JPH02264729A - 悪性腫瘍治療補助剤 - Google Patents
悪性腫瘍治療補助剤Info
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- JPH02264729A JPH02264729A JP1085612A JP8561289A JPH02264729A JP H02264729 A JPH02264729 A JP H02264729A JP 1085612 A JP1085612 A JP 1085612A JP 8561289 A JP8561289 A JP 8561289A JP H02264729 A JPH02264729 A JP H02264729A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、白金錯体抗悪性腫瘍剤投与後の副作用を抑制
・軽減させる治療補助剤に関する。
・軽減させる治療補助剤に関する。
［技術の背景及び先行技術］
悪性腫瘍の治療には、外科療法、化学療法及び放射線療
法等がある。近年、化学療法に使用される薬剤のｎ発及
び外科的技術等の進歩により、その治療効果は向上して
いる。しかし、抗悪性Ｍｉ瘍剤の中で、顕著な治療効果
を示し、かつ副作用の少ないものはほと＾ノどな（、そ
の投与伍に限界があるため、完全に悪性腫瘍を排除する
までには至っていない場合もあり、再発症もしばしば見
られる。そして、副作用の中には、造血器及び各抄臓器
に対する著しい毒性を示し臓器障害又は重篤な感染症を
引き起すものがある。
法等がある。近年、化学療法に使用される薬剤のｎ発及
び外科的技術等の進歩により、その治療効果は向上して
いる。しかし、抗悪性Ｍｉ瘍剤の中で、顕著な治療効果
を示し、かつ副作用の少ないものはほと＾ノどな（、そ
の投与伍に限界があるため、完全に悪性腫瘍を排除する
までには至っていない場合もあり、再発症もしばしば見
られる。そして、副作用の中には、造血器及び各抄臓器
に対する著しい毒性を示し臓器障害又は重篤な感染症を
引き起すものがある。
白金錯体抗悪性腫瘍剤が優れた抗腫瘍活性を持ち、 （
Ｂ、 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、５ａｔｕｒｅ、 ２
０５．６９８（１９６５））、その中で最も高い抗ｌ１
ｉｆｉ瘍活性を持つシスジアミンジクロロブラチウム（
シスプラチン、ＣＤＤＰ）は、それまでの化学療法の治
療が困難であった尿路悪性腫瘍、膀１［ＩＥｌ！瘍及び
婦人科の腫瘍に対し極めて高い治療効果を発揮すること
が報告されている（ Ｈｅｒｒｉｎ、 Ｃ，Ｅ、 Ｃａ
ｎｃｅｒＴｒｅａｔ、 Ｒｅｄ、、 ６３．１５７９
（１９７９））。
Ｂ、 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、５ａｔｕｒｅ、 ２
０５．６９８（１９６５））、その中で最も高い抗ｌ１
ｉｆｉ瘍活性を持つシスジアミンジクロロブラチウム（
シスプラチン、ＣＤＤＰ）は、それまでの化学療法の治
療が困難であった尿路悪性腫瘍、膀１［ＩＥｌ！瘍及び
婦人科の腫瘍に対し極めて高い治療効果を発揮すること
が報告されている（ Ｈｅｒｒｉｎ、 Ｃ，Ｅ、 Ｃａ
ｎｃｅｒＴｒｅａｔ、 Ｒｅｄ、、 ６３．１５７９
（１９７９））。
しかし、腎臓及び造血器に対する毒性が著しく強く、腎
不全、血小板減少、白血球減少、貧血などの重篤な副作
用を惹起し、臨床上の大ぎな問題となっている。
不全、血小板減少、白血球減少、貧血などの重篤な副作
用を惹起し、臨床上の大ぎな問題となっている。
一方、コロニー刺激因子は、吐乳動物の造面斡１ｌｌｌ
胞の分化・増殖を刺激する因子であり、現在までに単球
−マクロファージコロニーシ［激因子（Ｍ−Ｃ３Ｆ）、
顆粒球−単球系幹細胞に作用する因子（ＧＭ−Ｃ８Ｆ）
、顆粒球系幹細胞に作用する因子（Ｇ−Ｃ８Ｆ）、多能
性幹細胞に作用する因子（Ｈｕｌｔｉ −ＣＳ Ｆ ）
の４種が知られている。
胞の分化・増殖を刺激する因子であり、現在までに単球
−マクロファージコロニーシ［激因子（Ｍ−Ｃ３Ｆ）、
顆粒球−単球系幹細胞に作用する因子（ＧＭ−Ｃ８Ｆ）
、顆粒球系幹細胞に作用する因子（Ｇ−Ｃ８Ｆ）、多能
性幹細胞に作用する因子（Ｈｕｌｔｉ −ＣＳ Ｆ ）
の４種が知られている。
ヒトマクロファージコロニー刺激因子は純化され、その
蛋白質及び遺伝子構造についても明らかにされており（
特開昭６４−２２８９９号公報）、また顆粒球減少症に
対する有用性が明らかにされ、医薬として大きく期待さ
れており（Ｈｏｔｏｙｏｓｈｉにｅｔ ａｔ、 Ｅｘｐ
ｅｒ＋１ｉｅｎｔａ＋ ｔ＋ｅ＋ｅａｔｏ＋ｏｇｙ、
ｖｏｌ １４．１０６９−１０７５ （１９８６））
