JPS6253982A - １−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル及びその製造方法 - Google Patents
１−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル及びその製造方法Info
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- JPS6253982A JPS6253982A JP60194712A JP19471285A JPS6253982A JP S6253982 A JPS6253982 A JP S6253982A JP 60194712 A JP60194712 A JP 60194712A JP 19471285 A JP19471285 A JP 19471285A JP S6253982 A JPS6253982 A JP S6253982A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式
（式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表わ
す。）で示される１−アルコキシ−１，４ａ、 ５゜６
．７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソ
シクロペンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエ
ステル（以下、これをデヒドローデヒドロロガニンアグ
リコン誘導体と称す）及びその製造方法に関する。
す。）で示される１−アルコキシ−１，４ａ、 ５゜６
．７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソ
シクロペンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエ
ステル（以下、これをデヒドローデヒドロロガニンアグ
リコン誘導体と称す）及びその製造方法に関する。
本発明によシ提供されるデヒドローデヒドロロガニンア
グリコン誘導体は新規化合物であり、抗腫瘍作用を有す
るディドロバルトラートの合成中間体として有用である
。
グリコン誘導体は新規化合物であり、抗腫瘍作用を有す
るディドロバルトラートの合成中間体として有用である
。
従来、ディドロバルトラートはオミナエシ科の植物（Ｖ
ａｌｅｒｉａｎａ ｗａｌｌｉｃｈｉｉ Ｄ、Ｃ，）か
ら抽出分離されることが知られティるが［Ｂｏｕｎｔｈ
ａｎｈ ｅｔ ａｌ、。
ａｌｅｒｉａｎａ ｗａｌｌｉｃｈｉｉ Ｄ、Ｃ，）か
ら抽出分離されることが知られティるが［Ｂｏｕｎｔｈ
ａｎｈ ｅｔ ａｌ、。
Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ、、 ４１（１）、ｐ、２ｌ−８
（１９８１）参照〕。
（１９８１）参照〕。
合成手段により得られたとの報告はない。
上記のとおシ、デイドロバルトラートは優れた抗＠瘍作
用を有するにもかかわらず、その入手を植物からの抽出
方法に頼らざるを得ない状況にあり、デイドロパルトラ
ートを合成手段によって工業的に有利に製造できる方法
の開発が望まれているのが現状である。
用を有するにもかかわらず、その入手を植物からの抽出
方法に頼らざるを得ない状況にあり、デイドロパルトラ
ートを合成手段によって工業的に有利に製造できる方法
の開発が望まれているのが現状である。
しかして１本発明の１つの目的は、容易に入手できる原
料から工業的に容易に製造でき、しかもテイドロバルト
ラートに工業的に容易に誘導される新規な化合物を提供
するにある。本発明の他の目的はその新規な化合物を製
造する方法を提供するにある。
料から工業的に容易に製造でき、しかもテイドロバルト
ラートに工業的に容易に誘導される新規な化合物を提供
するにある。本発明の他の目的はその新規な化合物を製
造する方法を提供するにある。
本発明によれば、上記の目的は、前記のデヒドローデヒ
ドロロガニンアグリコン誘導体を提供することによって
達成され、また一般式 （式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表わ
す。） で示されるｌ−アルコキシ−７−ヒドロキシメチ” −
ｉｔ ４ ａ ＋ ５．７ ａ−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエステルに
ハロゲン化試剤を作用させて一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりであり。
ドロロガニンアグリコン誘導体を提供することによって
達成され、また一般式 （式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表わ
す。） で示されるｌ−アルコキシ−７−ヒドロキシメチ” −
ｉｔ ４ ａ ＋ ５．７ ａ−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエステルに
ハロゲン化試剤を作用させて一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりであり。
Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示されるハロゲン化物とし１次いで該ハロゲン化物に
一般式 Ｒ３５Ｈ（■） （式中ｂＲ３Ｕ低級アルキル基又は了り−ル基を表わす
。） で示されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて一
般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義のとおりである
。） で示されるスルフィドを得、該スルフィドを酸化して一
般式 （式中 Ｈｌ、 Ｒ２及びＲ３は前記定義のとおりであ
