JPH02250843A - 光学活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、家畜の寄生虫病に効果があるとして知られて
いるミルベマイシン（ｍｊ　ｌｂｅｍｙｃｉｎ）β２製
造のための中間体である光学活性化合物に関する。

さらに詳細には、下記式で表わされるミルベマイシンβ
２の北半球部分である下記式（Ｂ）で表わされる化合物
を製造するための中間体に関する。

ミルベマイシンβ２ （Ｂ） （従来の技術及び解決すべき課題） ミルベマイシンβ２は天然に存在する化合物として知ら
れているが、一般に上記の如き特異な性質をもつ天然産
の化合物は光学活性体であることが多い。これらは極め
て微量でその効果を発揮するが、天然から産出される量
も極めて微量であるため天然物からの抽出は非効率的で
あって実用性に乏しい。従ってこのものが合成によって
泄産されることは非常に意義の深いことである。

（課題を解決するための手段） 本発明は、ミルベマイシンβ２を製造するための中間体
である下記式（Ａ＞で表わされる光学活性化合物を提供
するものでおる。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） 物である。

上記式（Ａ＞で表わされる化合物には次の類の光学異性
体がおる。

（３３，４Ｓ）体　（アンチ（ａｎｔｉ）型）（３Ｒ，
４Ｒ）休　（アンチ型） （３Ｓ、４Ｒ）体　くシン（ｓｙｎ　）型）４種 （上記式（Ａ）において、Ｂｎはベンジル基を表わし、
＊の符号は不斉炭素原子を表わす。）で表わされる化合
物のうちアンチ型光学活性化合（３Ｒ，４３）体　くシ
ン型） 本発明は、上記４種類の光学異性体のうちアンチ型の化
合物（式（＾）−１及び式（Ａ）−２）を提供するもの
であり、このうちミルベマイシンβ２製造のための中間
体となるのは（３３，４Ｓ）体く式１式％） 上記式（Ａ＞化合物のうち（３Ｓ、４Ｓ）体の合成法を
以下合成経路■に従って説明する。但し、下記において
ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｂｎはベンジル基、ｐｈ
はフェニル基を表わす。

ＴＭＳ 目 す （Ａ＞−１ 上記出発物質である光学活性（Ｒ）体の化合物（１）は
既知の方法によって得られる（高野、関口、佐原、小笠
原：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８７．１３９　＞。

上記化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、又は水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土
類金属などの塩基の存在下で塩化プロパルギル、臭化プ
ロパルギル、ヨウ化プロパルギル等のハロゲン化プロパ
ルギルと反応させて化合物（２）を合成する。この化合
物（２）をｎ−ブチルリチウム、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、グリニヤール試薬等の塩基の存在下で塩
化トリメチルシラン等のハロゲン化トリメチルシランと
反応させて化合物（３）に変換する。

化合物（３）をテトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジメトキシエタン等の溶媒中ｎ−ブチルリチウム等の塩
基の存在下で転位させて化合物（４）とし、次いでこの
化合物（４）をテトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等の溶媒中フッ化カリウム、フッ化水素、フッ化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等のフッ素試薬を作用
させてトリメチルシリルＩ（ＴＭＳ）を除去し化合物（
５）とする。この化合物（５）の３位の水酸基をエステ
ル化して化合物（６）とし、これを塩基処理して反転さ
せると本発明の目的物である化合物（Ａ）−１が得られ
る。本発明のもう一つ目的物である前記化合物（Ａ）−
２は、上記合成法において、原料である光学活性（Ｒ）
体の化合物（１）の代りに（Ｓ）体の化合物を用いて同
様に行うことによって得ることができる。得られた光学
活性（３Ｒ，４Ｒ）体の化合物は、他の有用な光学活性
化合物の合成原料として期待しうる。

上記得られた化合物（Ａ）−１は、下記の合成経路■に
従って、ミルベマイシンβ２の北半球部分である前記化
合物（Ｂ）を製造するための原料となる化合物（９）へ
変換することができる。

（Ａｌｌ 化合物（Ａ）−１を酸化白金（ＩＶ）の存在下で水素添
加して化合物（７）にし、ざらに水酸化パラジウム（Ｉ
）の存在下で水素化分解すると化合物（８）となる。こ
の化合物（８）を白金黒存在下に酸処理すると光学活性
（４Ｓ、　５Ｒ）体の化合物（９）が得られる。

ミルベマイシンβ２の北半球部分である前記化合物（Ｂ
）を製造するための原料としては、上記化合物（９）の
他に、下記合成経路■に従って得られる化合物（１７）
が用いられる。下記においてＢｎはベンジル基、Ｅｔは
エチル基を表わす。

