JPH02264718A - アルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
アルドースリダクターゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPH02264718A JPH02264718A JP1083906A JP8390689A JPH02264718A JP H02264718 A JPH02264718 A JP H02264718A JP 1083906 A JP1083906 A JP 1083906A JP 8390689 A JP8390689 A JP 8390689A JP H02264718 A JPH02264718 A JP H02264718A
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- JP
- Japan
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- methanol
- formula
- aldose reductase
- reductase inhibitor
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明はアルドースリダクターゼ阻害剤に関するもので
ある。
ある。
［従来の技術および課Ｈ］
近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織学的手法により全身諸臓
器に広く存在することか明らかになってきた。
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織学的手法により全身諸臓
器に広く存在することか明らかになってきた。
この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］
本発明者等は優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を提
供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いら
れている生薬蘇木［スオウ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ
５ａｐｐａｎ Ｌ、、マメ科コの乾燥した芯材のメタノ
ール抽出エキスからいくつかのアルドースリダクターゼ
阻害作用を有する物質を見いだし本発明を完成させた。
供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いら
れている生薬蘇木［スオウ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ
５ａｐｐａｎ Ｌ、、マメ科コの乾燥した芯材のメタノ
ール抽出エキスからいくつかのアルドースリダクターゼ
阻害作用を有する物質を見いだし本発明を完成させた。
すなわち１本発明は下記に示すごとくである。
（１）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
（２）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
（３）下記式■
（５）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
（４）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
（６）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
（７）下記式■
■
で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
ーゼ阻害剤。
以下、式Ｉ〜■の化合物をまとめて式の化合物と称する
。
。
式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。
れる。
蘇木またはその同族植物を水、アルコール類、水とアル
コール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽
出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、ま
たは必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、ニーデル
、クロロホルム等の６機溶媒で抽出し、得られた有機溶
媒に移行する脂溶性成分を除去した後、ｎ−ブタノール
で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水、メ
タノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少
なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ−２０
、ＭＣＩゲルＣＨＰ ２０ Ｐ等のポーラスポリマー
セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系
ンリカゲル、ンリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセ
ルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに
少なくとも１回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成
分を確認しながら分画することにより得ることができる
。
コール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽
出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、ま
たは必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、ニーデル
、クロロホルム等の６機溶媒で抽出し、得られた有機溶
媒に移行する脂溶性成分を除去した後、ｎ−ブタノール
で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水、メ
タノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少
なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ−２０
、ＭＣＩゲルＣＨＰ ２０ Ｐ等のポーラスポリマー
セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系
ンリカゲル、ンリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセ
ルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに
少なくとも１回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成
分を確認しながら分画することにより得ることができる
。