る。） で示されるスルホキシドを得、該スルホキシドを転位加
溶媒分解して一般式 （式中 Ｒ１及びｆｔ２ｎ前記定義のとおりでるる。）
で示されるアルコールを得１次いで該アルコールを酸化
することを特徴とするデヒドローデヒドロロガニンアグ
リコン誘導体の製造方法を提供することによって達成さ
れる。
一般式 Ｒ３５Ｈ（■） （式中ｂＲ３Ｕ低級アルキル基又は了り−ル基を表わす
。） で示されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて一
般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義のとおりである
。） で示されるスルフィドを得、該スルフィドを酸化して一
般式 （式中 Ｈｌ、 Ｒ２及びＲ３は前記定義のとおりであ
る。） で示されるスルホキシドを得、該スルホキシドを転位加
溶媒分解して一般式 （式中 Ｒ１及びｆｔ２ｎ前記定義のとおりでるる。）
で示されるアルコールを得１次いで該アルコールを酸化
することを特徴とするデヒドローデヒドロロガニンアグ
リコン誘導体の製造方法を提供することによって達成さ
れる。
上記の一般式におけるＲ１．Ｒ２及びＲ３が表わす低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基などが挙げられ、ま六Ｒ３が表わすアリール基
としてはフェニル基、トリル基。
アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基などが挙げられ、ま六Ｒ３が表わすアリール基
としてはフェニル基、トリル基。
キシリル基などが挙げられる。Ｘが表わすハロゲン原子
としては塩素原子、臭素原子などが例示される。
としては塩素原子、臭素原子などが例示される。
本発明に従う一般式（ｎ）で示されるｌ−アルコキシ−
７−ヒドロキシメチル−１，４＆、 ５．７ａ−テトラ
ヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ヒランー４−カルボン酸アル
キルエステルのハロゲン化反応に使用するハロゲン化試
剤としては１例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィ
ンとの組合わせ、塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げ
られる。ハロゲン化試剤として四塩化炭素とトリフェニ
ルホスフィンとの組合わせを使用する場合には、この反
応は通常四塩化炭素中で該ｌ−アルコキシ−７−ヒドロ
キシメチル−１，４＆、 ５．７ａ−テトラヒドロシク
ロペンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエステ
ルに対して約１．０〜１．５モル当量のトリフェニルホ
スフィンを加えることにより行われる。ハロゲン化試剤
として塩化チオニル、三臭化リンなどを用いる場合には
１反応ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミンの
存在下に行うのが好ましい。
７−ヒドロキシメチル−１，４＆、 ５．７ａ−テトラ
ヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ヒランー４−カルボン酸アル
キルエステルのハロゲン化反応に使用するハロゲン化試
剤としては１例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィ
ンとの組合わせ、塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げ
られる。ハロゲン化試剤として四塩化炭素とトリフェニ
ルホスフィンとの組合わせを使用する場合には、この反
応は通常四塩化炭素中で該ｌ−アルコキシ−７−ヒドロ
キシメチル−１，４＆、 ５．７ａ−テトラヒドロシク
ロペンタ〔Ｃ〕ビラン−４−カルボン酸アルキルエステ
ルに対して約１．０〜１．５モル当量のトリフェニルホ
スフィンを加えることにより行われる。ハロゲン化試剤
として塩化チオニル、三臭化リンなどを用いる場合には
１反応ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミンの
存在下に行うのが好ましい。
この反応は通常約０〜１００℃の温度範囲で行われる。
上記の反応により得られた一般式（［１）で示されるハ
ロゲン化物に塩基の存在下に一般式（ＩＶ）で示される
メルカプタンを反応させることによシ一般式（Ｖ）で示
されるスルフィドが得られる。一般式（ＩＶ）で示され
るメルカプタンとしては例えば、メチルメルカプタン、
エチルメルカプタン、チオフェノール、チオクレゾール
などが挙げられ、これらのメルカプクンは一般式Ｃ■）
で示されるハロゲン化物に対して約１゜０〜１，５モル
当量用いられる。
ロゲン化物に塩基の存在下に一般式（ＩＶ）で示される
メルカプタンを反応させることによシ一般式（Ｖ）で示
されるスルフィドが得られる。一般式（ＩＶ）で示され
るメルカプタンとしては例えば、メチルメルカプタン、
エチルメルカプタン、チオフェノール、チオクレゾール
などが挙げられ、これらのメルカプクンは一般式Ｃ■）
で示されるハロゲン化物に対して約１゜０〜１，５モル
当量用いられる。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムを一ブトキサイドなど
のアルカリ金属のアルコキサイド、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどの有機アミンなどが使用され、その使用量
は一般式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化物に対して約
１．０〜１．５モル当量である。この反応は溶媒中で行
うのが好ましく、溶媒としてはメタノール、エタノ−に
ナト（Ｄアルコール系溶媒を用いるのが適当である。反