、既に臨床試験が行われておりその安全性が確認され副
作用がほとんどないことが明らかにされている（ ｏ
ｏｔｏｙｏｓｈ＋ にｅｔ ａｌ、 ｌ１ｉｕｎｏ−
ｂｉｏｌｏｏｙ、 ｖｏｌ １７２．２０５−２１２
（１９８６））。
蛋白質及び遺伝子構造についても明らかにされており（
特開昭６４−２２８９９号公報）、また顆粒球減少症に
対する有用性が明らかにされ、医薬として大きく期待さ
れており（Ｈｏｔｏｙｏｓｈｉにｅｔ ａｔ、 Ｅｘｐ
ｅｒ＋１ｉｅｎｔａ＋ ｔ＋ｅ＋ｅａｔｏ＋ｏｇｙ、
ｖｏｌ １４．１０６９−１０７５ （１９８６））
、既に臨床試験が行われておりその安全性が確認され副
作用がほとんどないことが明らかにされている（ ｏ
ｏｔｏｙｏｓｈ＋ にｅｔ ａｌ、 ｌ１ｉｕｎｏ−
ｂｉｏｌｏｏｙ、 ｖｏｌ １７２．２０５−２１２
（１９８６））。
しかし、抗悪性１ｕｌｌ剤の上記８１作用に対するヒト
単球−マクロファージコロニー刺激因子の利用可能性に
ついては未検討のままであった。
単球−マクロファージコロニー刺激因子の利用可能性に
ついては未検討のままであった。
［発明の目的及び要約１
白金錯体抗悪性腫瘍剤において最も抗悪性腫瘍活性の高
いＣＤＤＰの副作用の抑制・軽減剤について、研究した
結果、ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因子が白
金錯体抗悪性腫瘍剤によって惹起される腎障害及び造血
器障害を極めて軽減すること、並びに白金錯体抗悪性腫
瘍剤の急性毒性試験における死亡率を低下させることを
見い出し本発明を完成した。
いＣＤＤＰの副作用の抑制・軽減剤について、研究した
結果、ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因子が白
金錯体抗悪性腫瘍剤によって惹起される腎障害及び造血
器障害を極めて軽減すること、並びに白金錯体抗悪性腫
瘍剤の急性毒性試験における死亡率を低下させることを
見い出し本発明を完成した。
本発明は、ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因子
を有効成分とする、白金錯体抗悪性腫瘍剤投与による悪
性腫瘍治療の治療補助剤である。
を有効成分とする、白金錯体抗悪性腫瘍剤投与による悪
性腫瘍治療の治療補助剤である。
また、本発明は、ヒト単球−マクロファージコロニー刺
激因子を有効成分とする白金錯体抗悪性腫瘍剤の副作用
抑制剤である。更にまた、本発明は、ヒト単球−マクロ
ファージコロニー刺激因子を有効成分とする白金錯体抗
悪性腫瘍投与に起因する腎臓障害及び又は造血器障害の
抑制剤である。
激因子を有効成分とする白金錯体抗悪性腫瘍剤の副作用
抑制剤である。更にまた、本発明は、ヒト単球−マクロ
ファージコロニー刺激因子を有効成分とする白金錯体抗
悪性腫瘍投与に起因する腎臓障害及び又は造血器障害の
抑制剤である。
［発明の技術構成］
本発明で用いるヒト単球−マクロファージコロニー刺激
因子（以下、ヒトＭ−Ｃ８Ｆという。）は、公知の方法 （特開昭６３−１９８７００号公報、特開昭６３−２５
０４００号公報、特開昭６４−２２８９９号公報）によ
ってｗｉ製したものを凍結乾燥して調製した。例えば特
開昭６３−２５０４００号公報記載の方法でヒト尿由来
のヒトＭ−Ｃ８Ｆを次のとおり調製した。すなわち純化
したヒトＭ−Ｃ８Ｆをウサギに免疫して得た抗ヒトＭ−
Ｃ８Ｆ抗体を０．１Ｍリン酸緩衝液（ＤＨ７，０＞中で
透析し、２０ｑ／ｌ１１１１度に調製した。該抗体溶液
２００ＩＩｌを、あらかじめ蒸留水及び０．１Ｍリン酸
緩衝液で洗浄した１００ｇの７オルミルーセルロフアイ
ンへ加え、室温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ
素ナトリウム７００Ｉ１ｇを加えて、更に１６時間撹拌
し、フオルミルーセルロファインと抗ヒトＭ−Ｃ８Ｆ抗
体を結合させ抗体結合支持体を調製した。結合後、０．
２Ｍトリス−塩酸緩衝液で洗浄し、更に水素化シアノホ
ウ素ナトリウム５００ｑを含むトリス！ｌＩｉ衝液２０
０−を加え、室温で４時間撹拌して、未反応基を不活化
した。
因子（以下、ヒトＭ−Ｃ８Ｆという。）は、公知の方法 （特開昭６３−１９８７００号公報、特開昭６３−２５
０４００号公報、特開昭６４−２２８９９号公報）によ
ってｗｉ製したものを凍結乾燥して調製した。例えば特
開昭６３−２５０４００号公報記載の方法でヒト尿由来
のヒトＭ−Ｃ８Ｆを次のとおり調製した。すなわち純化
したヒトＭ−Ｃ８Ｆをウサギに免疫して得た抗ヒトＭ−
Ｃ８Ｆ抗体を０．１Ｍリン酸緩衝液（ＤＨ７，０＞中で
透析し、２０ｑ／ｌ１１１１度に調製した。該抗体溶液
２００ＩＩｌを、あらかじめ蒸留水及び０．１Ｍリン酸