また場合によりメタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。
を用いて再結晶することにより精製してもよい。
以下に式の化合物の製造の具体例を示す。
具体例１
蘇木１０ｋｇをメタノール５（ｌで抽出１−１得られた
抽出液から溶媒を減圧上留去しメタノールエキスを得た
。このメタノールエキスを水に溶解し酢酸エチルで３回
抽出した。得られた酢酸エチルエキスはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム５Ｌ次いで
クロロホルム−メタノールの混合溶媒（メタノールの含
量：５．１０゜１５．２０％）各５Ｑで溶出した。５％
メタノール−クロロホルム溶出部から溶媒を減圧下留去
した後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィーに付しメタノールで溶出した。溶出される順に画
分Ａ（ボイドボリュームの約１．０〜１．２倍で溶出さ
れる画分）、画分Ｂ（同１．３〜１．５倍）、画分Ｃ（
同１．６〜１．８倍）とした。画分Ｃのメタノールを減
圧上留去後、含水エタノールにより結晶化して無色粒状
品４９０１９を得た。この無色粒状晶の理化学的性質は
文献［Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ。
抽出液から溶媒を減圧上留去しメタノールエキスを得た
。このメタノールエキスを水に溶解し酢酸エチルで３回
抽出した。得られた酢酸エチルエキスはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム５Ｌ次いで
クロロホルム−メタノールの混合溶媒（メタノールの含
量：５．１０゜１５．２０％）各５Ｑで溶出した。５％
メタノール−クロロホルム溶出部から溶媒を減圧下留去
した後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィーに付しメタノールで溶出した。溶出される順に画
分Ａ（ボイドボリュームの約１．０〜１．２倍で溶出さ
れる画分）、画分Ｂ（同１．３〜１．５倍）、画分Ｃ（
同１．６〜１．８倍）とした。画分Ｃのメタノールを減
圧上留去後、含水エタノールにより結晶化して無色粒状
品４９０１９を得た。この無色粒状晶の理化学的性質は
文献［Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ。
Ｃｈｅａ＋、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、 、 ３３．３５
４５（１９８５）］記載のケサルピンＰの性質と一致し
た。
４５（１９８５）］記載のケサルピンＰの性質と一致し
た。
具体例２
具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φ×３００１１１Ｒ１シリカゲル１０
７ａ）、溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９
７］に付して精製し、さらに含水メタノールで結晶化し
て黄色針状晶ｌ、６９を得た。この黄色針状晶の理化学
的性質は文献［永井正博ほか、薬学雑誌、１０４，９３
５．（１９８４）コ記載のサラパンカルコンの性質と一
致した。
ム：ＣＩＧ（１５φ×３００１１１Ｒ１シリカゲル１０
７ａ）、溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９
７］に付して精製し、さらに含水メタノールで結晶化し
て黄色針状晶ｌ、６９を得た。この黄色針状晶の理化学
的性質は文献［永井正博ほか、薬学雑誌、１０４，９３
５．（１９８４）コ記載のサラパンカルコンの性質と一
致した。
具体例３
具体例１の両分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φｘ３００ｘｍ、シリカゲル１０７ｇ
）、溶出溶媒；メタノール：ベンゼン−１：９］に付し
て精製し無色粉末３７０■を得た。この無色粉末の理化
学的性質は文献［Ｔ、５ａｉｔｏｈ ｅｔａｌ、、 Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３４，２５０６（１
９８６）］記載の３−デオキシサッパノンの性質と一致
した。
ム：ＣＩＧ（１５φｘ３００ｘｍ、シリカゲル１０７ｇ
）、溶出溶媒；メタノール：ベンゼン−１：９］に付し
て精製し無色粉末３７０■を得た。この無色粉末の理化
学的性質は文献［Ｔ、５ａｉｔｏｈ ｅｔａｌ、、 Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３４，２５０６（１
９８６）］記載の３−デオキシサッパノンの性質と一致
した。
具体例４
具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φＸ３００１ＪＩ、シリカゲル１０／
ｌａ）、溶出溶媒；メタノール；ベンゼン−１＝９コに
付して精製し、水で結晶化して無色針状晶１．４９を得
た。この無色針状晶の理化学的性質は文献［Ｍ、Ｎａｇ
ａｉ ｅｔ ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、３４．１（１９８６）］記載のプロトサッパニンＡ
の性質と一致した。
ム：ＣＩＧ（１５φＸ３００１ＪＩ、シリカゲル１０／
ｌａ）、溶出溶媒；メタノール；ベンゼン−１＝９コに
付して精製し、水で結晶化して無色針状晶１．４９を得
た。この無色針状晶の理化学的性質は文献［Ｍ、Ｎａｇ
ａｉ ｅｔ ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、３４．１（１９８６）］記載のプロトサッパニンＡ
の性質と一致した。
具体例５
具体例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおい
て２０％メタノール−クロロホルムで溶出される両分を
さらにμ〜Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｍカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水、次に順次メタノールの含量を
増やして溶出した。メタノール含量が約６０％で溶出さ
れる分画の溶媒を減圧下留去して無晶形′粉末２９を得
た。
て２０％メタノール−クロロホルムで溶出される両分を
さらにμ〜Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｍカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水、次に順次メタノールの含量を
増やして溶出した。メタノール含量が約６０％で溶出さ
れる分画の溶媒を減圧下留去して無晶形′粉末２９を得
た。
この無晶形粉末の理化学的性質は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅｅ
ｔ ａｌ、、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４．２
４０３（１９８５）］記載の化合物と一致した。
ｔ ａｌ、、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４．２