応温度は通常約０〜５０℃の範囲を採用するのが好まし
い。
アルカリ金属の水酸化物、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムを一ブトキサイドなど
のアルカリ金属のアルコキサイド、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどの有機アミンなどが使用され、その使用量
は一般式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化物に対して約
１．０〜１．５モル当量である。この反応は溶媒中で行
うのが好ましく、溶媒としてはメタノール、エタノ−に
ナト（Ｄアルコール系溶媒を用いるのが適当である。反
応温度は通常約０〜５０℃の範囲を採用するのが好まし
い。
このようにして得られた一般式（Ｖ）で示されるスルフ
ィドの一般式（■）で示されるスルホキシドへの酸化反
応は１ｍ−クロル過安息香酸、過安息香酸、過酢酸など
の過酸を用いて行うのが有利である。過酸の使用量は一
般式（Ｖ）で示されるスルフィドに対して約１．０〜１
．５モル当量である。この反応は通常、塩化メチレン、
クロロホルムなどの不活性溶媒中、リン酸水素すｌ−Ｉ
Ｊウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に約−７８〜
３０℃の温度範囲で行うのが好結果を与える。
ィドの一般式（■）で示されるスルホキシドへの酸化反
応は１ｍ−クロル過安息香酸、過安息香酸、過酢酸など
の過酸を用いて行うのが有利である。過酸の使用量は一
般式（Ｖ）で示されるスルフィドに対して約１．０〜１
．５モル当量である。この反応は通常、塩化メチレン、
クロロホルムなどの不活性溶媒中、リン酸水素すｌ−Ｉ
Ｊウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に約−７８〜
３０℃の温度範囲で行うのが好結果を与える。
一般式（■）で示されるスルホキシドの転位加溶媒分解
反応は通常、メタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒中で亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルな
どの親イオウ剤の存在下に行われ、一般式（■）で示さ
れるアルコールを与える。
反応は通常、メタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒中で亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルな
どの親イオウ剤の存在下に行われ、一般式（■）で示さ
れるアルコールを与える。
親イオウ剤の使用量は一般式（Ｖｌ）で示されるスルホ
キシドに対して約１〜３モル当量である。この反応は室
温〜溶媒還流下の温度で行うのが好ましい０ 上記の各反応工程で得られる生成物は常法によシ処理し
、必要に応じ５例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィなどで精製したのち、次の反応に付することかできる
。
キシドに対して約１〜３モル当量である。この反応は室
温〜溶媒還流下の温度で行うのが好ましい０ 上記の各反応工程で得られる生成物は常法によシ処理し
、必要に応じ５例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィなどで精製したのち、次の反応に付することかできる
。
このようにして得られた一般式（■）で示されるアルコ
ールを通常の第２級アルコールの酸化に適用される方法
に従って酸化することによシデヒドローデヒドロロガニ
ンアグリコン誘導体を得ルことができる。この代表的な
方法としては、一般式（■）で示されるアルコールを塩
化メチレン、クロロホルムなどの不活性溶媒中で該アル
コールに対して約ｌ〜１５倍重量の二酸化マンガンを用
いて約０〜５０℃の温度で酸化する方法が挙げられる。
ールを通常の第２級アルコールの酸化に適用される方法
に従って酸化することによシデヒドローデヒドロロガニ
ンアグリコン誘導体を得ルことができる。この代表的な
方法としては、一般式（■）で示されるアルコールを塩
化メチレン、クロロホルムなどの不活性溶媒中で該アル
コールに対して約ｌ〜１５倍重量の二酸化マンガンを用
いて約０〜５０℃の温度で酸化する方法が挙げられる。
反応終了後、反応混合物を例えば濾過し、濾液を濃縮す
ることによりデヒドローデヒドロロガニンアクリコン誘
導体を分離取得することができる。
ることによりデヒドローデヒドロロガニンアクリコン誘
導体を分離取得することができる。
原料である一般式（ＩＩ）で示されるｌ−アルコキシ−
７−ヒドロキシメチル−１，４ａ、 ５．７＆−テトラ
ヒドロシクロペンタ（’Ｏ）ビラン−４−カルボン酸ア
ルキルエステルは１例えばアカネ科の植物であるクチナ
シ（Ｇａｒｄｅｎｉａ ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ ）か
ら色素抽出を行ったのちの残渣中に大量に含まれるゲニ
ポサイドを酢酸第２水銀水溶液とアセトンとの混合溶液
中に加え、室温で混合し次のち、この混合液に塩化第１
スズ水溶液を加えて室温で充分攪拌するか、又は該ゲニ
ボサイドに酵素セルロジンＡＣ−４０を田４．０に調整
した緩衝溶液中で約４０”Ｃ〜呈室温約４〜５時間作用
させ、このようにして得られた反応混合液をジエチルエ
ーテル、酢酸エチルなどを用いる抽出操作を付すること
にょシゲニビンを得１次いでこのゲニピンをメタノール
、エタノールなどの低級アルカノール中で触媒量の三フ
フ化ホウ素エーテル錯体の存在下に室温付近の温度でほ
ぼ１日間反応させることにょシ、該低級アルカノールに
対応するアルキルエステルとして容易によつ大量に得る
ことができる。
７−ヒドロキシメチル−１，４ａ、 ５．７＆−テトラ