緩衝液で洗浄した１００ｇの７オルミルーセルロフアイ
ンへ加え、室温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ
素ナトリウム７００Ｉ１ｇを加えて、更に１６時間撹拌
し、フオルミルーセルロファインと抗ヒトＭ−Ｃ８Ｆ抗
体を結合させ抗体結合支持体を調製した。結合後、０．
２Ｍトリス−塩酸緩衝液で洗浄し、更に水素化シアノホ
ウ素ナトリウム５００ｑを含むトリス！ｌＩｉ衝液２０
０−を加え、室温で４時間撹拌して、未反応基を不活化
した。
次いで抗体結合支持体を０．５Ｍ ＮａＣｌを含有す
る０、０２Ｍリン酸緩衝液で十分洗浄した。
る０、０２Ｍリン酸緩衝液で十分洗浄した。
抗体結合支持体は支持体１ｇ当り２９．５１Ｒｇの抗Ｃ
８Ｆ抗体を結合していた。次に、健常人尿１゜００ＯＬ
を限外濾過濃縮機で濃縮し、脱塩した後、ＤＥＡＥ−セ
ルロースに吸着させ、非吸着の夾雑物質を除去し、０．
３Ｍ ＮａＣ１溶液で溶出し、該溶出液に０．５Ｍ濃
度になるように塩化ナトリウムを加えてヒトＭ−Ｃ８Ｆ
を溶出し、該溶出液に０．５Ｍになるように塩化ナトリ
ウムを加えてヒトＭ−Ｃ８Ｆを含有する溶液を調製した
。このヒトＭ・−〇ＳＦの比活性は、２×１０５単位／
ηであった。上記抗体結合支持体１００ｇに対し、この
ヒトＭ−Ｃ８Ｆを含有する溶液（全量５０〇−）を加え
、１０℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフィー
処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで濾過して、
抗体結合支持体を集め、０．５Ｍ ＮａＣ１を含有す
る０、０２Ｍリン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に
洗浄した。洗浄後、０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐｆ１２．５
） ５００ａｅを加え、１０℃、１時間撹拌して、ヒト
Ｍ−Ｃ８Ｆを溶出した。溶出液のｐＨを７．０にした後
、限外濾過膜で濃縮・脱塩して、精製ヒトＭ、−Ｃ８Ｆ
約１０ｑを得た。精製ヒトＭ−Ｃ８Ｆの比活性は５．２
Ｘ１０’単位／ｑ、５ＤＳ−ＰＡＧＥ法による純度は９
０％以上であった。得られたヒトＭ−Ｃ８Ｆの理化学的
性質は次の通りである。
８Ｆ抗体を結合していた。次に、健常人尿１゜００ＯＬ
を限外濾過濃縮機で濃縮し、脱塩した後、ＤＥＡＥ−セ
ルロースに吸着させ、非吸着の夾雑物質を除去し、０．
３Ｍ ＮａＣ１溶液で溶出し、該溶出液に０．５Ｍ濃
度になるように塩化ナトリウムを加えてヒトＭ−Ｃ８Ｆ
を溶出し、該溶出液に０．５Ｍになるように塩化ナトリ
ウムを加えてヒトＭ−Ｃ８Ｆを含有する溶液を調製した
。このヒトＭ・−〇ＳＦの比活性は、２×１０５単位／
ηであった。上記抗体結合支持体１００ｇに対し、この
ヒトＭ−Ｃ８Ｆを含有する溶液（全量５０〇−）を加え
、１０℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフィー
処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで濾過して、
抗体結合支持体を集め、０．５Ｍ ＮａＣ１を含有す
る０、０２Ｍリン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に
洗浄した。洗浄後、０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐｆ１２．５
） ５００ａｅを加え、１０℃、１時間撹拌して、ヒト
Ｍ−Ｃ８Ｆを溶出した。溶出液のｐＨを７．０にした後
、限外濾過膜で濃縮・脱塩して、精製ヒトＭ、−Ｃ８Ｆ
約１０ｑを得た。精製ヒトＭ−Ｃ８Ｆの比活性は５．２
Ｘ１０’単位／ｑ、５ＤＳ−ＰＡＧＥ法による純度は９
０％以上であった。得られたヒトＭ−Ｃ８Ｆの理化学的
性質は次の通りである。
ａ） 分子量
同一のサブユニットから成るホモ２量体であって、ドデ
シル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動で
測定した分子量が７０，０００〜９０．０００ダルトン
であり、還元剤で解離させて生物活性を消失させたサブ
ユニットについてドデシルＷｉｉｍナトリウムポリアク
リルアミドゲル電気泳動で測定した分子量は３５゜００
０〜４５．０００ダルトンである。
シル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動で
測定した分子量が７０，０００〜９０．０００ダルトン
であり、還元剤で解離させて生物活性を消失させたサブ
ユニットについてドデシルＷｉｉｍナトリウムポリアク
