JPH02270828A - シスーオレフィンの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般にシス−オレフィンの合成に関する。

シス−オレフィンは薬学的および生物学的化合物、例え
ばフェロモンの重要な原料である。不幸にして、シス−
オレフィンの合成は、初期反応生成物が不活性かつ阻害
性のトランス異性体へ異性化する傾向を持つために非情
に難しくかつ高価につくプロセスである。経済的に製造
し難いことを証明した簡単なシス−オレフィンの一例は
シス−９−トリコセン（ｚ−９−トリコセン）である。

シス−９−トリコセンは既知のフェロモンであり、そし
て家畜および家禽の生産において、はえ、ぶよ、蚊の類
を防除するために使用される重要な誘引剤である。害虫
防除に使用するためこの化合物を容易に入手できるよう
にするため、多様な化学合成法が開発された。これらの
合成法は、（１）古典的有機合成方法であって、アルキ
ン、ホスホニウム、ヒドラジンによるケトン還元（Ｈｕ
ａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ型還元）、１．５−シクロオクタ
ジエンのオゾン分解、スルホンカップリング、またはボ
ランカップリングを使用する方法、（２）メタセシス化
学を利用する合成法、（３）カルボン酸の電気化学的カ
ップリングを用いる合成法、および（４）いろいろなエ
ルシル及びオレイル誘導体と適当なグリニヤール試薬と
のグリニヤールカップリングを利用する合成法を含む。

さらに最近の合成法は、（１）パラジウムまたはニッケ
ル触媒の存在で１−ブロモ−２−フェニルチオエテンと
グリニヤール試薬とのカップリング、（２）ある種のジ
アルキル化トシルメチルイソシアニドの還元、（３）あ
る種のグリニヤール試薬によるジヒドロピランの触媒に
よる開環、および（４）ある種のグリニヤール試薬と適
当なアルデヒドとを縮合させて、アルコールを生成させ
、それを脱水するとトリコセン生成−〇　　− 物を含むアルケンの混合物を与えることのできる方法を
含む。

多くのさらに古典的な合成法は、いえばえフェロモン中
に存在する所望のシス−立体化学構造物質を得るために
アルキンまたはウィツテイヒ試薬の使用を必要とする。

これらの試薬は高純度のシス−９−トリコセンを生成さ
せるけれども、純シス−９−トリコセンの大規模生産に
それらを使用することは高価についてとてもできない。

現在では、シス−９−トリコセンの最も経済的な合成は
、オレイルプロミドとＮ−アミルマグネシウムプロミド
をテトラヒドロフラン中で０°（、−５℃においてリチ
ウムクロロシアノクプラート（これは毒性である）を使
用してカップリングさせることにより達成される。

したがって、シス−９−トリコセンのようなシス−オレ
フィンの他の化学合成法であって、経済的かつ毒性の少
ない試薬を用いる方法を開発することができれば、それ
は当業界に対する重要な貢献になろう。

もし代りのシス−オレフィン合成方法が簡単であり、そ
して多数の反応器を必要としないので容易に規模を拡大
できる反応を特徴とするものであれば、それもまた有利
であろう。