ヒドロシクロペンタ（’Ｏ）ビラン−４−カルボン酸ア
ルキルエステルは１例えばアカネ科の植物であるクチナ
シ（Ｇａｒｄｅｎｉａ ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ ）か
ら色素抽出を行ったのちの残渣中に大量に含まれるゲニ
ポサイドを酢酸第２水銀水溶液とアセトンとの混合溶液
中に加え、室温で混合し次のち、この混合液に塩化第１
スズ水溶液を加えて室温で充分攪拌するか、又は該ゲニ
ボサイドに酵素セルロジンＡＣ−４０を田４．０に調整
した緩衝溶液中で約４０”Ｃ〜呈室温約４〜５時間作用
させ、このようにして得られた反応混合液をジエチルエ
ーテル、酢酸エチルなどを用いる抽出操作を付すること
にょシゲニビンを得１次いでこのゲニピンをメタノール
、エタノールなどの低級アルカノール中で触媒量の三フ
フ化ホウ素エーテル錯体の存在下に室温付近の温度でほ
ぼ１日間反応させることにょシ、該低級アルカノールに
対応するアルキルエステルとして容易によつ大量に得る
ことができる。
デヒドローデヒドロロガニンアグリコン誘導体ハ例えば
次の方法によシ容易にディドロバルトラートに誘導され
る。
次の方法によシ容易にディドロバルトラートに誘導され
る。
（Ｉ）（■）（■）
（Ｘ） （ＸＩ）
（ＸＩ［） （Ｘｎｌ）（上記
式中 １１及びＲ２は前記定義のとおシであシ、ｔ−Ｂ
ｕ￥′１ｔｅｒｔ−ブチル基を意味し、Ｍｅはメチル基
を意味する。） すなわ′Ｇ）、デヒドローデヒドロロガニンアクリコン
誘導体にテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水溶性
溶媒中で触媒量の過塩素酸、ホウフッ化水素酸、硫酸な
どの存在下に水を作用させることにより一般式（■）で
示される８、ｌＯ−デヒドローデヒドロロガニンアグリ
コンとし１次いで該８゜１０−７”ヒドローデヒドロロ
ガニンアグリコンにこれに対して約１〜１．５モル当量
の無水酢酸又は塩化アセチルをピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基の存在下に作用させることによシ一
般式（ＩＸ）で示される８、１０−デヒドローデヒドロ
ロガニンアグリコンの酢酸エステルを得ることができる
。この酢酸エステルを１，２−ジメトキシエタン中で該
酢酸エステルに対して約０．２５〜０．５モル当量の水
素化ホウ素亜鉛で還元して一般式（Ｘ）で示されるアリ
ルアルコールとしたのち、このアリルアルコールに五酸
化バナジウム、バナジウムアセチルアセトナートなどの
バナジウム触媒の存在下に該アリルアルコールに対して
約１．０〜１．５モル当量のｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドを反応させることにより一般式（ＸＩ）で示さ
れるエポキシアルコールを得ることができる。次いで、
このエポキシアルコールのアルコール部分をｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて常法に従い保護し、
得られた一般式（Ｘｌｌ）で示される化合物をこれに対
して約１．０〜１．３モル当量の水素化ホウ素リチウム
をテトラヒドロフラン中で作用させることにより式（Ｘ
Ｉ［Ｉ）で示されるジオールを得ることができる。得ら
れたジオールにピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下、該ジオールに対して約２．０〜２，５モ
ル当量のイソ吉草酸クロライド管作用させて式（ＸＩＶ
）で示されるジエステルとしたのち、該ジエステルを常
法によりそのｔ−ブチルジメチルシリル基をテトラアル
キルアンモニウムフルオライドを用いて除去し、次いで
ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、
該ジエステルに対して約１．０〜１．２モル当量の無水
酢酸、塩化アセチルなどのアセチル化剤を作用させるこ
とにより式（ＸＶ）で示されるデイドロバルトラートを
得ることができる。
式中 １１及びＲ２は前記定義のとおシであシ、ｔ−Ｂ
ｕ￥′１ｔｅｒｔ−ブチル基を意味し、Ｍｅはメチル基
を意味する。） すなわ′Ｇ）、デヒドローデヒドロロガニンアクリコン
誘導体にテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水溶性
溶媒中で触媒量の過塩素酸、ホウフッ化水素酸、硫酸な
どの存在下に水を作用させることにより一般式（■）で
示される８、ｌＯ−デヒドローデヒドロロガニンアグリ
コンとし１次いで該８゜１０−７”ヒドローデヒドロロ
ガニンアグリコンにこれに対して約１〜１．５モル当量
の無水酢酸又は塩化アセチルをピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基の存在下に作用させることによシ一
般式（ＩＸ）で示される８、１０−デヒドローデヒドロ
ロガニンアグリコンの酢酸エステルを得ることができる
。この酢酸エステルを１，２−ジメトキシエタン中で該
酢酸エステルに対して約０．２５〜０．５モル当量の水
素化ホウ素亜鉛で還元して一般式（Ｘ）で示されるアリ
ルアルコールとしたのち、このアリルアルコールに五酸
化バナジウム、バナジウムアセチルアセトナートなどの
バナジウム触媒の存在下に該アリルアルコールに対して
約１．０〜１．５モル当量のｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドを反応させることにより一般式（ＸＩ）で示さ
れるエポキシアルコールを得ることができる。次いで、
このエポキシアルコールのアルコール部分をｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて常法に従い保護し、
得られた一般式（Ｘｌｌ）で示される化合物をこれに対
して約１．０〜１．３モル当量の水素化ホウ素リチウム
をテトラヒドロフラン中で作用させることにより式（Ｘ