リルアミドゲル電気泳動で測定した分子量は３５゜００
０〜４５．０００ダルトンである。
ｂ）サブユニットのアミノ酸配列
ホモ２１体を構成するサブユニット蛋白質は、次に示す
２１４乃至２３８個のアミノ酸配列を有し、１２２番目
及び１４０番目のアスパラギンはそれぞれアスパラギン
（Ａｓｎ）−ｘ−スレオニン（Ｔｈｒ）／セリン（３ｅ
ｒ）’ｔ’表される典型的なＮ−グリ」シト結合部位を
有する。
２１４乃至２３８個のアミノ酸配列を有し、１２２番目
及び１４０番目のアスパラギンはそれぞれアスパラギン
（Ａｓｎ）−ｘ−スレオニン（Ｔｈｒ）／セリン（３ｅ
ｒ）’ｔ’表される典型的なＮ−グリ」シト結合部位を
有する。
ここでＸは任意のアミノ酸を示す。
Ｇｉｕ−Ｇｔｕ−Ｖａｌ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−丁ｙｒ−Ｃ
ｙｓ−８ｅｒ−Ｈ１ｓ−Ｆ４ｅｔ−１１ｅ−Ｇｌｙ−３
ｅｒ−Ｇｌｙ−旧５−１Ｃｕ−Ｇｉｎ−３ｅｒ−１ａｕ
−Ｇｉｎ−八ｒａ−Ｌａυ−ｌ Ｉ ｅ−Ａｓｐ−３ｅ
ｒ−Ｇ ｌ ｎ−Ｈａｔ−Ｇ Ｉｕ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−
Ｃｙｓ−Ｇ ｌ ｎ−１ｌ ｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇ
１ｕ−Ｐｈｅ−Ｖａ ｌ−＾５ｐ−Ｇｒｎ−Ｇｒｕ−Ｇ
ｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｃｙ
ｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−＾１ａ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｔ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−１１ｅ−
Ｈｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｎｅｔ−＾ｒｇ−ｐ
ｈｅ−Ａｒａ−Δ５ｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−＾Ｓ
ト＾Ｉａ−１１ｅ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｖａ ｌ−Ｇ Ｉ
ｎ−Ｌａｕ−Ｇ Ｉｎ−Ｇ ｌｕ−Ｌｅｕ−８ｅｒ−１
ｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−３ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｂｒ−Ｌｙｓ−八５ｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ
−Ｈｉｓ−＾Ｓｐ−ｔｙｓ−ＡＩ ａ−Ｃｙｓ−Ｖａ
ｌ −Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇ １ｕ−Ｔ
ｈ ｒ−Ｐ ｒ。
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ｈ ｒ−Ｐ ｒ。
−Ｌｅｕ−Ｇ ｌ ｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ −
Ｌｙｓ−Ｖａ ｌ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｖａ ｌ −Ｐ
ｈｅ−＾５ｎ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−’Ｌｙｓ−＾ｓｎ−ｔ
ａｕ−ｔｅｕ−ａｓｐ−ｔｙｓ−Ａｓｐ−ｒｒｐ−Ａｓ
ｎ−１１ｅ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
−Ａｓｎ−＾ｓ ｎ −Ｓ ｅ ｒ −Ｐ ｈ ｅ−Ａ
１ａ−Ｇ １ｕ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−８ｅｒ−Ｇ Ｉｎ
−Ａｓｐ−Ｖａ １−Ｖａ ｌ −Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐ
ＴＯ−Ａｓｐ−ＣＶＳ−ＡＳｎ−Ｃｙｓ−Ｌａｕ−Ｔ
ｙｒ−Ｐ ｒＯ−Ｌ￥ Ｓ−Ａ Ｉ ａ −１１ｅ−Ｐ
ｒｏ−３ｅｒ−８ｅｒ−Ａｓｐ−Ｐ ｒｏ−Ａ Ｉ ａ
−８ｅ ｒ−Ｖａ Ｉ −３ｅｒ−Ｐ ｒｏ−ＩＩ ｉ
５−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−８ｅ
