JPH02247126A

JPH02247126A - 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法

Info

Publication number: JPH02247126A
Application number: JP6538489A
Authority: JP
Inventors: Keizo Uesugi; 上杉　恵三; Nobutaka Noda; 野田　伸隆; Mitsuru Tanaka; 充田中; Masanori Kayano; 栢野　正則
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1989-03-17
Publication date: 1990-10-02
Anticipated expiration: 2014-08-03
Also published as: CA2011985A1; JP2928261B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製
法に関し、詳しくは、トコフェロール類又は有機酸を添
加することによって安定なポリプレニル系化合物含有組
成物を製造する方法に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕一般式
（１）（式中ｎは１〜３の整数を意味する）で表されるポリプレニル系化合物はインドメタシンのプ
ロドラッグとして開発され、低毒性で著しい抗炎症作用
を有する化合物である。

抗炎症剤としてはステロイドホルモンや非ステロイド剤
、消炎酵素剤が多く開発され、近年、非ステロイド系抗
炎症剤の開発が活発に行われている。特に、インドメタ
シンなどのインドール酢酸系化合物やイブプロフェンな
どのフェニル酢酸系化合物、またアスピリン、サリチル
酸などのサリチル酸系化合物などの酸性系化合物がある
。

しかしながら、非ステロイド系化合物は、臨床上、消化
管障害、腎障害などの副作用が多く報告されている。

非ステロイド系抗炎症剤の中で作用が強いと言われてい
るインドール酢酸系化合物の代表であるインドメタシン
はリウマチ治療剤として臨床の場で多く利用され、治療
上有効とされている。しかし、リウマチなどの疾患では
長期連続投与を必要とされることから、重篤な胃障害、
中枢作用、腎障害などの副作用を有しており、使用上障
害となっている。

既に、インドメタシンのプロドラッグとして前記一般式
（１）で示される化合物が持続性のある抗炎症剤として
開発され（特開昭５８−１５９４０号公報）、この化合
物は副作用が少なく、顕著な抗炎症作用を示す。しかし
、この化合物は酸化により経時的に残存率が低下する欠
点を有しており、実用化の隘路となっている。

とりわけインプレニル系化合物の多くは脂溶性物質であ
るために、これを内服用固型製剤に適するように表面積
の大きな粉体に吸着させるため、−層酸化をうけやすい
状態になり、品質確保が難しい。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはかかる事情に鑑み、前記一般式（１）で表
されるイソプレニル系化合物を安定な組成物として長期
保存できる方法を見出すべく各種の安定化方法を検討し
た。

即ち、前記一般式（１）で表されるイソプレニル系化合
物は、中性領域では比較的安定であるが、塩基性領域で
はＮ−アミド結合が分解しやすいことが報告されている
（後藤茂ら；薬剤学、３３（３）、　１３９　（１９７
３）、Ａ、　Ｃ１ｐｉｃｉａｎｆ　ｅｔ　ａｌ、、　　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

５ｃｉｅｎｃｅｓ、　７２（９）、　１９７５　（１９
８３）　　）。

一方、二重結合を有する側鎖は酸化を受けやすいことが
、公知の事実で知られていることから、当該イソプレニ
ル系化合物にトコフェロール類又は有機酸のいずれか１
つ以上を配合することにより安定な組成物が得られるこ
とを見い出し、本発明を完成させた。

゛即ち本発明は、前記一般式（１）で表されるポリプレ
ニル系化合物に、トコフェロール類及び有機酸からなる
群から選ばれる１種以上を添加することを特徴とする安
定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法を提供する
ものである。

本発明で対象となる前記一般式（１）で表される化合物
の中で薬理作用が顕著に現れる化合物は下記式（２）で
表される１−（ｐ−クロロベンゾイル）２〜メチル−５
−メトキシ−３−インドリル酢酸−３，７，１１，１５
−テトラメチル−２，６，１０，１４へキサデカテトラ
エニルエステルである（以下、インドメタシンファルネ
シルと略す）。