（１０〉 上記出発物質である光学活性（Ｓ）体の化合物（１０）
は既知の方法によって得られる（高野。

関口、佐原、小笠原：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９Ｂ７
．１３９　）。

化合物（１０）をトリエチルオルソアセテート及びピバ
リン酸と反応させて化合物（１１）とし、これをジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドで還元して化合物（１２）
とする。次に化合物（１２）とトリフェニルホスフィン
及び四臭化炭素を反応させて化合物（１３）とした後、
これをローブチルリチウムと反応させて化合物（１４）
とする。

次に化合物（１４）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒド
リンを反応させて化合物（１５）を合成し、これを塩基
処理して化合物（１６）となし、これにアセチレンガス
を反応させて光学活性（４Ｒ，９Ｒ）体の七合物（１７
）とすることができる。上記光学活性エビクロロヒドリ
ンとしては、高光学純度のものとして本出願人に係る特
開昭６１−１３２１９６号公報及び特開昭６２−６６９
７号公報、又は特願昭６３−２８４８８１＠明細書記載
の方法によって得られたものを用いることができる。

化合物（Ｂ）の合成は、前記化合物（９）と上記化合物
（１７）を原料として下記の合成経路ＩＶによって製造
することができる。下記において３ｎはベンジル基、Ｔ
ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。

（Ｂ） 上記反応において、化合物（１７）にｎ−ブチルリチウ
ムを加えて反応させた後、化合物（９）を反応させ、水
酸基をシリルエーテルで保護して化合物（１８）とする
。これを還元してシスオレフィンとした後選択的にエポ
キシ化し、さらに還元して開環させ化合物（１９）とす
る。化合物（１９）をフッ素試薬と反応させてシリル基
を除去すると、化合物（Ｂ）とそのエピマーが得られる
。このエピマーは酸化してスピロケトンとした後ヒドリ
ド還元することにより化合物（Ｂ）へ変換できる。この
化合物（８）は、ミルベマイシンβ２の光学活性な北半
球部分に相当し、ミルベマイシンβ２を製造するための
重要な中間体となる。

化合物（Ｂ）の合成原料である前記光学活性（４Ｒ，９
Ｒ）体の化合物（１７）及び光学活性（４Ｓ。

５Ｒ）体の化合物（９）の代りに、それぞれの光学異性
体である（４Ｓ、　９３）化合物（１７’）及び（４Ｒ
，５Ｓ）化合物（９′　）を用いれば化合物（Ｂ）の光
学異性体である化合物（Ｂ′）が得られる。

なお、上記（４Ｓ、　９３）化合物（１７’）は、前記
合成経路■において、原料化合物（１０）の光学活性（
Ｓ）体の代りに（Ｒ）体の化合物を用い、また化合物（
１４）より化合物（１５）への反応に際して用いた（Ｒ
）−（−）−エピクロロヒドリンの代りに（Ｓ）−（十
）−エピクロロヒドリンを用いて上記同様に行って製造
することができる。また（４Ｒ，５Ｓ）化合物（９′）
は、前記合成経路■において、光学活性（３Ｓ、４Ｓ）
体の化合物（＾）−１の代りに（３Ｒ，４Ｒ）体の前記
化合物（＾）−２を用いて同様に行えば得ることができ
る。

（実　施　例） 実施例１ 〈化合物（２）の合成〉 （１）　　　　　　　　　　　　　（２＞光学純度的ｉ
ｏｏ％ｅｅの化合物（１）　　１．００ｇ（５，２１ｍ
　ｍｏｌ　）　、硫酸水素ｎ−ブチルアンモニウム８８
ｍｇ（０，２６ｍ　ｍｏｌ　＞及び６０％（Ｗ／Ｖ）水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍの混合物中に水冷下でプロ
パルギルブロマイド３．１０ｇ　（２６，０ｍ　ｍｏｌ
　＞を加え、アルゴン気流中室温で２６時間撹拌した。

これに水及びエチルエーテルを加え、エーテル層を分取
して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカ
ゲル５０Ｑを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
エチルエーテル：ヘキサン＝１：５０（容Ｍ）の流分か
ら無色油状の化合物（２）０．９１７（１（収率７７％
）を得た。

ｂｐ　　１３０℃　（０，２ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）（α〕？−８５，３８°　（ｃ＝　１．０４
０．　ＣＨα３）元素分析　　Ｃ＊ｓ　Ｈ１ａ　Ｏ２ Ｈ 理論値（％）　　　　７８．２３　　７．８８分析値（
％）　　　　７７．５８　　７．９０ＩＲνｍａｘ　　
（ｎｅａｔ）　　２１１０ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δ：１．７３　　　　（３Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ　、　６．８Ｈｚ　＞２．４０　　　　（ＩＨ，ｔ、
　　Ｊ＝２．５Ｈ２）３．４５〜３．６０　（２Ｈ，ｍ
＞ ４．１９　　　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝２．５Ｈ２）４
．５０〜４．８８（ＩＨ，ｍ） ４．６０　　　　（２Ｎ、Ｓ＞ ５゜１２〜６．０２　（２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　　（５Ｈ，ｓ＞ ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　１８９　（Ｍ＋　−Ｃ１ｌ−
ＣＨ−ＣＨ３）。