４０３（１９８５）］記載の化合物と一致した。
具体例６
具体例５のμｍＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｇカラムクロマ
トグラフィーにおいてメタノール含量が約５０％で溶出
される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製して
無晶形粉末８ｇを得た。この無晶形粉末の理化学的性質
は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ ｅｔ ａｌ、。
トグラフィーにおいてメタノール含量が約５０％で溶出
される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製して
無晶形粉末８ｇを得た。この無晶形粉末の理化学的性質
は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ ｅｔ ａｌ、。
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４，２４０３（１９
８５）］記載の化合物と一致した。
８５）］記載の化合物と一致した。
具体例７
具体例５のｐ −Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ａカラムクロ
マトグラフィーにおいてメタノール含量が約６５％で溶
出される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製し
て無晶形粉末１５１？を得た。この無晶形粉末の理化学
的性質は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ ｅｔ ａｌ、。
マトグラフィーにおいてメタノール含量が約６５％で溶
出される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製し
て無晶形粉末１５１？を得た。この無晶形粉末の理化学
的性質は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ ｅｔ ａｌ、。
ＰｈｙｔｏｃｈｅＩＩｉｇｔｒｙ 、 ２４ 、２４０
３（１９８５）コ記載のブラシリンと一致した。
３（１９８５）コ記載のブラシリンと一致した。
次に、式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することを実験例を挙げて説明する。
有することを実験例を挙げて説明する。
実験例１
くアルドースリタクターゼ活性の測定〉６週齢のウィス
ター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。
ター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。
水晶体は０ 、５ ＪＡＮフェニルメチルスルホニルフ
ロリドを含むｌ ３５ ｐＨナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）にてホモジナイズして、３０
．００ Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアル
ドースリダクターゼ粗酵素液とした。また、以−ヒの操
作はすべて４℃で行い、粗酵素液検体は一２０℃で保存
した。
ロリドを含むｌ ３５ ｐＨナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）にてホモジナイズして、３０
．００ Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアル
ドースリダクターゼ粗酵素液とした。また、以−ヒの操
作はすべて４℃で行い、粗酵素液検体は一２０℃で保存
した。
アルドースリダクタ・−ゼ活性の測定はデュフラン（Ｄ
ｕｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ、３２゜９９−１．０５ （１９８４）
］により行った。すなわち、１００１硫酸リチウム、
０．０３ＪＩＭ ＮＡＤＰＨ（還元型ｎ１ｃｏｔｉｎａ
ＩＩｌｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および基質として２０朋
グルコースを含むように調製した１ ３５３１Ｍナトリ
ウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐｉ−＋ ７．０）８
００ｕｆ１．に、上記の粗酵素液１００７Ｊおよび」二
足具体例で得た化合物をそれぞれＤＭＳＯに１．０Ｘｌ
Ｏ”〜４．０ｘｌＯ−’Ｍの終濃度となるように溶解さ
せた薬物溶解液１００度をそれぞれ加え、３０℃にて３
０分間反応させた。次に、０．５Ｎ塩酸０．３−を加え
て反応を停止させ、ＩＯ，Ｍイミダゾールを含む６Ｎ水
酸化ナトリウム１７ｄを添加することにより、前記の反
応によって生じたＮＡＤＰ（酸化型ｎ１ｃｏｔ １ｎａ
ＩＩｌｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を蛍光物質に変換して、３０分
後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光
光度計Ｆ−４０００（日立製作新製）を用いて励起波長
３６ ｏ、、、蛍光波長４６０ｒ！！１ｔの条件で測定
した。また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるかわ
りにＤ Ｍ Ｓ Ｏを加える以外は上記と同様にして反
応させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。
ｕｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ、３２゜９９−１．０５ （１９８４）
］により行った。すなわち、１００１硫酸リチウム、
０．０３ＪＩＭ ＮＡＤＰＨ（還元型ｎ１ｃｏｔｉｎａ
ＩＩｌｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および基質として２０朋
グルコースを含むように調製した１ ３５３１Ｍナトリ
ウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐｉ−＋ ７．０）８
００ｕｆ１．に、上記の粗酵素液１００７Ｊおよび」二
足具体例で得た化合物をそれぞれＤＭＳＯに１．０Ｘｌ
Ｏ”〜４．０ｘｌＯ−’Ｍの終濃度となるように溶解さ
せた薬物溶解液１００度をそれぞれ加え、３０℃にて３
０分間反応させた。次に、０．５Ｎ塩酸０．３−を加え
て反応を停止させ、ＩＯ，Ｍイミダゾールを含む６Ｎ水
酸化ナトリウム１７ｄを添加することにより、前記の反
応によって生じたＮＡＤＰ（酸化型ｎ１ｃｏｔ １ｎａ
ＩＩｌｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を蛍光物質に変換して、３０分
後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光
光度計Ｆ−４０００（日立製作新製）を用いて励起波長