もしまたそのシス−オレフィン合成法が各化学合成工程
間の中間体の単離または精製を要しないものであったな
らば、それはさらに有利であろう。

本発明の一つの目的は、シス−オレフィンを合成するた
め経済的かつ低毒性の方法を提供することである。

また多数の反応器を必要としないので容易に規模を拡大
できるシス−オレフィンの合成方法を提供することも本
発明の一つの目的である。

さらにまた反応中に生成する中間体の単離または精製を
必要としないシス−オレフィンの合成方法を提供するこ
とも本発明の一つの目的である。

シス−９−トリコセンの合成方法を提供すことがさらに
本発明の目的である。

本発明のその他の態様、対象、および若干の利点は下記
の明細書、実施例、および特許請求の範囲から明らかに
なるであろう。

発明の要約 本発明により、本質的に次の各工程から成る、シス−オ
レフィンのアルコールからシス−オレフィンを合成する
方法が発見された。

（ａ）　　シス−オレフィンのアルコールをリチウムお
よびナトリウムのイオンから成る群より選択されるアル
カリ金属イオンの原料と反応させて第一の反応生成物を
作り、 （ｂ）次に前記のようにして作られた第一の反応生成物
をスルホニルハロゲン化物と接触させて第二の反応生成
物を作り、 （ｃ）次に前記のようにして作られた第二の反応生成物
を第一銅塩およびアルキルマグネシウム化合物と接触さ
せて、シス−オレフィンから成る第三の反応生成物を作
る。

前記の各工程は適当な有機溶媒の中で行われる。

発明の詳細な説明 本発明の一つの実施態様によれば、シス−オレフィンは
次の工程により製造される。

（１）シス−オレフィンのアルコールを脱プロトンして
リチウム又はナトリウムの塩の生成、次に（２）スルホ
ナートエステルの生成、および（３）スルホナートエス
テルの、アルキルマグネシウム化合物と第一銅塩（アル
キル化触媒）によるアルキル化。

シス−オレフィンを製造するためには、ヒドロキシル基
をアルキル化の所望の位置に有するシス−オレフィンの
アルコールで始め、そして所望のアルキル基を有する適
当なアルキルマグネシウム化合物を選択さえすればよい
。

本発明の方法に使用するため適当なシス−オレフィンの
アルコールは非共役の、非集積の、非エノールの（ヒド
ロキシル基の隣りに二重結合のない）シス−オレフィン
アルコールである。これらのシス−オレフィンアルコー
ルはまた一つより多くの二重結合を含むこともできる。

一つより多くの二重結合を有するシス−オレフィンアル
コールは、アリルニ重結合が位置を移動することができ
るので、もし最終のシス−オレフィンにおいてアリル二
重結合の位置が重要でないならば、ヒドロキシル基に対
してアリルの二重結合を有するものを使用するこができ
る。シス−オレフィンアリルアルコールはこの方法のた
め適当であり得るが、アリル結合が結果として生ずる異
性化によりトランス−オレフィンアルコールへ移動する
傾向があるため、それらはすすめられない。シス−オレ
フィンアルコールはまたグリコールおよびポリオールを
含むこともできるが、しかしそれぞれのヒドロキシルが
アルキル化の位置として役立つことがある。適当なシス
−オレフィンアルコールの炭素鎖の長さはこの反応に関
するシス−オレフィンアルコールの溶解度によってのみ
制限される。本発明の実施のため適当な若干のシス−オ
レフィンアルコールの例をあげれば（但し、これらに限
定されない）、オレイルアルコール、シス−９−テトラ
デセン−１−オール、シス−７−テトラデセン−１−オ
ール、シス−１−１−テトラデセン−１−オール、およ
びシス−５−デセン−１−オールから成る群より選択さ
れるものである。

本発明の第一工程はシス−オレフィンアルコールと、リ
チウムおよびナトリウムのイオンから成る群より選択さ
れるアルカリ金属イオンの原料との脱プロトン反応であ
る。第一の反応生成物は、当業者に周知の試薬と技術を
用いて作ることのできるアルコキシドから成るであろう
。適当なアルカリ金属イオン原料に含まれるものは（但
し、これらに限定されない）、ナトリウム金属、リチウ
ム金属、アルキルリチウム、アルキルナトリウム、アリ
ールリチウム、およびアリールナトリウムから成る群よ
り選択されるアルカリ金属イオン原料である。現在特に
好まれるアルカリ金属イオンの原料は、フェニルリチウ
ム、ブチルリチウム、およびメチルリチウムから成る群
より選択されるアルキルリチウム化合物である。現在望
まれることは、脱プロトンの行われる温度は約−７０℃
と約５０℃の間、さらに好ましくは約−１０℃と約５０
℃の間に保たれることである。シス−オレフィンアルコ
ールのヒドロキシル基のアルカリ金属イオンに対する化
学量論比は約１：０．２５〜約１１．５の範囲内であっ
てよい。好ましくは、それは約１１〜１１．１の範囲に
なろう。時間は、シス−オレフィンアルコールを反応さ
せてリチウム又はナトリウムのアルコキシドを作るため
に臨界因子ではなく、温度および反応物の濃度に応じて
変動してもよい。一般に、反応は次の工程の始まる前に
実質的な完結に達せしめるべきである。しかし、この反
応はアルカリ金属イオンがシス−オレフィンアルコール
と混合されると殆ど同時に速やかに完結するであろう。