９１　（１００％） く化合物（３）の合成〉 Ｈ 上記得られた化合物（２＞　１０．　ＯＯｏ　（４３，
４８ｍ　ｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン１５０ｍｇ溶
液に濃度１　、３ｍＯｌのエチルマグネシウムブロマイ
ド−テトラヒドロフラン溶液８３．６１ｍ１　（１０８
，７ｍ　ｍｏｌ　）をアルゴン気流中氷冷下で加え、同
湿度で３時間撹拌した後、トリメチルシリルクロライド
１４．１７ｇ　（１３０，４ｍ　ｍｏｌ　＞を加えた。

次いで飽和塩化アンモニウム水５０ｄを加えてエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲル２５０
ｔＪを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチル
エーテル：ヘキサン−１：　３０　（、容量）の流分か
ら無色油状の化合物（３）　１２．２３Ｑ　（収率９３
％）を得た。

ｂｐ　　ｉ３０℃　（０，２ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）〔α）Ｖ−８０，７４°　（ｃ＝１．０１８
゜元素分析　　Ｃ１ａ　Ｈ濁０２　Ｓ　Ｉ７１．４７ ７１．４４ ２１８０ｃｍ−４ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲｖｍａＸ（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．１８　　　　（９１（。

１．７１　　　　（３）１゜ ３．５５〜３．７３（２Ｈ。

４．１８　　　　（２Ｈ。

４．４９〜４．７９（ＩＨ。

４．６０　　　　（２Ｈ。

５．１２〜６．０１　（２Ｈ。

７．３４　　　　＜５１−１゜ ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３０２　（Ｍ” Ｃｌ８Ｈ２ＢＯ２Ｓ ＣＨＣ１３） ８．６６ ８．７２ ｂｒｓ　） ｄｄ、　　Ｊ＝１．４）ｌｚ　、　７．１Ｈｚ　）ｍ） ｄ、　　Ｊ＝２．９Ｈｚｉ ｍ） Ｓ） ｍ） Ｓ） ）、９１（１００％） 理論値３０２．１７０３　　（Ｍ”　）分析値３０２．
１７１１　　（Ｍ”　）〈化合物（４）の合成〉 ＭＳ 上記得られた化合物（３）　　１６．０ｇ（５３ｍ　ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍ！溶液に１０％（
Ｗ／Ｖ）ｎ−ブチルリチウム４９．７緘（７９ｍｍｏｌ
）をアルゴン気流中−８０℃で加え４時間同温度で撹拌
した。飽和塩化アンモニウム水５０ｄを加えてエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲル４５０
ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエ
ーテル：ヘキサン−１ニア　（容量）の流分から無色油
状の化合物（４）　　１４．５ｇ（収率９０％）を得た
。

〔α〕曾＋　１８，９ド　（Ｃ＝　０．６２４．　ＣＨ
α３）元素分析　　Ｃｌ８８２８０２３ Ｈ 理論値（％）　　　　７１，４７　　８．８６分析値（
％）　　　　７１．２９　　８．７３ＩＲｖｍａＸ　　
（ｎｅａｔ）　　２１７０．３４００ｃｍ−１１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤα３） δ：０．１７　　　　　（９Ｈ，ｂｒｓ）１．１２　　
　　（３Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ　＞１．８６
　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　Ｄ２０　）２
．２８〜２．６７　（ＩＨ，ｍ） ３．９４〜４．０８（２ｔｌ、　　ｍ）４．２４　　　
　（１）１．　ｄｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　７．４
Ｈｚ　＞４．５２　　　　　（２Ｈ，ｓ＞ ５．６７〜５．８２　（２Ｈ，ｍ＞ ７．３３　　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３０１　（Ｍ”　−１）　、　９
１　（１００％）〈化合物（５）の、合成〉 目 上記得られた化合物（４）　　１．７７ｏ　（５，８６
ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｅ溶液に濃度
１　、０ｍＯＩのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム−テトラヒドロフラン溶液１７．６ｄ　（１７，６ｍ
　ｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン気流中同温度で８分
間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲル３０Ｃ１を用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、エチルエーテル：ヘキサン−１ニア　（容量）
の流分から無色油状の化合物（５）　　１．２９ｇ（収
率９６％）を得た。