３６ ｏ、、、蛍光波長４６０ｒ！！１ｔの条件で測定
した。また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるかわ
りにＤ Ｍ Ｓ Ｏを加える以外は上記と同様にして反
応させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはＮ Ａ Ｄ Ｐ Ｈを補酵素
として、Ｄ Ｌ−グリセルアルデヒドまたはグルコース
をポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴って
Ｎ Ａ Ｄ Ｐ ＨはＮ Ａ Ｉ） Ｐに変化する。従
ってＮＡＤＰが少なければ、アルドースリダクターゼが
阻害されていることになる。
として、Ｄ Ｌ−グリセルアルデヒドまたはグルコース
をポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴って
Ｎ Ａ Ｄ Ｐ ＨはＮ Ａ Ｉ） Ｐに変化する。従
ってＮＡＤＰが少なければ、アルドースリダクターゼが
阻害されていることになる。
その結果を、阻害率（％）および５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃｓ。）として、第１表に示す。
Ｃｓ。）として、第１表に示す。
第１表
〈アルドースリダクターゼに対ケる阻害作用〉次に具体
例７で得た化合物の経口投与での急性母性試験をＩＣＲ
系雄性マウスを用いて行ったところ、２９／に９の経口
投与で死亡例はなかった。
例７で得た化合物の経口投与での急性母性試験をＩＣＲ
系雄性マウスを用いて行ったところ、２９／に９の経口
投与で死亡例はなかった。
このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。
高いものである。
次に、式の化合物の投与量および製剤化についで説明す
る。
る。
式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。
動物および人に投与することができる。
投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、生理等の非経口剤が挙げられ
る。
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、生理等の非経口剤が挙げられ
る。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患習の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０１１９〜５ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０１１９〜５ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメヂルセルロース、コントロール、無機塩類
等を用いて常法に従って製造される。
カルボキシメヂルセルロース、コントロール、無機塩類
等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
［結合剤］
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メヂルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
ヒドロキシプロピルスターチ、メヂルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤］
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
［流動性促進剤］
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１■〜！９までの静注、
点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１■〜！９までの静注、
点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための生理等が挙げられ、常法に従って
製造される。
、直腸内投与のための生理等が挙げられ、常法に従って
製造される。
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより何隻制限されるものではない。
本発明はこれにより何隻制限されるものではない。
実施例１
■コーンスターチ ４４９■結晶セルロー
ス ４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５９■ステアリン酸
マグネシウム ０，５ｇ具体例１で た化合物 Ｉ
Ｏ 計 １００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００■の錠剤を得た。
ス ４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５９■ステアリン酸
マグネシウム ０，５ｇ具体例１で た化合物 Ｉ
Ｏ 計 １００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００■の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例」で得た化合物２０Ｍ９が含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。
実施例２
■結晶セルロース ８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム ０，５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■具 ２で得た化合 １０９ 計 １ ｏｏｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型１゜て−錠２００ ｍｇ
の錠剤を得た。
マグネシウム ０，５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■具 ２で得た化合 １０９ 計 １ ｏｏｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型１゜て−錠２００ ｍｇ
の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。
実施例３
■結晶セルロース ４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５９ ■カルボキシメヂル セルロースカルシウム ５９ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５９■具体例３で得
た化合物 １０９ 計 １００９ −Ｉ−記の処方に従４つて■、■および■を均一に混合
し、常法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し
、乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００ Ｎの錠剤を得た。