ｒ−Ｈａｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−＾１ａ−Ｇ ｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｇ ！ ｕ−Ａｓｐ−
８ｅ ｒ−Ｇ Ｉ ｕ−Ｇ Ｉ ｙ−Ｔｉｒ−Ｇ Ｉ
ｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｙ−Ｇｉｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−旧Ｓ−丁
ｈ「−Ｖａｌ−ＡＳＤ−Ｐｒｏ−ＧＩＶ−８（３１”−
Ａｉａ−ＩＪＳ−Ｇｌｎ−八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−＾
ｒｇ−３ｅｒ−丁ｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−３ｅｒ−Ｐｈ
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Ｌｙｓ−Ｖａ ｌ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｖａ ｌ −Ｐ
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Ａｉａ−ＩＪＳ−Ｇｌｎ−八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−＾
ｒｇ−３ｅｒ−丁ｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−３ｅｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒ。
−Ｐｒｏ−Ｇ ｌ １ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ ｌ
−Ｖａ ｌ −ＬｙＳ−Ｃ） 等重点 ポリアクリルアミドゲル＠重点電気泳動法及びシュクロ
ース！５倹勾配等電点泳動法で測定した等電点（１）Ｉ
）は３．１〜３．７である。
−Ｖａ ｌ −ＬｙＳ−Ｃ） 等重点 ポリアクリルアミドゲル＠重点電気泳動法及びシュクロ
ース！５倹勾配等電点泳動法で測定した等電点（１）Ｉ
）は３．１〜３．７である。
ｄ） 円二色スペクトル
円二色性分散計による遠紫外部ＣＤスペクトルは波長２
０８ ｎｌ及び２２２０−にそれぞれ極小ピークがあり
α−へリツクス構造を含んでいる。
０８ ｎｌ及び２２２０−にそれぞれ極小ピークがあり
α−へリツクス構造を含んでいる。
ｅ） 熱安定性
６０±０．５℃で６０分間加熱しても生物活性は失なわ
れない。
れない。
ｔ） 赤外Ｉ＠収スペクトル
波数１６８０ｅ＊ １２００α−１及び１１３０ｃ
１１ に強度吸収、波数４５４０ａ−’ １４３０
１ および１０７１０７Ｏ’に中度吸収を示す赤外線吸
収スペクトラムを有する。
１１ に強度吸収、波数４５４０ａ−’ １４３０
１ および１０７１０７Ｏ’に中度吸収を示す赤外線吸
収スペクトラムを有する。
以上の如き、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆは、白金錯体
抗悪性腫瘍剤の投与による種々の障古即ら腎臓障害、造
血器障害、毒性等の０１作用の発現を持つことなく、予
めその発現を抑止すべく抗悪性腫瘍剤投与直後から又は
併用しながら投与することができる。またヒト尿由来の
ヒトＭ−Ｃ８Ｆ以外にも、ヒトの各梯精胞の培養液から
精製したヒトＭ−Ｃ８Ｆを用いてもよい。
抗悪性腫瘍剤の投与による種々の障古即ら腎臓障害、造
血器障害、毒性等の０１作用の発現を持つことなく、予
めその発現を抑止すべく抗悪性腫瘍剤投与直後から又は
併用しながら投与することができる。またヒト尿由来の
ヒトＭ−Ｃ８Ｆ以外にも、ヒトの各梯精胞の培養液から
精製したヒトＭ−Ｃ８Ｆを用いてもよい。
ヒトＭ−Ｃ８Ｆは通常、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下
、腹腔内などの非軽口投与により投与することができる
。投与用の製剤としては、注射剤、注入剤などが挙げら
れ、これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製する
ことができる。例えば、ヒトＭ−Ｃ８Ｆを適当な緩衝液
に加えて、無菌鑓過し、ガラスバイアル中に無菌的に充
填してｆｉ１１！封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤
を調製″Ｔ、ｌることができる。
、腹腔内などの非軽口投与により投与することができる
。投与用の製剤としては、注射剤、注入剤などが挙げら