ｂｐ　１２５℃　（０，２ｍｍ１ＩＱ、　　にｕｇｅ　
ｌ　ｒｏｈｒ　）〔α〕萱＋１８．１５°　（ｃ＝　１
．１４６．　ＣＨＣｌ３）ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ
）　　２１００．３５００ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
（Ｊ３） δ：１．１２　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．１ｔｌ
ｚ　）１．８２〜２．１０　（ＩＨ，ｂｒｓ、　ｅｘｃ
ｈａｎｇｅａｂｌｅＷｉｔｈ　Ｏ２０） ２．３０〜２．７０（ＩＨ，ｍ） ４．２６　　　　（Ｉｆｆ、　ｄｄ、　　Ｊ＝２．３Ｈ
２、５，ＩＨ２）４．５１　　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．６８〜５．８２（２■、　　ｍ＞ ７．３０　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　２３０　（Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）０１ｓ　ＨＩｓ　Ｏ２理論値２３０．１３
０７　　（Ｍ”　）分析値２３０．１２９３　　（Ｍ”
　）〈化合物（６）の合成〉 ト１ 上記得られた化合物（５）　４９．３ｍａ（０，２１４
ｍ　ｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン２ｄ溶液に安息香
１１２３４．０ｍ１ｌｌ（０，２７８ｍ　ｍｏｌ）　、
トリフェニルホスフィン８４．０ｍｇ（０，３２１ｍ　
ｍｏｌ　＞及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル６４．
９ｍｇ　（０，３２１ｍ　ｍｏｌ　）を順次アルゴン気
流中氷冷下で加え、同温度で３５分間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル１５０を
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１５（容量）の流分から無色油状の
化合物（６）　５３．４ｍｇ　（収率７５％）を得た。

ｂｐ　１Ｍ２℃　（０，Ｏ４ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）〔α〕管−３１．７４°　（Ｃ＝　１．００
８．　ＣＨＣｆ１３）元素分析　　０２２Ｈ２２０３ Ｈ ７９，０１６，６３ ・　７９．２１　　６．７３ １７２０、２１３０．３２９０ｃｍ−１理論値（％） 分析値（％） ＩＲｌ／ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ！３） δ：１．２５　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈ２
）２．４９　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈ２”
）２．７８　　　　（１Ｍ、　　ｍ） ４．００　　　　（２Ｎ、　　ｍ＞ ４．４７　　　　（２Ｈ，ｓ） ５．５４　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ　
、　６．１Ｈｚ　＞５．６８〜５．８４　（２Ｈ，ｍ） ７．３０　　　　（５Ｂ、　　Ｓ） ７．３８〜７．７０（３Ｈ，ｍ） １．９５〜８．１６（２ｔｌ、　　ＩＩＩ）ＭＳ　　ｍ
／ｅ　　：　　３３４　（Ｍ十　）、９１　　（１００
％）０２２Ｈ２２０３理論値３３４．１５６８　　（Ｍ
”　）分析値３３４．１５３５　　（Ｍ＋） く化合物（Ａ）−１の合成〉 （Ａ）−１ 上記得られた化合物（６）　２．７７６（］　（８，３
１１ｍ　ｍｏｆ　）のメタノール２０ｍ１溶液に炭酸カ
リウム１．７２３Ｃ１（１２，４７ｍ　ｍｏｌ　）を加
え、アルゴン気流中室温で１時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去し、エチルエーテル及び水を加えて振とうさせ
、エーテル層を分取した。次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲル８０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサ
ン＝１：４（容量）の流分から無色油状の本発明の目的
化合物（Ａ）−１１，８５８（１（収率９７％）を得た
。

ｂｐ　　１６２℃　（０，３ｍ１ｌｌＨｊＪ、　　Ｋｕ
ｇｅ＋ｒｏｈｒ＞（α）電−１５，３８°　（Ｃ＝　１
．０１４．　Ｃ１α３）元素分析　　Ｃ１５Ｈ１８０２ 理論値 分析値 ＩＲｖｍａｘ ＣＨ−ＮＭＲ δ：１．１５ １．９８ ２．４７ ２．５０ ＣＨ ７Ｂ、２３　　７．８８ ７８．２２　　８．０３ ２１２０、３２８０．３３８０ｃｍ−１（％） （％） （ｎｅａｔ） （ＣＤ（Ｊ３　） （３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈ２） （１，Ｈ，ｂｒｄ、　　　Ｊ＝５．９Ｈｚ　　。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　Ｃ２０）（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈ２） （ＩＮ、　　ｍ） ４．０２　　　　　（２ｔｌ、　　ｍ）４．２２　　　
　（１Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ　、　５．９ｔｌ
ｚ　）４．５２　　　　　（２Ｍ、　　Ｓ） ５．６５〜５．８２　（２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　　（５Ｈ，Ｓ） ＭＳ　＋１１／ｅ　　：　　２３０　（Ｍ”　）　、　
９１　（１００％）Ｃ＋ｓ　Ｈ＋ａ　Ｏ２理論値２３０
．１３０７　　（Ｍ＋）分析値２３０．１３３８　　（
Ｍ”　）上記本発明の目的化合物（Ａ）−１は、次の合
成例に従って合成されるミルベマイシンβ２製造のため
の原料化合物（９）の原料として用いた。

