその
   立体異性体。 ２）Ｒ＾１は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル基
   、Ｒ＾２は水素又はメチル基、Ａｒは２−低級アルコキ
   シフェニル基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基
   又は２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル基、ＸはＣ
   Ｈ＿２、Ｃ＝Ｏ又はＮ（Ｈ）である請求項１記載の化合
   物並びにその薬学的に妥当な酸付加塩及びその立体異性
   体。 ３）３−〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル
   ）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−１Ｈ−２，３
   −ジヒドロインドール、３−〔４−〔４−（２，３−ジ
   ヒドロ−７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル〕−
   １−ブチル〕−１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール、５
   −クロロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）
   −１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−１Ｈ−２，３−
   ジヒドロインドール、３−〔４−〔４−（２−メトキシ
   フェニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−１Ｈ
   −２，３−ジヒドロインドール、（＋）−〔４−〔４−
   （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−１−
   ブチル〕−１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール、（−）
   −〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
   ジニル〕−１−ブチル〕−１Ｈ−ジヒドロインドールよ
   り成る群から選ばれた請求項１記載の化合物及びその薬
   学的に妥当な酸付加塩。 ４）３−〔４−〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−５
   −イル）−１ピペラジニル〕−１−ブチル〕−１Ｈ−２
   ，３−ジヒドロインドール並びにその薬学的に妥当な酸
   付加塩。 ５）有効成分として請求項１記載の化合物及び１又は数
   種の医薬用希釈剤又は担体から成る、単位投薬形での薬
   学的組成物。 ６）有効成分が単位投与量あたり０．１〜１００ｍｇの
   量で存在する、請求項５の単位投薬形での薬学的組成物
   。 ７）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ及びＡｒは請求項１記載の意
   味を有する。） なる化合物のアミドカルボニルを還元する；ｂ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾１、Ｘ及びＡｒは上述の意味を有する。）な
   る化合物をアルキル−、アシル−又はフエニルハロゲニ
   ドＲ＾２Ｘでアルキル化、アシル化又はアリール化し、
   但しＮＨ基をカルボン酸クロライドでアシル化し、次い
   でアミドを還元しても式 I なる化合物を生じる； ｃ）アリールピペラジン▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を 次式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは前述の意味を有し、一方
   Ｙはたとえばハロゲン、メシラート又はトシラートとし
   ての離脱基である。） なるアルキル化剤でアルキル化する； ｄ）次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ及びＡｒは上述の意味を有す
   る。）なるインドール又はインダゾール誘導体中で２−
   ３個の二重結合を還元する； ｅ）式VIなるインドール誘導体を酸化して、式VIIなる
   ２−イソドロンとなす ▲数式、化学式、表等があります▼VII ｆ）ヒドラゾンVIIIを閉環反応させ、インダゾール誘導
   体IXとなし、 ▲数式、化学式、表等があります▼IX その後形成された式 I なる化合物を遊離塩基として単
   離し、又はその薬学的に妥当な酸付加塩を所望の場合に
   個々の光学的異性体に分けることを特徴とする、請求項
   １記載の化合物の製造方法。 ８）製造される化合物は請求項３に記載した化合物であ
   る請求項７記載の方法。