JPH02273697A - ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤Info
- Publication number
- JPH02273697A JPH02273697A JP1095919A JP9591989A JPH02273697A JP H02273697 A JPH02273697 A JP H02273697A JP 1095919 A JP1095919 A JP 1095919A JP 9591989 A JP9591989 A JP 9591989A JP H02273697 A JPH02273697 A JP H02273697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- pro
- pip
- asn
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴呆
剤として有用なペプチドに関する。
剤として有用なペプチドに関する。
［従来の技術Ｊ
バンプレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 Ｈ−Ｃｙ ｓ −０１１ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１１１０−１：＋１２（１９８３）
］。
ているが、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 Ｈ−Ｃｙ ｓ −０１１ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１１１０−１：＋１２（１９８３）
］。
また、
（ｐＧｌｕ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−Ｇｌｙ
−Ｎｌ＋へ）２で表わされるペプチドにも向知能作用が
あることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号
公報）。
−Ｎｌ＋へ）２で表わされるペプチドにも向知能作用が
あることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号
公報）。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明は、このようなパップレシン及びバソブレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
［問題を解決するための手段］
本発明は、一般式（１）：
％式％（）
（式中、Ａは、Ｐｒｏ−＾５ｎ−１Ａｓｎ−又はＰｒｏ
−を表わす） で表わさ九るペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
−を表わす） で表わさ九るペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチド
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
上記一般式（１）で表わされるペプチドの官能基におけ
る誘導体は、下記のものを意味する。
る誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から
誘導ざわるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
誘導ざわるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸く例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸く例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
＾ｒｇ：アルギニン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ｐｉｐ ：ピペコリン酸
Ｐｒｏ ニブロリン
Ｓｅｒ ：セリン
Ｂａｃ ： ｔ−ブトキシカルボニル
２：ベンジルオキシカルボニル
Ｎ０２：ニトロ
Ｂｚｌ ：ベンジル
０Ｂｚｌ ：ベンジルエステル
Ｏ２０：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤ（：
Ｕｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレア１１
０ＢＬ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔ３Ｎ：
）リエチルアミン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン。
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤ（：
Ｕｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレア１１
０ＢＬ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔ３Ｎ：
）リエチルアミン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン。
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
八ｃＯＥｔ ：酢酸エチル
ＤＭＦ ： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅ０１１
：メタノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒ５ｄｅｒ ａｎｄ Ｌｊｂｋ
ｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第
−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、（１９６５年）、泉屋信夫ら著「ペ
プチド合成の基礎と実験」丸首■（１９８５年）などに
記載されている方法によって製造することができ、液相
法及び固相法のいずれによっても製造できる。
：メタノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒ５ｄｅｒ ａｎｄ Ｌｊｂｋ
ｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第
−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、（１９６５年）、泉屋信夫ら著「ペ
プチド合成の基礎と実験」丸首■（１９８５年）などに
記載されている方法によって製造することができ、液相
法及び固相法のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬にを用いる方法等が挙げられる。
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬にを用いる方法等が挙げられる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、ア、ミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
応に関与しないカルボキシル基、ア、ミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、ベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒
、又は、これらの混合物中で行なうことができる。
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒
、又は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。
範囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を学えず
、保護基が除かれることが必要である。
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を学えず
、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応終
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法により
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験に
おいて強い向知能作用を示す。
おいて強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイッフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
ゎ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイッフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
ゎ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を溝かに上回る投与量でも死亡例はない。
効量を溝かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。
能基における誘導体として投与できる。
その投与量は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ７日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ７日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、平割、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
１ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
１ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
Ｒｙ’：クロロホルム−メタノール−酢酸−水（８０：
２０：２．５：５ ）下層 Ｒ，２，クロロホルム−メタノール−水（７０：３０：
５ ） Ｒ，３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：ｌ：ｌ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる特製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃｌａ １．９
ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５！Ｉ、ＴＦＡ、Ｂ）
アセトニトリルを使用して行なった。
２０：２．５：５ ）下層 Ｒ，２，クロロホルム−メタノール−水（７０：３０：
５ ） Ｒ，３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：ｌ：ｌ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる特製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃｌａ １．９
ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５！Ｉ、ＴＦＡ、Ｂ）
アセトニトリルを使用して行なった。
［実施例１］
Ｈ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−０１１−酢酸塩
（１） Ｂｏｃ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚｌ
ＩＩ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚｌ Ｉｏ、６ｇのＤＭ
Ｆ１００ｍＩＬ溶液に水冷下でＢｏｃ−Ｐｉｐ−ＯＨ７
，１ｇ 、 １ｌＯＢｔ ７．１ｇ及びＤＣＣ６，７ｇ
を加え、室温下にて１８時間攪拌した後、ＤＣ：Ｕｒｅ
ａを濾別し、ＤＭＦを留去した。
（１） Ｂｏｃ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚｌ
ＩＩ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚｌ Ｉｏ、６ｇのＤＭ
Ｆ１００ｍＩＬ溶液に水冷下でＢｏｃ−Ｐｉｐ−ＯＨ７
，１ｇ 、 １ｌＯＢｔ ７．１ｇ及びＤＣＣ６，７ｇ
を加え、室温下にて１８時間攪拌した後、ＤＣ：Ｕｒｅ
ａを濾別し、ＤＭＦを留去した。
残留物をＡｃ０ＥＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
Ａｃ０ＥＬを留去し、残留物をＣｌ１Ｃ１３−アセトン
を用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化
合物を得た。
を用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化
合物を得た。
収Ｊｌ：５．５ｇ
Ｒ，’： ０．６８． Ｒｙ”： ｏ、 ８゜［α
］。： −２４、０’ （ｃｄ、ｏ、 ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ，）
−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚ
ｌ ５．２ ｇを、４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ ２５
ｍ Ｉｔ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去
した。
］。： −２４、０’ （ｃｄ、ｏ、 ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ，）
−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−０Ｂｚ
ｌ ５．２ ｇを、４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ ２５
ｍ Ｉｔ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去
した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ５０ｍｊ２に溶解し水
冷下でＥｔ、Ｎ １．４ｍ Ｉｔ、及びＢｏｃ−５ｅｒ
（Ｂｚｌ） −０Ｓｕ３．９ｇを加え、室温にて１８
時間攪拌した。
冷下でＥｔ、Ｎ １．４ｍ Ｉｔ、及びＢｏｃ−５ｅｒ
（Ｂｚｌ） −０Ｓｕ３．９ｇを加え、室温にて１８
時間攪拌した。
ＤＭＦを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酸水素ナトリウム水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物をＣＨＣｌ３−アセトンを
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
収１１：２．８ｇ
Ｒ，ｌ：０．７４． Ｒ，２：０．８６［α］。ニ
ー４２．６°（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３） Ｂｏｃ−
Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ，）
−０ＢｚｌＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ
（Ｎ（ｈ）−０Ｂｚｌ １．６ｇを４Ｎ［１−ＡｃＯＥ
ｔ ６ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を
留去した。
ー４２．６°（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３） Ｂｏｃ−
Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ，）
−０ＢｚｌＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ
（Ｎ（ｈ）−０Ｂｚｌ １．６ｇを４Ｎ［１−ＡｃＯＥ
ｔ ６ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を
留去した。
残留物に２−ブタノール−（：Ｈ２（：１２ （５：
１ ｖ／ｖ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有
機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
１ ｖ／ｖ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有
機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
溶媒を留去し残留物をＤＭＦ２０ｍＬＬに溶解し、氷冷
下でＢｏａ−Ａｓｎ−ＯＨＯ，５３ｇ、ＨＯＢｔ Ｏ，
５３ｇ及びＤＣ（： ０．５２ｇを加えた。
下でＢｏａ−Ａｓｎ−ＯＨＯ，５３ｇ、ＨＯＢｔ Ｏ，
５３ｇ及びＤＣ（： ０．５２ｇを加えた。
室温にて１８時間攪拌した後、ＤＣＵｒｅａを濾別しＤ
ＭＦを留去した。
ＭＦを留去した。
残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水、希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
水、希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をＣＨＣｌ３−Ｍｅｏｌｌを用い
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。
収量：１．Ｏｇ
Ｒ，’：０．５７． Ｒ，２：０．７４［α］。ニ
ー３７．８° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（４）ｌ＋−＾
ｓｎ−５ｅｒ−Ｐｊｐ−Ａｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｂｏｃ−
Ａｓｎ−５ｅｒ （Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ□
）−０Ｂｚｌ １５０ｍ ｇを４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０
Ｅｔ Ｏ，５ｍ Ｉｔ中に室温で３０分間放置した後、
溶媒を留去した。
ー３７．８° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（４）ｌ＋−＾
ｓｎ−５ｅｒ−Ｐｊｐ−Ａｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｂｏｃ−
Ａｓｎ−５ｅｒ （Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ□
）−０Ｂｚｌ １５０ｍ ｇを４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０
Ｅｔ Ｏ，５ｍ Ｉｔ中に室温で３０分間放置した後、
溶媒を留去した。
残留物を８０％酢酸２０ｍ２中で、１０％パラジウム炭
素の存在下に１８時間水素気流中で攪拌した。
素の存在下に１８時間水素気流中で攪拌した。
パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去し、残留物を
水に溶解し凍結乾燥した。
水に溶解し凍結乾燥した。
更に、１２ｍ１ｌ１分（流量）、０から１０％（Ｂ）２
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、Ｄｏｗｅｘｌｘ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、Ｄｏｗｅｘｌｘ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