本発明の第二工程は第一の反応生成物（前記アルコキシ
ド）とスルホニルハロゲン化物のスルホナートエステル
を作る反応である。この合成方法のため適当なスルホニ
ルハロゲン化物はアルキルスルホニルハロゲン化物およ
びアリールスルホニルハロゲン化物から成る群より選択
されることができるが、その際スルホニルハロゲン化物
は第三工程においてアルキレーションを阻害しないもの
が選ばれる。この明細書と特許請求の範囲のため、アル
キルスルホニルハロゲン化物はまたトリツク一トも含む
べきであって、その例には（但し、これに限定されない
カリ、トリフルオロメタンスルホニルハロゲン化物が含
まれる。特に好まれるスルホニルハロゲン化物の例は（
但し、これに限定されない）、ｐ−トルエンスルホニル
ハロゲン化物、ｐ−および０−トルエンスルホニルハロ
ゲン化物、トリフルオロメタンスルホニルハロゲン化物
、メタンスルホニルハロゲン化物、およびベンゼンスル
ホニルハロゲン化物から成る群より選択されるものを含
む。スルホニルハロゲン化物の中に使用されることので
きるハロゲン化物は塩化物および臭化物から成る群より
選択される。最も好まれるスルホニルハロゲン化物はＩ
）−１’ルエンスルホニルクロリドおよびベンゼンスル
ホニルクロリドである。

第一の反応生成物（アルコキシド）とスルホニルハロゲ
ン化物のスルホナートエステルを作る反応は広範囲の多
様な反応条件の下で起ることができる。一般に反応温度
は約り℃〜約７０℃の範囲内にあろう。好ましくは、反
応温度は約３０８Ｃ〜約６０℃の範囲内である。本発明
の方法のこの工程において、圧力は一般に臨界的ではな
いが、通常的Ｑ　ｐｓｉｇ〜約２．　０００　ｐｓｉｇ
の範囲内にあろう。好ましくは、圧力は約ｌ　　ｐｓｉ
ｇ〜約２５ｐｒｉｇの範囲内である。

スルホニルハロゲン化物と第一の反応生成物の反応して
スルホナートエステルを作るための反応時間は所望の転
化率、反応温度およびスルホニルハロゲン化物とアルコ
キシドの濃度に関係するが、しかし一般に次の工程が始
まる前１時間の範囲内に反応が実質的な完結に達するた
めに必要な時間となるであろう。好ましくは、反応時間
は約１時間〜約２４時間の範囲内である。

本発明の合成方法における第三の工程は第二の反応生成
物とアルキルマグネシウム化合物および第一銅塩（アル
キル化触媒）を反応させて、シス−オレフィンから成る
第三の反応生成物を作る反応工程である。アルキルマグ
ネシウム化合物は、ジアルキルマグネシウムおよびアル
キルマグネシウムのハロゲン化物から成る群より選択さ
れるが、その際前記アルキルマグネシウムハロゲン化物
のハロゲン化物はヨウ化物、臭化物および塩化物から選
択される。現在、この方法の実施のため特に好まれるも
のは、アルキルマグネシウムプロミドおよびアルキルマ
グネシウムクロリドから成る群より選択されるアルキル
マグネシウムハロゲン化物である。本発明の実施のため
適当なアルキルマグネシウム化合物は当業者により適当
な合成技術を用いて合成されることができるる 使用されるアルキルマグネシウム化合物は、結果として
スルホナートエステルに移動される適当なアルキル基を
与えるように選択されなければならない。例えば、もし
シス−オレイルアルコールが本発明に従って反応させら
れてシス−９−トリコセンになるとしたら、ｎ−ペンチ
ルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムプ
ロミド、およびｎ−ペンチルマグネシウムクロリドから
成る群より選択されるようなｎ−ペンチルマグネシウム
化合物が、オレイルアルコールのスルホナートエステル
をアルキル化するためのアルキルマグネシウムハロゲン
化物として使用されることになる。オレイルアルコール
のシス−９−トリコセンへのアルキル化のため特に好ま
れるアルキルマグネシウムハロゲン化物はｎ−ペンチル
マグネシウムクロリドである。