〈化合物（７）の合成〉 上記得られた化合物（Ａ）−１１，４５０（１（６，３
０ｍｍ０１）の酢ｉｌｌチル１０Ｉｎｆｌ溶液に酸化白
金（ＩＶ）４４ｍｇを懸濁させ、水素気流中室温で４．
５時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去
し、粗生成物（化合物（７）　＞　１．５５４ｏを得た
。

上記粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した化合物（７）の分析結果は以下のとおりであっ
た。

ｂｐ　　１５７℃　（ｏ、　ｉｍｍｔ＋ｑ、　　にｕｇ
ｅ　ｌ　ｒｏｈｒ　）（ｃｒ）ｖ−７，７２°　（ｃ＝
　１．０１０．　ＣＨ（Ｊ３　）元素分析　　Ｃ１ｓ　
Ｈ２４０２ Ｈ 理論１＠（％）　　　　７６．２２　　１０．２４分析
値（％）　　　　７５．８４　　１０．６４ＩＲｖｍａ
ｘ　　（ｎｅａｔ）　　３３４０ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ（Ｊ＋　） δ：０．８９　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈ２
）０．９５　　　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．８Ｈｚ　
＞１．０８〜２．８０　（８Ｎ、　　ｍ、　ＩＨ，ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅｗｉｔｈ　０２０　） ３．２０〜３．５８（２Ｈ，ｍ） ４．５０　　　　　（２Ｈ，Ｓ＞ ７．３２　　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　２３６　（Ｍ”　）　、　９１
　（１００％）く化合物（８）の合成〉 上記得られた粗生成物（化合物（７）　＞　１．４２７
ｇのメタノール１０蛇溶液にＰｄ　（ＯＨ＞　２７１ｍ
ｇを懸濁させ、水素気流中室温で４．５時間撹拌した。

セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲル２５（ｌを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝２：１　（容
量）の流分から化合物（８）　　８３３ｍ（１（収率９
８％（化合物（Ａ）−１を基準）を得た。

ｂｐ　　　１０５℃　（０，２ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ）（α）で−７，９３°　（ｃ＝　１．００
８．　ＣＨＣＵ：＋　）元素分析　　ＣｅＨ＋ｅＯ２ ＣＨ 理論値（％）　　　　６５．７１　　１２．４１分析値
（％）　　　　６５．４４　．１２．５８ＩＲｖｍａＸ
　　（ｎｅａｔ）　　３３４０Ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｅ３） δ：０．９０　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ
　）０．９６　　　　（３１１，ｔ、　　Ｊ＝８．１）
１２　）１．０８〜１．８４　＜７Ｈ，ｍ） １．７６　　　　（２Ｈ，ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂ
ｌｅ　ｗｉｔｈ３．３６　　　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝
３．９Ｈｚ。

５．１Ｈｚ　、　８．４Ｈｚ　＞ ３．６５　　　　　（２Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　１４７　（Ｍ＋　＋　１＞、
７０　（１００％）Ｃ８８１８０２理論値１４６．１３
１）７分析値１４６．１３１１ く化合物（９）の合成〉 上記得られた化合物（８）　　７４０１１にＩ（５，０
６９１１１１１１０１＞の１Ｍ乳濁水に白金黒４４４ｍ
Ｇを懸濁させ、濃塩酸３滴を加え、酸素気流中５５℃で
１３時間撹拌した。

これにエチルエーテルを加えた後、セライト濾過し、濾
液をさらにエチルエーテルで稀釈した後、エーテル層を
分取し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し、得られた残留物８５０ｍｇのベンゼン１５Ｉ
ｄ溶液をアルゴン気流中、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ装置を
付して１．５時間加熱還流した。

反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を画人後、
得られた残留物をシリカゲル２５ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１
：４（容量）の流分から化合物（９）　　５５８ｍ１収
率１８％）を得た。

ｂｐ　　１２Ｂ℃　（１７ｍｍＨｇ、　　にｕｇｅ　ｌ
　ｒｏｈｒ　）〔α〕萱＋４９．３２°　（Ｃ＝　１．
０３４．　ＣＨＣｌ３）元素分析　　Ｃ８８１４０２ Ｈ 理論値（％）　　　　６７．５７　　９．９３分析値（
％）　　　　６７．２８　　１０．０９ＩＲνｍａｘ　
　（ｎｅａｔ）　　１７３０ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄα３） δ：０．９９　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４．６Ｈｚ
　）１．０３　　　　（３ｔｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝５．
４Ｈｚ　）１．２０〜２．０９（５Ｈ，ｍ） ２．２０〜２．８７　（２Ｈ，ＩＩＩ）３．９０　　　
　　（１）１．ｄｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ。