収量：６３ｍｇ
Ｒ，’：０．１９
［α］Ｉ、ニー４６．２°（ｃ−０，５，水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：４８７［実施例２］ ｔｌ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ＯＨ・酢酸塩
（１） Ｚ−Ｐｒｏ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １．Ｏｇ、４ＮＨ
ＣＩ−ＡｃＯＥｔ ５ ｍ ＩＬ、 ＥｔｚＮ ０．２
ｍ １１及びＺ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕＯ，４９ｇから、実施
例１−（２）におけると同様にして、油状物として標記
の化合物を得た。
ススペクトル（Ｍ＋１）：４８７［実施例２］ ｔｌ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ＯＨ・酢酸塩
（１） Ｚ−Ｐｒｏ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １．Ｏｇ、４ＮＨ
ＣＩ−ＡｃＯＥｔ ５ ｍ ＩＬ、 ＥｔｚＮ ０．２
ｍ １１及びＺ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕＯ，４９ｇから、実施
例１−（２）におけると同様にして、油状物として標記
の化合物を得た。
収量：０．９ｇ
Ｒｙ’： ｏ、 ７２． Ｒｅ２： ０．８２［ａ］
ｏ ニー５１．２°（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（２） ｌ
ｔ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−＾ｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｚ
−Ｐｒｏ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯｘ
）−０Ｂｚｌ １５０ｍｇを実施例１−（４）における
と同様にパラジウム炭素還元の後、１２ｍ１ｌ１分（流
量）、２から１２％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（
Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー積装
し、ＤｏｗｅｘｌＸ２（アセテート型）処理の後、凍結
乾燥して標記の化合物を得た。
ｏ ニー５１．２°（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（２） ｌ
ｔ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−＾ｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｚ
−Ｐｒｏ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯｘ
）−０Ｂｚｌ １５０ｍｇを実施例１−（４）における
と同様にパラジウム炭素還元の後、１２ｍ１ｌ１分（流
量）、２から１２％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（
Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー積装
し、ＤｏｗｅｘｌＸ２（アセテート型）処理の後、凍結
乾燥して標記の化合物を得た。
収量：３１ｍｇ
Ｒ，３：０．１８
［α］。ニー７６．５°（ｃＪ、５．水）ＦＡＢマスス
ペクトル（Ｍ＋１）：４７０［実施例３］ Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ＯＨ−
酢酸塩（１）Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−
Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−Ａｓｎ−
５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚ
ｌ Ｏ，６８ｇ、４ Ｎ Ｈ（：１−ＡｃＯＥｔ ３
ｍ Ｉｔ、ＮＭＭ Ｏ，１４ｍ ｊ２及びＺ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ Ｏ，３２ｇから、実施例１−（２）における
と同様にして、標記の化合物を得た。
ペクトル（Ｍ＋１）：４７０［実施例３］ Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ＯＨ−
酢酸塩（１）Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−
Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−Ａｓｎ−
５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚ
ｌ Ｏ，６８ｇ、４ Ｎ Ｈ（：１−ＡｃＯＥｔ ３
ｍ Ｉｔ、ＮＭＭ Ｏ，１４ｍ ｊ２及びＺ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ Ｏ，３２ｇから、実施例１−（２）における
と同様にして、標記の化合物を得た。
収量：０．７ｇ
融点：９５〜９７℃
Ｒ，１二 ０． ５７． Ｒ，２：０．
７４［αコ 。 ニー４８．２° （ｃｄ、０．Ｄ
ＭＦ）（２） Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−
Ａｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯｘ）−０Ｂｚｌ １５０
ｍｇを実施例１−（４）におけると同様にパラジウム炭
素還元の後、１２ｍ１ｌ１分（流量）５０か６２０％（
Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、
高速液体クロマトグラフィー精製し、Ｄｏｗｅｘｌｘ２
（アセテート型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物
を得た。
７４［αコ 。 ニー４８．２° （ｃｄ、０．Ｄ
ＭＦ）（２） Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｉｐ−
Ａｒｇ−ＯＨ−酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ＮＯｘ）−０Ｂｚｌ １５０
ｍｇを実施例１−（４）におけると同様にパラジウム炭
素還元の後、１２ｍ１ｌ１分（流量）５０か６２０％（
Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、
高速液体クロマトグラフィー精製し、Ｄｏｗｅｘｌｘ２
（アセテート型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物
を得た。
収量：６０ｍｇ
Ｒ，’：０．１４
［α］ｏ ニー７６．４°（ｃ−０，５，水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：５８４次に、本発明のペプチ
ドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
ススペクトル（Ｍ＋１）：５８４次に、本発明のペプチ
ドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
［薬理学的試験例］
記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（１
９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験によ
り検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床は
ステンレス製グリッドでできている。明室に入れられた
ラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラ
ットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（１
９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験によ
り検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床は
ステンレス製グリッドでできている。明室に入れられた
ラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラ
ットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。
電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時
間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時
間（反応潜時）によって判定した。
間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時
間（反応潜時）によって判定した。
サイクロへキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）に
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロへキシミド２．７〜３．０ｍｇ／ｋｇまたは
生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に３０
０秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を示し
逆向性健忘を発現した。
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロへキシミド２．７〜３．０ｍｇ／ｋｇまたは