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５９ ■カルボキシメヂル セルロースカルシウム ５９ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５９■具体例３で得
た化合物 １０９ 計 １００９ −Ｉ−記の処方に従４つて■、■および■を均一に混合
し、常法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し
、乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００ Ｎの錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０〜が含有
されており、成人１日！０〜２５錠を数回にわけて服用
する。
されており、成人１日！０〜２５錠を数回にわけて服用
する。
実施例４
■コーンスターチ ３４．５９０ステアリン酸
マグネシウム ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０ 、５ｇ■具体例４で
得た化合物 １０９ 計 ＋ｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
マグネシウム ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０ 、５ｇ■具体例４で
得た化合物 １０９ 計 ＋ｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
この顆粒剤１７には、具体例４で得た化合物１００Ｎ９
が含有されており、成人１日２〜５７を数回にわけて服
用する。
が含有されており、成人１日２〜５７を数回にわけて服
用する。
実施例５
■結晶セルロース ５５９
■１０％ヒドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液３５９
■具体例５で得た化合物 −一」−介、又計
１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ね−）和し
た。押（７出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別（７
て顆粒剤を得た。
１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ね−）和し
た。押（７出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別（７
て顆粒剤を得た。
この顆粒剤！９には、具体例５で得た化合物１００ｙｔ
ｔｉが含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけ
て服用する。
ｔｉが含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけ
て服用する。
実施例６
■コーンスターチ ８９．５９■軽質無水ケイ
酸 ０，５９■具体例６で得た化合物
ｔｏ９ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。
酸 ０，５９■具体例６で得た化合物
ｔｏ９ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、具体例６で得た化合物
２０１９が含有されてよ５す、成人１日１０〜２５カプ
セルを数回にわけて服用する。
２０１９が含有されてよ５す、成人１日１０〜２５カプ
セルを数回にわけて服用する。
実施例７
■大豆油 ５９
■注射用蒸留水 ８９．５９
■大豆リン脂質 ２．５９
■グリセリン ２９
■具体例７で得た化合物 ｌ？
全全量 １００ｇ
上記の処方に従っで■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
Claims (7)
- （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （４）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （５）下記式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （６）下記式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。 - （７）下記式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083906A JPH02264718A (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083906A JPH02264718A (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02264718A true JPH02264718A (ja) | 1990-10-29 |
Family
ID=13815663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1083906A Pending JPH02264718A (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02264718A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020186A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same |
| WO2006136429A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Compounds for the treatment of non-autoimmune type 2 diabetes mellitus and/or syndrome x |
-
1989
- 1989-04-04 JP JP1083906A patent/JPH02264718A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020186A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same |
| WO2006136429A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Compounds for the treatment of non-autoimmune type 2 diabetes mellitus and/or syndrome x |
| JP2008543903A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-04 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 非自己免疫性２型糖尿病および／またはｘ症候群の処置のための化合物 |
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