６．９ＮＺ　、　９．４Ｈ１） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　１４３　（Ｍ”　＋１）　、　５６
　（１００％）０８８１４０２　　理論値１４２．０９
９４　　（Ｍ＋　）分析値１４２．０９９１　　（Ｍ＋
＞ 上記得られた光学活性（４３，５Ｒ）体の化合物（９）
は、前記したようにミルベマイシンβ２の北半球部分で
ある化合物（Ｂ）を製造する原料に利用される。

次に上記化合物（Ｂ）を製造するための他方の原料化合
物（１７）は、以下の例のようにして合成した。

く化合物（１１）の合成〉 化合物（１０）　　７．０９ａ　（３６，９ｍ　ｍｏｌ
）にトリエチルオルソアセテート３０．０ｇ（１８５ｍ
　ｍｏｌ　）及びピバリンｍ　２２６１＋１！７　（２
，２１１１１ｍｏｌ　＞を加え、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ
装置を付し、アルゴン気流中１４０℃で１２時間加熱し
た。減圧下でトリエチルオルソアセテートを留去し、得
られた残留物をシリカゲル２５０ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１
：２０（容量）の流分から無色油状の化合物（１１） 得た。

元素分析　　Ｃｌ８８２２０３ ７．１２ｇ（収率７３％）を 理論値（％） 分析値（％） ＩＲｌ／ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．０７　　　　（３Ｈ。

１．２４　　　　（３）１゜ ２．０３〜２．０４　（３Ｎ。

３．９７　　　　（２Ｈ。

４．１２　　　　（２Ｈ。

４．４９　　　　（２Ｎ。

５．５４〜５．７２　（２Ｈ。

７、３３　　　　（５Ｈ。

ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　１５５　（Ｍ十７３、２５ ７３．０３ １７３０Ｃｍ” ８゜４５ ８．５１ ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ　） ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ　） ｍ） ｄ） ｑ、　　Ｊ＝７．１Ｈ２） Ｓ　） ｍ） Ｓ） −ＯＢｎ　）　、　９１　（１００％）〈化合物（１２
）の合成〉 ｎ０ 上記得られた化合物（１１）　６．９４４（］　（２６
，３０ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｄ溶液中にシイツブ
デルアルミニウムヒドリド３．７４１ｇ　（２６，３０
ｍ　ｍｏｌ　）をアルゴン気流中−９０℃で加え、同温
度で１時間撹拌した。１規定塩酸を加えてエチルエーテ
ルで抽出した後、エーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル２０
０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチル
エーテル：ヘキサン＝１：１５（容量）の流分から原料
化合物（１１）　　１４４ｍｇ（収率２％）を得、続い
てエチルエーテル：ヘキサン＝１：１５→１　：　１９
　（容量）の流分から無色油状の化合物（１２”）　５
．ｏ５ｏｇ　（収率８８％）を１ｑだ。

〔α）ｆ−２ｏ、４３°　（ｃ＝　１．００８．　ＣＨ
α３）元素分析　　ＣＩ４　Ｈｔｓ　Ｏ２ Ｉ−１ 理論値（％）　　　　７７．０２　　８．３２分析値（
％）７６．６２　　８．５１ １Ｒｖｍａｘ　　（ｎｅａｔ）　　１７２５ｃｍ−１１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＵ３） δ：１．０９　　　　３Ｈ，ｄ　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）２
．３０〜２．５０　２Ｈ，ｍ） ２．８１　　　　１Ｈ，ｍ） ３．９７　　　　２１１．ｍ） ４．４９　　　　２Ｈ，ｓ＞ ５．５０〜５．７４　２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　５Ｈ，Ｓ） ９．７３　　　　１Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ　）Ｍ
Ｓ　ｍ／ｅ　　：　　２１８　　Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）Ｃ＋ａ　Ｈ＋ａ　Ｏ２理論値２１８．１３
０７分析値２１８．１２８７ 〈化合物（１３）の合成〉 トリフェニルホスフィン２４．０３ｇ　＜　９２．６８
ｍ　ｍｏｌ　）の塩化メチレン９０ｍ１溶液に四臭化炭
素１５．３７（１（４６，３４ｍ　ｍｏｌ　）をアルゴ
ン気流中氷冷下でカロえ、同温度で１５分間撹拌した。

これに上記得られた化合物（１２）　　５．０５（］　
（２２３，１７ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン１０ｍ溶液
を同温度で加え１時間撹拌した。塩化メチレン２００ｍ
で稀釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後
、得られた残漬４４．９４！Ｊをエチルエーテル３００
ｄに溶かしグラスフィルターで濾過した。濾液について
減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣１３．１ｑｇをシ
リカゲル４００Ｃｌを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：１５（容量）
の流分から化合物（１３）　　７．６７ｇ（収率８９％
）を得た。