し１本発明において、安定な組成物を得るために加えられる
トコフェロール類は遊離トコフェロール又はトコフェロ
ール誘導体であって、それらはα、βＩ　　ｒｌ　　δ
等のいずれの同族体でもよい。要はトコフェロールのク
ロマン骨格が必須の構造であり、特に好ましい例は、ｄ
−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、天然
トコフェロールである。

トコフェロール類の添加量は前記一般式（１）で表され
るポリプレニル系化合物１重量部に対して、０．００１
重量部以上であればよく、好ましくは０．００１重量部
から０．０１重量部である。トコフェロール類の添加量
がこの範囲未満では効果が少なく、またこの範囲を超え
ると逆に外観的変色が見られるようになる。

また本発明において用いられる有機酸としては、クエン
酸、酒石酸等が挙げられる。有機酸の添加量は前記一般
式（１）で表されるポリプレニル系化合物１重量部に対
して、０．０００５重量部から０．００４重量部であれ
ばよく、好ましくは０．００１重量部から０．００２重
量部である。

更に本発明においてはトコフェロール類と有機酸とを混
合して添加しても良く、トコフェロールと酒石酸の配合
重量比が１＝１の場合、特に優れた安定化効果を示す。

〔発明の効果〕

以下、実験例により本発明の効果を詳細に説明する。尚
、例中の％は特記しない限り重量基準である。

実験例１トコフェロールの′１．ｆインドメタシンファルネシル１５．０ｇに天然トコフェ
ロールを０．１％〜１．０％、即ち、０．０１５ｇ。

０．０３ｇ、　０．０６ｇ、　０．０９ｇ、　０．１２
ｇ、　０．１５ｇそれぞれ加え、６０°Ｃで溶解させ、
別に無水ケイ酸水和物８、９２ｇとメチルセルロース０
．５ｇを混合させたものを加え、練り合わせる。更にマ
クロゴール６０００１ｇとグリシン０．０８ｇ及び水を
加えて溶解させたものを加え、練合し、造粒し、６０°
Ｃで１０時間乾燥する。

乾燥後、１０００ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等と
してカープレックス１．１ｇ、アゼセル０．２５ｇ、エ
アロジル０．１ｇ、タルク０．５ｇを加えて混合し、こ
れを硬カプセルに充填し、硬カプセル剤とした。

別に上記と同様にして天然トコフェロール無添加のもの
を調製した。

得られた硬カプセル剤を６０°Ｃで１ケ月間保存し、イ
ンドメタシンファルネシルの量を測定することによりト
コフェロールの安定化効果を検討した。

その結果を図１に示す。

図１より、天然トコフェロールをインドメタシンファル
ネシルに対し０．１％以上添加した場合に安定化効果を
示すことがわかる。

実験例２ ′　　　　の　　　　　ｔインドメタシンファルネシル１５ｇを６０°Ｃで溶解さ
せ、無水ケイ酸水和物８．９２ｇとメチルセルロース０
．５ｇを混合させたものを加え、練合わせ、別にマクロ
ゴール６０００１ｇとグリシン０．０８ｇ　及び酒石酸
をインドメタシンファルネシルに対して０．０５％〜０
．４％、即ち０．００８ｇ、　Ｏ，００１５ｇ、　０．
００３ｇ　、　０．００４５ｇ　、　０．００６ｇそれ
ぞれ加え、水を加えて溶解させたものを加え、練合し、
造粒し、６０°Ｃで１０時間乾燥する。

乾燥後、１０００ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等と
して、カープレックス１．１ｇ、アゼセル０．２５ｇ　
、エアロジルＯ，Ｉｇ、タルク０．５ｇを加えて混合す
る。これを硬カプセルに充填し、硬カプセル剤とした。

別に上記と同様にして酒石酸無添加のものを調製した。

得られた硬カプセル剤を５５°Ｃで１ケ月間保存し、イ
ンドメタシンファルネシルの脱ベンゾイル体の生成量（
対インドメタシンファルネシル）を測定することにより
酒石酸の安定化効果を検討した。