広範な種類のアルキル化触媒がアルキルマグネシウムに
よるスルホナートエステルのアルキル化を促進すること
ができる。本発明は特定のアルキル化触媒の使用に限定
されないで、アルキルマグネシウム化合物によるスルホ
ナートエステルのアルキル化を促進してシス−オレフィ
ンを生成するようなすべてのアルキル化触媒を使用する
ことができる。適当なアルキル化触媒に含まれるものは
（但し、これらに限定されない）、臭化第一銅、塩化第
一銅、およびジリチウム四塩化第一銅から成る群より選
択される第一銅塩である。特に好まれる第一銅塩は臭化
第一銅である。

アルキル化触媒は、アルキルマグネシウム化合物により
スルホナートエステルをアルキル化してシス−オレフィ
ンを生成するように促進するすベて適当な量に使用され
ることができる。一般にスルホナートエステルのモル数
のアルキル化触媒のモル数に対する比は約１１から約１
：０．０５までの範囲内にある。好ましくは、この比は
約１：０．０１から約１：０．５までの範囲内にある。

第二の反応生成物、前記スルホナートエステルおよびア
ルキルマグネシウム化合物はほぼすべての比において一
緒に反応させることができるが、スルホナートエステル
のアルキルマグネシウム化合物に対する化学量論比は通
常的１０：１から約１：１０までの範囲内にあり、そし
て好ましくは約１．１から約１＝２までの範囲内にある
。

アルキルマグネシウムハロゲン化物と第一銅塩アルキル
化触媒によるスルホナートエステルのアルキル化は多様
な反応条件の下に起ることができる。一般にアルキル化
の温度は、約−７０℃から約１０°Ｃまでの範囲内にな
る。好ましくは、その温度は約−３０℃から約１０°Ｃ
までの範囲内であり、そして最も好ましくは、約−１０
℃から約５℃までの範囲内である。このアルキル化工程
において、圧力は臨界的ではなく、通常約Ｏｐｓｉｇか
ら約２．　０００　　ｐｓｉｇまでの範囲内になろう。

好ましくは、約０．１　ｐｓｉｇから約２５０ｐｓｉｇ
までの範囲内に、そして最も好ましくは、約１　ｐｒｉ
ｇから約２５ｐｓｉｇの範囲内にある。

アルキルマグネシウム化合物によるスルホナートエステ
ルのアルキル化の時間は、所望の転化率、反応温度、ア
ルキルマグネシウム化合物に対するスルホナートエステ
ルの濃度、および使用されるアルキル化触媒に関係する
が、一般にこの工程の三つの反応成分を、その反応混合
物を前記の推せんされた湿度範囲内になおも保ちながら
、混合することのできる速度に関係する。好ましくは、
その時間は約１分から約３６０分間の範囲内に、最も好
ましくは約５分から約１２０分間の範囲内にある。

前記の三工程は広範な種類の有機溶媒の中で行われるこ
とができる。一般に、各反応物がその中に可溶であるす
べての有機溶媒は適当であろう。

特に好んで、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルが溶媒として使用される。現在好まれている有機溶媒
に含まれるものは（但し、それらに限定されない）、ジ
エチルエーテル、メチルプロピルエーテル、エチルプロ
ピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびテ
トラヒドロフランから成る群より選択される有機液体で
ある。