〔α）　Ｗ　−６，６７°　（ｃ＝　１．０４８．　Ｃ
ＨＣｌ３）ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ）　　１６１５
ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） δ：１．０５　　　　（３Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．４
Ｈｚ　）１．９５〜２．６０　（３Ｈ，ｍ） ３．９９　　　　（２Ｎ、ｍ） ４．５１　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．５１〜５．６９（２Ｈ，ＩＩＩ） ６．３８　　　　（１Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ　＞
７．３３　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３７４　（Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）く化合物（１４）の合成〉 上記）９られた化合物（１３）　　７．６１０　（２０
，３ｍｍｏｌ）のテトラヒビ０フ９２１５０ ブチルリチウム（１０％Ｗ／Ｖ　ｎ−ヘキサン溶液）２
７、５ｍｅ　（　４６．８ｍ　ｍｏｆ＞をアルゴン気流
中−７８℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。水５０
ｒ１１１を加えてエチルエーテルで抽出し飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去後、シリカゲル２００９を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：
５０（容量）の流分から無色油状の化合物（１４）　　
３．５９０（収率８２％）を得た。

〔α）　ｇ−６．４０”　　（　Ｃ＝　１．０００，　
ＣＨＣｌ３）元素分析　　Ｃ　１５　Ｈ　１ｅ　Ｏ　２
Ｃ　　　　　　　　ト１ ８４、０７　　　８．４７ ８４、３４　　　８．４７ ２１４０、　３２１０ｃｍ−１ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲ　　ｌ／ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） １（−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） δ：１．１２　　　　（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝６．６
ＮＺ　＞１、９８　　　　（１Ｎ，　　ｔ，　　Ｊ＝２
．４）１ｚ　）２、０９〜２．２８　＜２８，　　ｍ）
２、３６　　　　（１Ｎ，　　ｍ） ４、００　　　　（２ｔｌ，　　ｍ） ４、５１　　　　　（２Ｈ，　　Ｓ） ５、５８〜５．７８（２Ｈ，　　ｍ） ７、３３　　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　２１４　（Ｍ”　）　、　９１
　（　１００％）く化合物（１５）の合成〉 二塩化ジルコノセンｉ．ａｅｇ　（　８．３６ｍ　ｍｏ
ｌ　＞の塩化メチレン懸濁液にトリメチルアルミニウム
２、８６ｇ（　３９．　７１１１　ｍｏｌ　）をアルゴ
ン気流中室温で加えて１５分間撹拌した後、同温度で上
記得られた化合物（１　４）　　１．ｙｏｏ　（　７．
９４ｍ　ｍｏｌ＞の塩化メチレン５ｒｎｉ溶液を加えて
１３時間撹拌した。減圧下で溶媒とトリメチルアルミニ
ウムを留去（１５ｍｍｔｌ（Ｊ室温及び０．５ｍｍＨｇ
　５０℃で４時間）後、残留物をｎ−ヘキサン（１５ｄ
ｘ　３回）で抽出しカニユーレを用い。

て別の容器に移した。この容器にｎ−ブチルリチウム（
１．６５モルのｎ−ヘキサン溶液＞７．２２Ｉｎｌ（１
１．９１ｍ　ｍｏｌ　＞をアルゴン気流中−７８℃で加
え、さらに−３０℃で３０分間撹拌した。この温度で（
Ｒ）−（−）−エビクロロヒドリン３．６７ｇ（　３９
．７ｍｍｏｌ　）を加え、−２０℃で１２時間撹拌した
。飽和塩化アンモニウム水４Ｍを加えた後エチルエーテ
ルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
得られた残留物をシリカゲル１００Ｑを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝
１：９（容量）の流分から化合物（１５）　　１．７５
（］（収率６８％）を得た。

〔α〕萱＋９．８０”　　（ｃ＝　１．０１６，　Ｃｔ
ｌα３）元素分析　　Ｃ１９Ｈ２７０２Ｃ１ ＨＣｌ ７０、６８　　　Ｂ．４３　　１０．９８７０、６７　
　　Ｂ．５１　　１０．８９１６６５、　３４５０ｃｍ
−１ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲ　　νｍａｘ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） δ：０．９６　　　　（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝６．３
１１２　）１、６１　　　　（３Ｈ，　　ｂｒｓ）２．
００　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ　＞２゜
２８　　　　　（２ｔｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈ２
）２．４１　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　０２０　）２．
１０〜２．５２（ＩＨ，ｍ） ３．２８〜３．８８　（３Ｈ，ｍ＞ ３．９６　　　　（２Ｈ，ｍ） ４．４９　　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．１３　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）５．
４３〜５．６８（２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　　（５Ｈ，ｓ） 〈化合物（１６）の合成〉 上記得られた化合物（１５）　　４３８ｍ０　（１，３
６ｍｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン５７溶液に粉末水
酸化ナトリウム１６３ｍｇ　（４，０７ｍ　ｍｏｌ）を
アルゴン気流中室温で加えて同温度で９時間撹拌した。