Ｉ［Ｉ）で示されるジオールを得ることができる。得ら
れたジオールにピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下、該ジオールに対して約２．０〜２，５モ
ル当量のイソ吉草酸クロライド管作用させて式（ＸＩＶ
）で示されるジエステルとしたのち、該ジエステルを常
法によりそのｔ−ブチルジメチルシリル基をテトラアル
キルアンモニウムフルオライドを用いて除去し、次いで
ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、
該ジエステルに対して約１．０〜１．２モル当量の無水
酢酸、塩化アセチルなどのアセチル化剤を作用させるこ
とにより式（ＸＶ）で示されるデイドロバルトラートを
得ることができる。
以下、実施例によυ本発明を説明するが、本発明はこの
実施例により限定されるものではない。
実施例により限定されるものではない。
参考例
ゲニボサイドの加水分解によるゲニピンの合成コルベン
に酢酸第ニアに銀１１０Ｆと水１．３１入れ１次いで冷
却下にアでトン４００ｒｎｌを加え、さらに粗製ゲニボ
サイド濃縮物を５００ｒｒＬｌの水で希釈したものを加
え、室温で２８０分間攪拌し７’Ｃ。
に酢酸第ニアに銀１１０Ｆと水１．３１入れ１次いで冷
却下にアでトン４００ｒｎｌを加え、さらに粗製ゲニボ
サイド濃縮物を５００ｒｒＬｌの水で希釈したものを加
え、室温で２８０分間攪拌し７’Ｃ。
反応混合物に無水塩化第一すず６５．５ ｔを水３００
濾液をジエチルエーテルで抽出し、さらに酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出液を飽和重曹水。
濾液をジエチルエーテルで抽出し、さらに酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出液を飽和重曹水。
飽和賞塩水で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮することによシ下記の物性を有するゲニピン９
．１７ ｆを得た。
後、濃縮することによシ下記の物性を有するゲニピン９
．１７ ｆを得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤα３） ：３．７２（３Ｈ，ｓ） 、
４．２９（２１（、ｓ） 。
４．２９（２１（、ｓ） 。
４．７９（ｔｕ、 ａ） 、 ５．８５（１）ｉ、ｍ）
、 ７．４９（ＩＨ，Ｓ）Ｉ Ｒ（ＣＨα３） ：ａａ
ｏｏ、 ２９２０．１６９５．１６２５゜１４１７、１
２８５．１１０４ １−メトΦシー７−ヒドロキシメチル−１，４ａｌ乾燥
させた内部をアルゴン置換したコルベンにゲニピン６８
ｍｇ（０，３０ｍｍｏｌ ）と無水メＩ’ ／ −Ａ
。
、 ７．４９（ＩＨ，Ｓ）Ｉ Ｒ（ＣＨα３） ：ａａ
ｏｏ、 ２９２０．１６９５．１６２５゜１４１７、１
２８５．１１０４ １−メトΦシー７−ヒドロキシメチル−１，４ａｌ乾燥
させた内部をアルゴン置換したコルベンにゲニピン６８
ｍｇ（０，３０ｍｍｏｌ ）と無水メＩ’ ／ −Ａ
。
７ｄを入れ、０℃に冷却し、触媒量の三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体を滴下した。この混合物を３０℃前後の温匿
で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し
、濃縮物にジエチルエーテルを加え１次いでこの溶液を
飽和型１水、水、飽和食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、濃縮することにより、下記
の物性を有する１−メトキシ−７−ヒドロキシメチル−
１゜４ａ、 ５．７＆−テトラヒドロシクロペンタ〔Ｃ
〕ビラン−４−カルボン酸メチｋ ７２１９ （０，３
０ｍｍｏｌ）を得た。
ーテル錯体を滴下した。この混合物を３０℃前後の温匿
で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し
、濃縮物にジエチルエーテルを加え１次いでこの溶液を
飽和型１水、水、飽和食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、濃縮することにより、下記
の物性を有する１−メトキシ−７−ヒドロキシメチル−
１゜４ａ、 ５．７＆−テトラヒドロシクロペンタ〔Ｃ
〕ビラン−４−カルボン酸メチｋ ７２１９ （０，３
０ｍｍｏｌ）を得た。
ＮＭＲ（Ｃαａ） ：３．３６．３．５４（３Ｈ，ｓ
、３：４）；３−６７ （３Ｍ ＋ ８ ） ； ４．
１１ （２Ｈ、ｓ ） ｉ４．４５ （４／７Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝１３Ｈｚ ） ； ５．０３（３／７Ｈ，ｄ、
Ｊ＝２）（ｚ） ；５．７３（ｌＨ，ｍ） ；７．３
８（ＩＨ，ｓ）ＩＲ（Ｃα４）：３４８０，２９２０，
１７０８，１６３２゜１４３８．１２８０ 実施例 よ 芝 ３ 乾燥させた内部をアルゴン置換したコルベンに１−メト
キシ−７−ヒドロキシメチル−１，４ａ１５゜７＆−テ
トラヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ヒランー４−カルボン酸
メチル（Ｊ） ３４４１ｆＦ （１，４３ｍｍｏｌ）
。
、３：４）；３−６７ （３Ｍ ＋ ８ ） ； ４．
１１ （２Ｈ、ｓ ） ｉ４．４５ （４／７Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝１３Ｈｚ ） ； ５．０３（３／７Ｈ，ｄ、
Ｊ＝２）（ｚ） ；５．７３（ｌＨ，ｍ） ；７．３
８（ＩＨ，ｓ）ＩＲ（Ｃα４）：３４８０，２９２０，
１７０８，１６３２゜１４３８．１２８０ 実施例 よ 芝 ３ 乾燥させた内部をアルゴン置換したコルベンに１−メト
キシ−７−ヒドロキシメチル−１，４ａ１５゜７＆−テ
トラヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ヒランー４−カルボン酸
メチル（Ｊ） ３４４１ｆＦ （１，４３ｍｍｏｌ）
。
無水四塩化炭素２ ｍｌ及び乾燥したトリフェニルホス
フィン４８８１１ｇ（１，８６ｍｍｏｌ、 １．３ ｅ
ｑ、）を入れ。
フィン４８８１１ｇ（１，８６ｍｍｏｌ、 １．３ ｅ
ｑ、）を入れ。
３時間加熱還流させた。温度を室温まで下げたのち、反
応混合物にｎ−ペンタン２．２コを加え、濾過し、その
濾過残渣をｎ−ペンタンで洗滌し、得られた濾液を濃縮
した。このようにして得た粗生成物をシリカゲル１５ｔ
を用い六カラムクロマトグラフィー（展開液ニジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンの等量混合液）により精製し、
下記の物性を有するクロライド（之）を３３１１＆ｇ（
１，２８ｍｍｏｌ）得ｆＣｏ収率９０％ ＮＭＲ（Ｃα４戸３．３５，３．５２（３Ｈ，ｓ、３：
４）；３．６５（３Ｈ，Ｓ）；４．１３（２Ｈ，Ｓ）；
４．４５（４／７Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ； ５．０８
（３／７Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；５．８９（ＩＨ，ｍ）
；７．３７（ｌＨ，８）ＩＲ（Ｃα４）：２９５０．１
７０？、 １６３３．１４１８．１２８３゜１１７５、
１０？６．８９３．７００ スルフイド（３）の合成 乾燥させたコルベンにナトリウムメチレート２７１９
（０，５０ｍｍｏｌ、 １，１ ｅｑ、） 、無水メタ
ノール１ｄ及びチオ７ ｘ−／−ｈ ０．０４６ｍ（５
０Ｑ、０．４５ｍｍｏｌ。
応混合物にｎ−ペンタン２．２コを加え、濾過し、その
濾過残渣をｎ−ペンタンで洗滌し、得られた濾液を濃縮
した。このようにして得た粗生成物をシリカゲル１５ｔ
を用い六カラムクロマトグラフィー（展開液ニジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンの等量混合液）により精製し、
下記の物性を有するクロライド（之）を３３１１＆ｇ（
１，２８ｍｍｏｌ）得ｆＣｏ収率９０％ ＮＭＲ（Ｃα４戸３．３５，３．５２（３Ｈ，ｓ、３：
４）；３．６５（３Ｈ，Ｓ）；４．１３（２Ｈ，Ｓ）；
４．４５（４／７Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ； ５．０８
（３／７Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；５．８９（ＩＨ，ｍ）
；７．３７（ｌＨ，８）ＩＲ（Ｃα４）：２９５０．１
７０？、 １６３３．１４１８．１２８３゜１１７５、
１０？６．８９３．７００ スルフイド（３）の合成 乾燥させたコルベンにナトリウムメチレート２７１９
（０，５０ｍｍｏｌ、 １，１ ｅｑ、） 、無水メタ
ノール１ｄ及びチオ７ ｘ−／−ｈ ０．０４６ｍ（５
０Ｑ、０．４５ｍｍｏｌ。
ｌｅｑ、）を入れ、０℃に冷却し、そこにクロライド（
芝） １１７ Ｑ （０，４５２ｍｍｏｌ ）を１−の
無水メタノールに溶かしたものを滴下した。０℃で１時
間。
芝） １１７ Ｑ （０，４５２ｍｍｏｌ ）を１−の
無水メタノールに溶かしたものを滴下した。０℃で１時
間。
さらに室温で終夜攪拌し次のち、反応混合物を２Ｎ水酸
ナトリウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、濃縮した０濃縮物のＮＭＲスペクトルよ
り原料のクロライド（２）の残存が確認されｆｃ（ＴＬ
Ｃ上では色の変化のみでＲｆは変化しなかった）。この
濃縮物にチオフェノール０．０２５ｍ１（０，５ｅｑ、
）、ナトリウムメチレート１５ＪＩＩＦ（０，６ｅｑ
、）及び無水メタノール２ｍｌを加え、２０℃で一夜攪
拌した。反応混合物を同様に処理することにより、スル
フィド（之）の粗収量１５３翼９を得た。
ナトリウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、濃縮した０濃縮物のＮＭＲスペクトルよ
り原料のクロライド（２）の残存が確認されｆｃ（ＴＬ
Ｃ上では色の変化のみでＲｆは変化しなかった）。この
濃縮物にチオフェノール０．０２５ｍ１（０，５ｅｑ、
）、ナトリウムメチレート１５ＪＩＩＦ（０，６ｅｑ
、）及び無水メタノール２ｍｌを加え、２０℃で一夜攪
拌した。反応混合物を同様に処理することにより、スル
フィド（之）の粗収量１５３翼９を得た。
ＮＭＲ（Ｃα４） ：３．２４．３．４７（３Ｈ，８
，３：５）；３．６０ （３Ｈ、Ｂ ） ； ４．４２
（５７ＢＨ１ｄ 、Ｊ ＝７ Ｈｚ ） ；５．０７
（３／８Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝２Ｈｚ ） ： ５．６０
（Ｌ Ｈ、ｍ） ；７．１４（５Ｈ，ｍ） ；７．３
４（ＩＨ，５）ＩＲ（Ｃα４） ：２９４０．１７１０
．１６３３．１５８２゜１４４０．１２８３，１１７８
，１０８０．６８９スルホキシド（４）の合成 乾燥させた内部をアルゴン置換したコルベンにスルフィ
ド（３）の粗生成物１５３ｍ９１１Ｊン酸水素ナトリウ
ム６４冨９ （０，４５２ｍｍｏｌ）及び乾燥した塩化
メチレン１０Ｉｎｌを入れ、−７８℃に冷却し、そこに
ｍ−クロル過安息香酸８４１１９ （純度９３％。
，３：５）；３．６０ （３Ｈ、Ｂ ） ； ４．４２
（５７ＢＨ１ｄ 、Ｊ ＝７ Ｈｚ ） ；５．０７
（３／８Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝２Ｈｚ ） ： ５．６０
（Ｌ Ｈ、ｍ） ；７．１４（５Ｈ，ｍ） ；７．３
４（ＩＨ，５）ＩＲ（Ｃα４） ：２９４０．１７１０
．１６３３．１５８２゜１４４０．１２８３，１１７８
，１０８０．６８９スルホキシド（４）の合成 乾燥させた内部をアルゴン置換したコルベンにスルフィ
ド（３）の粗生成物１５３ｍ９１１Ｊン酸水素ナトリウ