本発明の方法はまた一つの反応器の中で連続的に行われ
てもよい。当業者は、これらの反応物は各工程において
、化学量論比に近い比率で使用されるべきであり、それ
によりこの合成法の次の工程を妨害することのあり得る
副反応の可能性を避けるということを認めるであろう。

本発明の方法は、第三工程のアルキルマグネシウム化合
物の不活性化を避けるために０２、Ｃ０２、および水の
実質上不在において実施されねばならない。

第三の反応生成物は支配的に（〉５０％）シス−オレフ
ィンであろう。しかし、この化合物を高純度の形で回収
することが望ましい場合がある。

第三の生成物の精製の前に、準備作業が行われる＝　２
０− ことになろう。それは相分離をもたらす酸洗いと、それ
に続いて第二の相分離をもたらす弱塩基又は希釈された
塩基の洗浄からなる。第三の反応生成物はかく加工され
た後、さらに第二の洗浄またはシリカゲルクロマトグラ
フィのいずれかにより処理されなければならない。第二
の洗浄は、好ましくは、メタノール水溶液、すなわち、
１部の水に対し１部のメタノールから成る溶液で、かつ
溶液中に約１〜約３モルのＫＯＨを含むものである。

このように加工された第三の反応生成物は次に前記のＫ
ＯＨ／メタノール水溶液により洗われてから、有機溶液
を回転蒸発させると、シス−オレフィンを含む残留物が
回収される。回収の好ましい方法は蒸留であるが、しか
しその他の、当業者に周知のさらに精製または回収する
方法が使用されてもよい。

次の非制限的実施例は本発明の実際をさらに説明するた
めに提供される。

実施例　エ シスー９−トリコセンの合成 逆流冷却器、ファイヤスト−ンバルブ、機械的撹拌機、
および添加漏斗を備えつけた１２ＩのフラスコをＮ２て
フラッシュした。５００ｇのオレイルアルコールと１５
００ｍｌのテトラヒドロフランをそのフラスコに加えて
から、その反応混合物を０℃に冷却させた。１３３０ｍ
ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下
して加え、その間温度を５℃以下に維持した。ブチルリ
チウムの添加は約４５分間に完了した。４２０．６ｇの
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを次に加えてから、ヒ
ーティングマントルを使用して温度を３５−４０°Ｃに
増加した。その温度を４０℃に３時間保った。次にその
反応混合物を、ドライアイス／イソプロパツール浴を用
いて０℃に冷却させた。