れ、これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製する
ことができる。例えば、ヒトＭ−Ｃ８Ｆを適当な緩衝液
に加えて、無菌鑓過し、ガラスバイアル中に無菌的に充
填してｆｉ１１！封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤
を調製″Ｔ、ｌることができる。
ヒトＭ−Ｃ８Ｆは特にヒト血清アルブミン及び／又はゼ
ラチンと共に製剤化することによりその安定性が著しく
向上する。ヒト血清アルブミン、ゼラチンの使用量は、
ヒトＭ−Ｃ８Ｆに対して１００重量倍以上が望ましい。
ラチンと共に製剤化することによりその安定性が著しく
向上する。ヒト血清アルブミン、ゼラチンの使用量は、
ヒトＭ−Ｃ８Ｆに対して１００重量倍以上が望ましい。
本発明で対象とする白金錯体抗悪性ｍｔｓ剤としては、
シスプラチン（ＣＤＤＰ）が代表的なものとして挙げら
れるが、これに以外にもカルポプラチン（ＣＢＤＡ）、
２５４−８．スビロプラチン（ＤＡＣＣＰ）などの白金
錯体抗悪性腫瘍剤の場合にも本発明の治療補助剤を適用
することができる。白金錯体抗悪性８１１剤の投与量は
患者の年齢、症状によって変動し得るが、通常１５〜３
５ｑ／ＪＩＩＩ３（体表面積）である。これに対するヒ
トＭ−Ｃ８Ｆの投与量は、患者の年齢症状によって変動
し得るが、通常４Ｘ１０ 単位〜１６０Ｘ １０’／
Ｋｇ体体重日日好ましくは１６Ｘ１０’〜８０Ｘ１０４
単位／Ｋｇ体重／Ｈである。
シスプラチン（ＣＤＤＰ）が代表的なものとして挙げら
れるが、これに以外にもカルポプラチン（ＣＢＤＡ）、
２５４−８．スビロプラチン（ＤＡＣＣＰ）などの白金
錯体抗悪性腫瘍剤の場合にも本発明の治療補助剤を適用
することができる。白金錯体抗悪性８１１剤の投与量は
患者の年齢、症状によって変動し得るが、通常１５〜３
５ｑ／ＪＩＩＩ３（体表面積）である。これに対するヒ
トＭ−Ｃ８Ｆの投与量は、患者の年齢症状によって変動
し得るが、通常４Ｘ１０ 単位〜１６０Ｘ １０’／
Ｋｇ体体重日日好ましくは１６Ｘ１０’〜８０Ｘ１０４
単位／Ｋｇ体重／Ｈである。
［実施例］
以下に、ヒトＭ−Ｃ８Ｆを使用した本発明の実施例を次
に示す。
に示す。
実施例１ 金 の １ を減するヒ
トＭ−Ｃ８Ｆの効果 （１１本発明の治療補助剤（以Ｆ１水剤という）の調製 ｐＨ７，２の２０鳳Ｈリン酸！Ｉ衝液に、ヒト尿由来の
ヒトＭ−Ｃ８Ｆ及び表１の各蛋白質を添加し、ヒトＭ−
Ｃ８ＦＩ度１０μｇ／ｄの調製液とし、ニトロセルロー
ス系無菌濾過膜にて無菌濾過しガラスバイアル中に無菌
的に１１ｄ充填・密封して本則を調製した。
トＭ−Ｃ８Ｆの効果 （１１本発明の治療補助剤（以Ｆ１水剤という）の調製 ｐＨ７，２の２０鳳Ｈリン酸！Ｉ衝液に、ヒト尿由来の
ヒトＭ−Ｃ８Ｆ及び表１の各蛋白質を添加し、ヒトＭ−
Ｃ８ＦＩ度１０μｇ／ｄの調製液とし、ニトロセルロー
ス系無菌濾過膜にて無菌濾過しガラスバイアル中に無菌
的に１１ｄ充填・密封して本則を調製した。
（２１本則の安定性
本則の安定性は、Ｍ−Ｃ８Ｆ活性をマウス骨髄細胞を用
いた軟寒天法を用いて測定した。その結束は表１に示す
如く、ヒト血清アルブミン又はゼラチンを１ ｑｌａｉ
以上添加した本則の生物活性は、試験開始時（製造直後
）の７０％以上維持されており安定とされる。
いた軟寒天法を用いて測定した。その結束は表１に示す
如く、ヒト血清アルブミン又はゼラチンを１ ｑｌａｉ
以上添加した本則の生物活性は、試験開始時（製造直後
）の７０％以上維持されており安定とされる。
（３）本則の急性毒性軽減効果
一群１０匹のＣ３Ｈ／ｌ−１ｅＮマウスに白金錯体抗悪
性腫瘍剤ＣＤＤＰ ｌ９１１１５Ｆ／Ｋｇ・体重（Ｌ
Ｄ ｓｏ相当量）を腹腔的投与した。翌日よりヒト血
清アルブミン添加１１１５．０Ｊ！ｙ／ｄの本則を１０
０Ｘ１０’単位／Ｋｙ・体重、５００Ｘ１０’単位／Ｋ
ｇ・体重、１０００Ｘ１０’単位／Ｋｇ・体重の投与量
にて５日間連続静脈内投与し、７日後のマウスの死亡率
を測定した。
性腫瘍剤ＣＤＤＰ ｌ９１１１５Ｆ／Ｋｇ・体重（Ｌ
Ｄ ｓｏ相当量）を腹腔的投与した。翌日よりヒト血
清アルブミン添加１１１５．０Ｊ！ｙ／ｄの本則を１０
０Ｘ１０’単位／Ｋｙ・体重、５００Ｘ１０’単位／Ｋ
ｇ・体重、１０００Ｘ１０’単位／Ｋｇ・体重の投与量
にて５日間連続静脈内投与し、７日後のマウスの死亡率
を測定した。
その結束 表２に示される如く、水剤投与により死亡率
は顕著に減少し、本則による白金錯体抗悪性腫瘍剤によ
る毒性は顕著に軽減された。この死亡率の減少は本則の
投与Ｍの増加に依存していた。
は顕著に減少し、本則による白金錯体抗悪性腫瘍剤によ
る毒性は顕著に軽減された。この死亡率の減少は本則の
投与Ｍの増加に依存していた。