ム６４冨９ （０，４５２ｍｍｏｌ）及び乾燥した塩化
メチレン１０Ｉｎｌを入れ、−７８℃に冷却し、そこに
ｍ−クロル過安息香酸８４１１９ （純度９３％。
０．４５２ ｍｍｏｌ ）を５ｄの塩化メチレンに浴か
したものを１０分間を要して滴下した。滴下後、−７８
°Ｃのまま３０分間攪拌し、室温にもどし１反応混合物
をセライトを用いて濾過し、濾液を飽和直そう水、水、
飽和食塩水で屓次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。濃縮物をシリカケル３ｓ’ヲ用いたカラ
ムクロマトグラフィー（展開液ニジエチルエーテル）に
より精製し、下記の物性を有するスルホキシド（乏）を
１０５１ｇ（０，３１２ｍｍｏｌ）得た。クロライド（
芝）より収率６９％。
したものを１０分間を要して滴下した。滴下後、−７８
°Ｃのまま３０分間攪拌し、室温にもどし１反応混合物
をセライトを用いて濾過し、濾液を飽和直そう水、水、
飽和食塩水で屓次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。濃縮物をシリカケル３ｓ’ヲ用いたカラ
ムクロマトグラフィー（展開液ニジエチルエーテル）に
より精製し、下記の物性を有するスルホキシド（乏）を
１０５１ｇ（０，３１２ｍｍｏｌ）得た。クロライド（
芝）より収率６９％。
ＮＭＲ（Ｃα４） ：３．５０（３Ｈ，ｓ）、 ３．６
４（３）ｆ、８）。
４（３）ｆ、８）。
４．４ｏ（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．７５（ＬＨ，ｍ）
。
。
７．４ｚ（６Ｈ，ｍ）
ＩＲ（Ｃαす：２９６０，１７１０，１６３３，１４４
０，１２８５゜１０８３．９００，６９２ アリルアルコール（５）の合成 一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一一二
！−−−−−−−−−−乾燥させ大内部をアルゴン置換
したコルベンにスルホキシド（４） １０２Ｉ１ｇ（０
，３０３ｍｍｏｌ） 、亜リン酸トリメチル０．０７２
麻（７５１ｇ＋ ０．６０６ｍｍｏｌ 。
０，１２８５゜１０８３．９００，６９２ アリルアルコール（５）の合成 一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一一二
！−−−−−−−−−−乾燥させ大内部をアルゴン置換
したコルベンにスルホキシド（４） １０２Ｉ１ｇ（０
，３０３ｍｍｏｌ） 、亜リン酸トリメチル０．０７２
麻（７５１ｇ＋ ０．６０６ｍｍｏｌ 。
２ ｅｑ、）及び無水メタノール２ｍｌを入れ、７時間
加熱還流させた。反応終了後、反応混合物に飽和重曹水
を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した
。濃縮物をシリカゲル３りを用い六カラムクロマトグラ
フィー（展開液ニジエテルエーテルとｎ−ヘキサンの容
量比４対１の混合［）により精製゛し、下記の物性を有
するアリルアルコール（５）を７４ Ｑ （０，３０８
ｍｍｏｌ）得た。
加熱還流させた。反応終了後、反応混合物に飽和重曹水
を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した
。濃縮物をシリカゲル３りを用い六カラムクロマトグラ
フィー（展開液ニジエテルエーテルとｎ−ヘキサンの容
量比４対１の混合［）により精製゛し、下記の物性を有
するアリルアルコール（５）を７４ Ｑ （０，３０８
ｍｍｏｌ）得た。
ＮＭＲ（Ｃα４）：３．３１．３．４６（３Ｈ，８，ｌ
：２）＊３．６６（３Ｉ（、ｓ） ；５−５．５（２Ｈ
，ｍ） ；７．３０（ＬＨ，５）ＩＲ（Ｃα４） ：３
４４０．２９３０．１７１０．１６３０．１４３５゜１
２７８．１１７５，１０７２．９１５工キソメチレンケ
トン体（６）の合成 〜−−−−−−−−−−−−−−−一一一−−−−−−
−−−−−−−−−−：；−一一一一一−−−−−乾燥
させた内部をアルゴン置換したコルベンにアリルアにコ
ール（５）７４１ｇ（０，３０８ｍｍｏｌ）、乾燥した
塩化メチレン４ゴ及び活性二酸化マンガン７５０■を入
れ、室温で終夜攪拌した。反応終了後１反応混合物をセ
ライトを用いてｍ過し、濾過残渣を塩化メチレン、酢酸
エチルで充分に洗滌し、得られた濾液を濃縮し、下記の
物性を有するエキソメチレンケトン体（６）を５３１ｖ
ｓＦ （０，２２ｍｍｏｌ）得た。収率７２％。
：２）＊３．６６（３Ｉ（、ｓ） ；５−５．５（２Ｈ
，ｍ） ；７．３０（ＬＨ，５）ＩＲ（Ｃα４） ：３
４４０．２９３０．１７１０．１６３０．１４３５゜１
２７８．１１７５，１０７２．９１５工キソメチレンケ
トン体（６）の合成 〜−−−−−−−−−−−−−−−一一一−−−−−−
−−−−−−−−−−：；−一一一一一−−−−−乾燥
させた内部をアルゴン置換したコルベンにアリルアにコ
ール（５）７４１ｇ（０，３０８ｍｍｏｌ）、乾燥した
塩化メチレン４ゴ及び活性二酸化マンガン７５０■を入
れ、室温で終夜攪拌した。反応終了後１反応混合物をセ
ライトを用いてｍ過し、濾過残渣を塩化メチレン、酢酸
エチルで充分に洗滌し、得られた濾液を濃縮し、下記の
物性を有するエキソメチレンケトン体（６）を５３１ｖ
ｓＦ （０，２２ｍｍｏｌ）得た。収率７２％。
’ＮＭＲ（ＣＤαａ） ：３．３３．３．５３（３Ｈ，
８，３：５）；３．７１ （３Ｈ＝ ９ ） ： ４．
７５ （５／８Ｈ９ｄ 、Ｊ ＝６Ｈｚ） ；５．０．
３（３／８Ｈ，ｄ 、Ｊ ＝２Ｈｚ） ；５．４１．５
．５２（ＩＨ，ｓ。
８，３：５）；３．７１ （３Ｈ＝ ９ ） ： ４．
７５ （５／８Ｈ９ｄ 、Ｊ ＝６Ｈｚ） ；５．０．
３（３／８Ｈ，ｄ 、Ｊ ＝２Ｈｚ） ；５．４１．５
．５２（ＩＨ，ｓ。
３：５）ｉ６．０７．６．１８（ＬＨ，８，３：５）；
？、４５（１１−ｉ、８） Ｉ Ｒ（ＣＨα３）：２９３０．１７０３．１６３５．
１４３８．１２９３゜１１７５、１０７５．８４０ 〔発明の効果〕 本発明の方法によれば、上記の参考例及び実施例から明