エチルエーテル６０ｄで稀釈俊、飽和食塩水で３回洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
後、得られた残留物をシリカゲル１５ｇを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン
＝１：９（容量）の流分から無色油状の化合物（１６）
　　３６２＋ｎｇ（収率９３％）を得た。

（α〕で−３，３５”　　（Ｃ＝　１．０１４．　ＣＩ
（１７３）元素分析　　Ｃ＋９Ｈ１２ＢＯ２ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：０．９５　　　　（２Ｈ。

１．５９　　　　（３Ｈ。

１．８４〜２．１１　（２Ｈ。

２．１３〜２．４０（２Ｈ。

２．４７　　　　（１Ｍ。

２．７０　　　　（ＩＨ。

Ｈ ７９，６８９，１５ ７９，６１９，１０ １６７０ｃｍ−１ Ｊ＝２．７Ｈｚ　、　５．１Ｈｚ　） Ｊ＝４．９Ｈ２） ２．９０　　　　　（ＩＨ，ｍ） ３．９６　　　　　（２ｆｔ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．９
Ｈｚ　）４．４８　　　　　（２Ｈ，Ｓ＞ ５．１５　　　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈ２）５
．４８〜５．６７　（２Ｍ、　　ｍ）７．３２　　　　
　（５Ｈ，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　２８５　（Ｍ”　−１）　、　
９１　（１００％）ＣＩ９Ｈ２５０２理論値２８５．１
８５５　　（Ｍ”　−１＞分析値２８５．１８９４　　
（Ｍ”　−１）〈化合物（１７）の合成〉 ジメチルスルホキシド３０ｄに水素化ナトリウム（６０
％油中）　　７８９ｍｇ（１９，７ｍ　ｍｏｌ）をアル
ゴン気流中室温で加え、水素の発生が停止するまで（約
５０分間）７０″Ｃに加熱した。得られた緑透明溶液を
室温に戻した後、濃硫酸及びシリカゲル洗気ビンを通し
たアセチレンガスを４０分間導入した。これに上記得ら
れた化合物（１６）　　１．４１ｇ（４，９３ｍｍｏｌ
　）のジメチルスルホキシド１０ｒＩｄｌ溶液を室温で
加え４゜５時間撹拌した。水冷下で反応液に水５０ｍ１
を滴下しエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物
をシリカゲル７０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）の
流分から淡黄色油状の化合物（１７）　　１．２３ＣＩ
（収率８０％）を得た。

ｂｐ　　１９６℃　（０，５ｍｍ１ｌｃ＋　、　　Ｋｕ
ｏｅｌｒｏｈｒ）〔α〕管＋７．５５°　（ｃ＝　１．
０３２．　ＣＨＣｂ　）元素分析　　０２１日２ＢＯ２ Ｈ ８０，７３９，０３ ８０，７０９，２２ １６７０、３３１０，３４６０ｃｍ−１理論値（％） 分析値（％） ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９７　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ
　）１．６１　　　　（３Ｈ，ｂｒｓ） １．７７〜２．１０（３Ｈ，ｍ） ２．１７　　　　（ｌｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５．ＩＨ
２゜ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　［）２０　
）２．２３〜２．５０（５Ｈ，ｍ） ３．７５　　　　　（ＩＨ，ｍ） ３．９５　　　　　（２Ｈ，ｍ） ４．５０　　　　（２Ｎ、ｓ） ５．１５　　　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）５
．４６〜５．６５　（２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３１３　（Ｍ”　＋　１＞　、　
９１　（１００％）Ｃ２１Ｈ２８０２理論値３１３．２
１６７　（Ｍ”　＋１＞分析値３１３．２１８２　　（
Ｍ＋＋１＞このようにして得られた光学活性（４Ｒ，９
Ｒ）体の化合物（１７）と前記光学活性（４３，５Ｒ）
体の化合物（９）は、これらを原料として前記合成経路
ＩＶニ従い、化合物（１８）、化合物（１９）を経由し
てミルベマイシンβ２の北半球部分である化合物（Ｂ）
へと変換することができる。

（発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、天然に存在するミルベマイ
シンβ２を合成量産化しうる中間体として重要である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ）で表わされる化合物のうちアンチ型
   光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 上記式（Ａ）においてＢｎはベンジル基を表わし、＊の
   符号は不斉炭素原子を表わす。
2. （２）請求項１記載の式（Ａ）で表わされる化合物が光
   学活性（３Ｓ、４Ｓ）体である化合物。