表１
表２
本実施例から、本則は、白金錯体抗悪性ａｍ剤の投与と
併用することにより、その毒性を軽減させる治療補助剤
として有効であることが知れる。
併用することにより、その毒性を軽減させる治療補助剤
として有効であることが知れる。
Δ亙！
実施例１と同様にして得た本則のうち、ゼラチン５１９
添加のものを用い、実施した。
添加のものを用い、実施した。
白金錯体抗悪性腫瘍剤による造血器障害及び腎臓障害に
対する本則の作用は下記の方法にて検討した。−群５匹
からなるＣ３１→／ＨｅＮに白金錯体抗悪性Ｉｌ１ｗＡ
剤シスプラチンを４ａｙ／討・体重７日の投与量で２日
間連続膜腔内投与した。シスプラチン投与翌日よりゼラ
チン５ｓｙ添加の本則３２ｏｘｉｏ’単位／酊・体重を
１日１回５日間連続腹腔内に投与した。シスプラチン投
与後１日、３日、５日、７日、９日、１１日及び１４日
目に末梢血の白血球数、血小板数および血清ＢＵＮ （
尿素窒素）量、クレアチニン量を測定し造血器障害及び
腎臓障害に対する作用を検討した。その結果を第１図、
第２図及び表３に示す。
対する本則の作用は下記の方法にて検討した。−群５匹
からなるＣ３１→／ＨｅＮに白金錯体抗悪性Ｉｌ１ｗＡ
剤シスプラチンを４ａｙ／討・体重７日の投与量で２日
間連続膜腔内投与した。シスプラチン投与翌日よりゼラ
チン５ｓｙ添加の本則３２ｏｘｉｏ’単位／酊・体重を
１日１回５日間連続腹腔内に投与した。シスプラチン投
与後１日、３日、５日、７日、９日、１１日及び１４日
目に末梢血の白血球数、血小板数および血清ＢＵＮ （
尿素窒素）量、クレアチニン量を測定し造血器障害及び
腎臓障害に対する作用を検討した。その結果を第１図、
第２図及び表３に示す。
第１図において、横軸は、ＣＤＤＰ投与後の日数を、縦
軸は白血球数（Ｘ１０２／５１３）を示し、（Ｕ ）は
本則投与群を、（−・−一争一）は対照群を示す。
軸は白血球数（Ｘ１０２／５１３）を示し、（Ｕ ）は
本則投与群を、（−・−一争一）は対照群を示す。
第２図において、横軸は、ＣＤＤＰ投局後の日数を、縦
軸は血小板数（ＸＩＯ’／履３）を示し、（Ｗ ）は本
則投与群を、（−争一番＝）は対照群を示す。
軸は血小板数（ＸＩＯ’／履３）を示し、（Ｗ ）は本
則投与群を、（−争一番＝）は対照群を示す。
両図において寧印は危険率５％で有意差が右ることを示
す。
す。
本則を投与したマウスの末梢血白血球数及び血小板数は
非投与群に比較しその減少抑制及び回復の促進が認めら
れ、本則の白金錯体抗悪性腫瘍剤の造血器障害に対する
効果が認められた。又血清８ＵＮｆｆｉ、クレアチン屋
の増加は非投与群に比較し軽度であり、本則が腎臓障害
に対しても、効果があることが明らかとなった。
非投与群に比較しその減少抑制及び回復の促進が認めら
れ、本則の白金錯体抗悪性腫瘍剤の造血器障害に対する
効果が認められた。又血清８ＵＮｆｆｉ、クレアチン屋
の増加は非投与群に比較し軽度であり、本則が腎臓障害
に対しても、効果があることが明らかとなった。
表３
第１図は、ＣＤＤＰを投与されたマウスの白血球回復促
進作用を示ずグラフであり、第２図は、ＣＤＤＰを投与
されたマウスの血小板回復促進作用を示すグラフである
。 ［発明の効果］ （１） 本発明は、白金錯体抗悪性Ｈａ剤の副作用を
軽減し、その抗悪性腫瘍効果を有効に利用し得るように
する治療補助剤を提供する。 （り 本発明は、白金錯体抗悪性ｌｌｓ剤投与に起因す
る腎臓障害及び造血器障害を抑υ１し、その抗悪性ｔＳ
効果を有効に利用し得るようにする治療補助剤を提供プ
る。 （３） 本則は、白金錯体抗悪性ｓｒｓ剤と同時又は
その投与直優に投与することにより、該腫瘍剤の副作用
を予め抑止し得る。
進作用を示ずグラフであり、第２図は、ＣＤＤＰを投与
されたマウスの血小板回復促進作用を示すグラフである
。 ［発明の効果］ （１） 本発明は、白金錯体抗悪性Ｈａ剤の副作用を
軽減し、その抗悪性腫瘍効果を有効に利用し得るように
する治療補助剤を提供する。 （り 本発明は、白金錯体抗悪性ｌｌｓ剤投与に起因す
る腎臓障害及び造血器障害を抑υ１し、その抗悪性ｔＳ
効果を有効に利用し得るようにする治療補助剤を提供プ
る。 （３） 本則は、白金錯体抗悪性ｓｒｓ剤と同時又は
その投与直優に投与することにより、該腫瘍剤の副作用
を予め抑止し得る。
Claims (1)
- ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因子を有効成分
とする、白金錯体抗悪性腫瘍剤投与による悪性腫瘍治療
の治療補助剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1085612A JPH07103041B2 (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | 悪性腫瘍治療補助剤 |