生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に３０
０秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を示し
逆向性健忘を発現した。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群の
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
実施例１で得られたペプチドについて、その投与ｆｆｉ
ｌｎｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、２３５％
であった。
ｌｎｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、２３５％
であった。
上記の試験結果で、本発明のペプチドは優れた逆向性健
忘に対する改善効果を示した。
忘に対する改善効果を示した。
次に本発明のペプチドを含有する薬剤の製剤例を示す。
［製剤例１］ （注射剤）
注射用蒸留水１００ｍｎ中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇを
含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０に
調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｒｎ
ＪＺアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
チド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇを
含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０に
調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｒｎ
ＪＺアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
［製剤例２］ （凍乾製剤）
注射用蒸留水１００ｍｊ！中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有さ
せ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水
溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１
ｍｌ１分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
プチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有さ
せ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水
溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１
ｍｌ１分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
［製剤例３］ （点鼻剤）
生理食塩水１００＋ｎＪ２中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝
液で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍｌ１
中に５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
プチド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝
液で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍｌ１
中に５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
［製剤例４］ （平削）
ハードファツト（飽和詣肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチンｏ、５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
．５ｇに卵黄レシチンｏ、５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
［発明の効果］
本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向知
能性作用を有しており、医薬として有用である。
能性作用を有しており、医薬として有用である。
特許出願人 日本ケミファ株式会社
特許出願人 富士レビオ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： Ａ−Ｓｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ I ） （式中、Ａは、Ｐｒｏ−Ａｓｎ−、Ａｓｎ−又はＰｒｏ
−を表わす） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、一般式（ I ）： Ａ−Ｓｅｒ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ（ I ） （式中、Ａは、Ｐｒｏ−Ａｓｎ−、Ａｓｎ−又はＰｒｏ
−を表わす） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095919A JPH0832722B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095919A JPH0832722B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273697A true JPH02273697A (ja) | 1990-11-08 |
| JPH0832722B2 JPH0832722B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=14150688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095919A Expired - Lifetime JPH0832722B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0832722B2 (ja) |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095919A patent/JPH0832722B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0832722B2 (ja) | 1996-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| KR0161652B1 (ko) | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 | |
| SU845773A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
| JPS60231697A (ja) | ペプチド | |
| EP0354820B1 (en) | Novel peptide derivatives and anti-dementia agents | |
| JPH09503200A (ja) | Ｃ反応性タンパク質断片から誘導されたオリゴペプチド | |
| US5180712A (en) | Petide antidementia and nootropic agents | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| EP0934952A2 (en) | Peptides containing an N-substituted glycine residue | |
| JP2640778B2 (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JP2654673B2 (ja) | ペプチド及び抗痴呆剤 | |
| JPH02273698A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH0253734A (ja) | 抗痴呆剤 | |
| JPH02273694A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH02273699A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JP2542254B2 (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JP2590005B2 (ja) | 抗痴呆剤 | |
| US4382923A (en) | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use | |
| JPH047360B2 (ja) | ||
| JP2542241B2 (ja) | ペプチド | |
| JPH0832722B2 (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPH0253797A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JP2002530428A (ja) | Ｌ−プロリル−Ｌ−ｍ−サルコリシル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンとその誘導体の製造方法 | |
| EP0015036A1 (en) | Psycho-pharmacological peptides, process for their preparation and therapeutical compositions containing them |