１０　ｇの臭化第一銅を加えてから、次いで１１２０ｍ
１のｎ−ペンチルマグネシウムプロミド（ジエチルエー
テル中２．５Ｍ）を滴下して加えた。この添加は４８分
で完了し、そしてこの間温度を０℃近くに維持した。そ
の反応混合物をｎ−ペンチルマグネシウムプロミドの添
加に続いて１時間撹拌してから、次に室温まで温め、そ
して−晩中Ｎ２下に放置した。６．５１の４Ｍ　　ＨＣ
Ｉを加えると、相分離が続いて起った。その有機相を３
１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。次いで２容量
のＬＭ　　ＫＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（１部のメタノールと
１部の水を、最終のＫＯＨ濃度ＩＭになるように混合し
てＫＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液が作られた）で洗った。水性
相をそれからテカンテーションにより分離した。有機溶
媒を回転蒸発により除いてから、その残留物を０．１ｍ
ｍＨＨの真空で蒸留した。純オレイルアルコールに基づ
く蒸留収率は９２．３％であり、そして最終製品は７５
％のシス異性体を含んでいた。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）シス−オレフィンの合成のため、 （ａ）シス−オレフィンのアルコールを、リチウムおよ
   び／またはナトリイウムイオンであるアルカリ金属イオ
   ンの原料と反応させて第一の反応生成物を作り、 （ｂ）次に前記のようにして作られた第一の反応生成物
   をスルホニルハロゲン化物と接触させ、その際前記スル
   ホニルハロゲン化物はアルキルまたはアリールスルホニ
   ルハロゲン化物であり、また前記ハロゲン化物は塩化物
   または臭化物であって、第二の反応生成物を作り、 （ｃ）次に前記のようにして作られた第二の反応生成物
   を第一銅塩およびジアルキルマグネシウムまたはアルキ
   ルマグネシウムハロゲン化物と接触させ、その際前記ハ
   ロゲン化物はヨウ化物、臭化物、または塩化物であって
   、シス−オレフィンから成る第三の反応生成物を作る、 以上の各工程から成り、前記の各工程は適当な有機溶媒
   の中で行われる、シス−オレフィンのアルコールからシ
   ス−オレフィンを合成する方法。
2. （２）アルカリ金属原料はナトリウム金属、リチウム金
   属、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキルナ
   トリウム、またはアリールナトリウムである、請求項（
   １）記載の方法。
3. （３）アルキルリチウムはフェニルリチウム、ブチルリ
   チウム、またはメチルリチウムである、請求項（２）記
   載の方法。
4. （４）アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである、
   請求項（３）記載の方法
5. （５）スルホニルハロゲン化物はｐ−トルエンスルホニ
   ルハロゲン化物、ｏ−およびｐ−トルエンスルホニルハ
   ロゲン化物、メチルスルホニルハロゲン化物、トリフル
   オロメタンスルホニルハロゲン化物、またはベンゼンス
   ルホニルハロゲン化物であり、その際前記ハロゲン化物
   は塩化物または臭化物である、請求項（１）より（４）
   までのいずれか一項に記載の方法。
6. （６）スルホニルハロゲン化物はｐ−トルエンスルホニ
   ルハロゲン化物である、請求項（５）記載の方法。
7. （７）スルホニルハロゲン化物はｐ−トルエンスルホニ
   ルクロリドである、請求項（６）記載の方法。
8. （８）アルキルマグネシウム化合物はアルキルマグネシ
   ウムハロゲン化物である、請求項（１）より（７）まで
   のいずれか一項に記載の方法。
9. （９）アルキルマグネシウム化合物はｎ−ペンチルマグ
   ネシウムプロミドである、請求項（８）記載の方法。
10. （１０）工程（ａ）は約−７０℃から約５０℃までの温
    度範囲内で行われる、請求項（１）より（９）までのい
    ずれか一項に記載の方法。
11. （１１）工程（ｂ）は約０℃から約７０℃までの間で行
    われる、請求項（１）より（１０）までのいずれか一項
    に記載の方法。
12. （１２）工程（ｃ）は約−７０℃から約１０℃までの間
    で行われる、請求項（１）より（１１）までのいずれか
    一項に記載の方法。
13. （１３）有機溶媒はジエチルエーテル、メチルプロピル
    エーテル、エチルプロピルエーテル、２−メトキシエチ
    ルエーテル、またはテトラヒドロフランである、請求項
    （１）より（１２）までのいずれか一項に記載の方法。
14. （１４）有機溶媒はテトラヒドロフランである、請求項
    （１３）記載の方法。
15. （１５）第一銅塩は臭化第一銅、ヨウ化第一銅、塩化第
    一銅、シアン化第一銅、またはジリチウム四塩化第一銅
    である、請求項（１）より（１４）までのいずれか一項
    に記載の方法。
16. （１６）第一銅塩は臭化第一銅である、請求項（１５）
    記載の方法。
17. （１７）オレフィンのアルコールはシス−オレイルアル
    コールである、請求項（１）より（１６）までのいずれ
    か一項に記載の方法。
18. （１８）第三の反応生成物はシス−９−トリコセンであ
    る、請求項（１）より（１７）までのいずれか一項に記
    載の方法。
19. （１９）合成は一つの反応器において行われる、請求項
    （１）より（１８）までのいずれか一項に記載の方法。