| AU50504/90A AU625081B2 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-macrophage-csf preparations |
| CA002011050A CA2011050C (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-csf preparations |
| DE69022606T DE69022606T2 (de) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Menschlichen Monozyt-Makrophagen-Koloniestimulierungsfaktor enthaltende Zusammensetzung. |
| EP90103771A EP0385385B1 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-CSF preparations |
| US07/789,431 US5288487A (en) | 1989-02-28 | 1991-11-06 | Human monocyte-macrophage-CSF preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1085612A JPH07103041B2 (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | 悪性腫瘍治療補助剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02264729A true JPH02264729A (ja) | 1990-10-29 |
| JPH07103041B2 JPH07103041B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=13863665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1085612A Expired - Fee Related JPH07103041B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-04-04 | 悪性腫瘍治療補助剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103041B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998040095A1 (fr) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Compositions preventives et therapeutiques pour nephropathies et hepatites d'origine medicamenteuse |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01207244A (ja) * | 1988-02-10 | 1989-08-21 | Res Dev Corp Of Japan | 血小板減少症治療剤 |
-
1989
- 1989-04-04 JP JP1085612A patent/JPH07103041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01207244A (ja) * | 1988-02-10 | 1989-08-21 | Res Dev Corp Of Japan | 血小板減少症治療剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998040095A1 (fr) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Compositions preventives et therapeutiques pour nephropathies et hepatites d'origine medicamenteuse |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07103041B2 (ja) | 1995-11-08 |
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