その結果を図２に示す。

図２より酒石酸をインドメタシンファルネシルに対し０
．０５％以上添加した場合に有効成分の脱ベンゾイル体
の生成が少なく、安定化効果が認められる。

実験例３トコフェロールと　　　の８インドメタシンファルネシル１５ｇに、天然トコフェロ
ールと酒石酸との配合重量比が、表１に示すように１：
１．１：２．１：５及び１：１１となるように添加した
ものをそれぞれ６０″Ｃで溶解させ、別に無水ケイ酸水
和物８．９２ｇとメチルセルロース０．５ｇを混合させ
たものを加え、練り合わせる。

更に、マクロゴール６０００１ｇとグリシン０．０８ｇ
を加え、水を加えて溶解させたものを上記の混合物に加
え、練合し、造粒し、６０°Ｃで１０時間乾燥する。

乾燥後、１０００ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等と
して、カープレックス１．１ｇ、アビセル０．２５ｇ　
、エアロジル０゜１ｇ、タルク０．５ｇを加え練り合わ
せる。

これを硬カプセルに充填し硬カプセル剤とした。

この硬カプセル剤を５５°Ｃで１３日間保存し、脱ベン
ゾイル体及びその他の分解物の量を測定することにより
トコフェロールと酒石酸の安定化相乗効果を検討した。

その結果を表１に示す。

トコフェロール　酒石酸の安定化相乗効果表１注）＊１：インドメタシンファルネシルに対する重量％＊２：全生成物に対する重量％表１より、トコフェロールと酒石酸との配合比が１：１
の場合が特に優れた安定化効果を示すことがわかる。

〔実施例〕

以下、本発明の方法を硬カプセル剤の製造に応用した実
施例を示す。

実施例１インドメタシンファルネシル１５０ｇに天然トコフェロ
ール０．２５ｇを加えて６０°Ｃで溶解させ、別に無水
ケイ酸水和物８９．２ｇとメチルセルロース５．０ｇを
混合させたものを加え、練り合わせる。

更にマクロゴール６０００１０ｇとグリシン０．８ｇ及
び酒石酸０．２５ｇを加え水を加えて溶解させたものを
上記混合物に加え、練合し、造粒し、６０°Ｃで１０時
間乾燥する。

乾燥後１０００ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等とし
てカープレックス１１ｇ１アビセル２．５ｇ、エアロジ
ル１．０ｇ、タルク５．Ｏｇを加え、混合する。

これを硬カプセルに充填する。

実施例２インドメタシンファルネシル１００ｇに天然トコフェロ
ール０．１６ｇを加えて６０°Ｃで溶解させ、別に無水
ケイ酸水和物６７．９５ｇとメチルセルロース３．３ｇ
を混合させたものを加え、練り合わせる。

更にマクロゴール６０００６．６ｇとグリシン０．５３
ｇを加え、水を加えて溶解させたものを上記混合物に加
え、練合し、造粒し、６０°Ｃで１０時間乾燥する。

乾燥後１０００ミクロンの粒径に整粒し、滑沢剤等とし
てカープレックス８ｇ１アビセル１．５ｇ。

エアロジル０．７ｇ、タルク３．５ｇを加えて混合する
。

これを硬カプセルに充填する。

【図面の簡単な説明】

図１は実験例１の結果を示すグラフであり、図２は実験
例２の結果を示すグラフである。図１０．１０．２　　０．４　　０．６　　０．８１．０天然トコフェロール添加量（％）出願人代理人　　古　谷　　　馨図０．１０．２０．３０．４酒石酸添加量（％）ツブレニル」を「ポリプレニル」とそれぞれ訂正（１）　　同４頁下から４〜３行「即ち、・・・化合物
は、」を「インドール酢酸系化合物であるインドメタシ
ンは」と訂正１゜３゜４゜事件の表示特願平１−６５３８４号発明の名称安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法補正をする者事件との関係　　特　許　出　願　人（０２１）エーザイ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数を意味する）で表されるポリプレニル系化合物に、トコフェロール類
及び有機酸からなる群から選ばれる１種以上を添加する
ことを特徴とする安定なポリプレニル系化合物含有組成
物の製法。２、トコフェロール類がｄｌ−α−トコフェロール、ｄ
−δ−トコフェロール及び天然トコフェロールからなる
群より選ばれるものである請求項１記載の安定なポリプ
レニル系化合物含有組成物の製法。３、有機酸がクエン酸又は酒石酸である請求項１記載の
安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法。