らかなとおり、容易に入手できる原料から容易にデヒド
ローデヒドロロガニンアクリコン誘導体を製造すること
ができる。また本発明のデヒドローデヒドロロガニンア
グリコン誘導体は容易にディドロバルトラートに誘導さ
れる。
？、４５（１１−ｉ、８） Ｉ Ｒ（ＣＨα３）：２９３０．１７０３．１６３５．
１４３８．１２９３゜１１７５、１０７５．８４０ 〔発明の効果〕 本発明の方法によれば、上記の参考例及び実施例から明
らかなとおり、容易に入手できる原料から容易にデヒド
ローデヒドロロガニンアクリコン誘導体を製造すること
ができる。また本発明のデヒドローデヒドロロガニンア
グリコン誘導体は容易にディドロバルトラートに誘導さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ低級アルキル基を
表わす。） で示される１−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペ
ンタ〔ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ低級アルキル基を
表わす。） で示される１−アルコキシ−７−ヒドロキシメチル−１
，４ａ，５，７ａ−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピ
ラン−４−カルボン酸アルキルエステルにハロゲン化試
剤を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記定義のとおりであり、
Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示されるハロゲン化物とし、次いで該ハロゲン化物に
一般式 Ｒ＾３ＳＨ （式中、Ｒ＾３は低級アルキル基又はアリール基を表わ
す。） で示されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記定義のとおり
である。） で示されるスルフィドを得、該スルフィドを酸化して一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記定義のとおり
である。） で示されるスルホキシドを得、該スルホキシドを転位加
溶媒分解して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記定義のとおりである。 ）で示されるアルコールを得、次いで該アルコールを酸
化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記定義のとおりである。 ）で示される１−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60194712A JPS6253982A (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | １−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60194712A JPS6253982A (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | １−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253982A true JPS6253982A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH0588230B2 JPH0588230B2 (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=16328994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60194712A Granted JPS6253982A (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | １−アルコキシ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチレン−６−オキソシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン−４−カルボン酸アルキルエステル及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6253982A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875518A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-16 | 苏州雷纳药物研发有限公司 | 京尼平甲醚、其制备方法及其医药用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI130238B (en) | 2018-11-15 | 2023-05-04 | Clewat Oy | Device for collecting waste from water |
-
1985
- 1985-09-02 JP JP60194712A patent/JPS6253982A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875518A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-16 | 苏州雷纳药物研发有限公司 | 京尼平甲醚、其制备方法及其医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0588230B2 (ja) | 1993-12-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |