JPH02273699A - ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤Info
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- JPH02273699A JPH02273699A JP1095922A JP9592289A JPH02273699A JP H02273699 A JPH02273699 A JP H02273699A JP 1095922 A JP1095922 A JP 1095922A JP 9592289 A JP9592289 A JP 9592289A JP H02273699 A JPH02273699 A JP H02273699A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴呆
剤として有用なペプチドに関する。
剤として有用なペプチドに関する。
［従来の技術］
バンプレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２Ｏ−Ｃｙｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもバンプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ９８３）
］ 。
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２Ｏ−Ｃｙｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもバンプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ９８３）
］ 。
また、
（ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃ７ｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＧＩ７
−Ｍｎ２）２で表わされるペプチドにも向知能作用があ
ることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号公
報）。
−Ｍｎ２）２で表わされるペプチドにも向知能作用があ
ることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号公
報）。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明は、このようなバンプレシン及びバソブレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
［問題を解決するための手段］
本発明は、一般式（Ｉ）：
Ｐｒｏ−（Ａｓｎ） ＊−５ｅｒ−Ｌ−（Ｄ−）Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−（Ｇｌｙ） ｎ （Ｉ ）（式中１ｍ及び
ｎは、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
−Ａｒｇ−（Ｇｌｙ） ｎ （Ｉ ）（式中１ｍ及び
ｎは、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチド
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチドの官能基におけ
る誘導体は、下記のものを意味する。
る誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する詣肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び。
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び。
ｃ）１−１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する詣肪族アルコールから
誘導されるエステル。
くは１〜６個の炭素原子を有する詣肪族アルコールから
誘導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ’−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用
している０例えば下記の略号が使用される。また、光学
配置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとす
る。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ’−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用
している０例えば下記の略号が使用される。また、光学
配置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとす
る。
Ａｒｇ ：アルギニン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ｇ！！＝グリシン
Ｐ「０ニブロリン
Ｓｅｒ ：セリン
Ｈｏｅ ： ｔ−ブトキシカルボニル
Ｚ：ペンジルオキシ力ルポニル
Ｎ０２：ニトロ
Ｂｚｌ ：ベンジル
０Ｂｚｌ：ベンジルエステル
Ｏ９ｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣ：
Ｃ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣ
Ｕｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＨＯ
Ｂｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔｚＮ：
）リエチルアミン ＮＮＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸 丁ＨＦ：テトラヒドロフラン Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＮｅＯＨ：メタ
ノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒｉｉｄｅｒ ａｎｄ Ｌｉ１
ｂｋｅ著「ザ ペプチド（ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）
Ｊ第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、（Ｉ９６５年）、泉屋信夫ら著
「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（Ｉ９８５年）な
どに記載されている方法によって製造することができ、
液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
Ｃ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣ
Ｕｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＨＯ
Ｂｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔｚＮ：
）リエチルアミン ＮＮＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸 丁ＨＦ：テトラヒドロフラン Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＮｅＯＨ：メタ
ノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒｉｉｄｅｒ ａｎｄ Ｌｉ１
ｂｋｅ著「ザ ペプチド（ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）
Ｊ第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、（Ｉ９６５年）、泉屋信夫ら著
「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（Ｉ９８５年）な
どに記載されている方法によって製造することができ、
液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミ７基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
応に関与しないカルボキシル基、アミ７基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては１例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては１例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，８−）リ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，８−）リ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、ベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２１，３−ジ
カルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミン基の
活性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミ
ドが挙げられる。
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２１，３−ジ
カルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミン基の
活性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミ
ドが挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。
範囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては１例えば、塩体水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応終
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法により
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験に
おいて強い向知能作用を示す。
おいて強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては１
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロインフェルト会ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロインフェルト会ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。
能基における誘導体として投与できる。
その投与量は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ−１００ｕｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０−１００倍投与すること
が好ましい。
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ−１００ｕｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０−１００倍投与すること
が好ましい。
本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる０本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
丸剤、錠剤等が挙げられる０本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
Ｒ（Ｉ：クロロホルムーメタノールー酢酸−水（８０：
２０：２．５：５ ）下層 Ｒｆ２：クロロホルムーメタノールー水（７０：３０：
５ ） Ｒｔ３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ ＣＩＢ １．９
Ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５＄ ＴＦＡ、Ｂ）７
セ）−ト！Ｊルを使用して行なった。
２０：２．５：５ ）下層 Ｒｆ２：クロロホルムーメタノールー水（７０：３０：
５ ） Ｒｔ３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ ＣＩＢ １．９
Ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５＄ ＴＦＡ、Ｂ）７
セ）−ト！Ｊルを使用して行なった。
［実施例１］
Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｇｎ−Ｓｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ・
酢酸塩（Ｉ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０
ＢｚｌＨ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １５ ｇのＴ
ＨＦ２５０ｍＪＬ溶液に水冷下テＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ３
ｕ １５ ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
酢酸塩（Ｉ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０
ＢｚｌＨ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １５ ｇのＴ
ＨＦ２５０ｍＪＬ溶液に水冷下テＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ３
ｕ １５ ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
Ｔ）ＩＦを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、希塩
酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄の後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄の後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物をＧＨＧＩ３−ＭｅＯＨを
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
収量：２２ｇ
Ｒｒ’：０．６１． Ｒ（２：０．７７［（ＸＩ ｏ
： −３７、１’ （ｃ＝１．０． ＤＭＦ）（２）
Ｈｏｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）
−０ＢｚｌＨｏｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０Ｂｚ
ｌ ２２ ｇを、４ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ １１０ ｍ
ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
： −３７、１’ （ｃ＝１．０． ＤＭＦ）（２）
Ｈｏｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）
−０ＢｚｌＨｏｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０Ｂｚ
ｌ ２２ ｇを、４ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ １１０ ｍ
ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＩＩＦ１５０＋ｎＪ１に溶
解し水冷下で［３％ ９ ｒｒｌ ｆｌ 、 Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ１２，８ｇ 、ＨＯＢｔ
ｌ Ｏｇ及びＩＩＣＣ９，４ｇを加え、室温にて１８
時間攪拌した。
解し水冷下で［３％ ９ ｒｒｌ ｆｌ 、 Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ１２，８ｇ 、ＨＯＢｔ
ｌ Ｏｇ及びＩＩＣＣ９，４ｇを加え、室温にて１８
時間攪拌した。
Ｉｔ（ＩＪｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留物を
Ａｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩
酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
Ａｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩
酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔ−エーテルよ
り結晶化させ濾集して標記の化合物を得た。
り結晶化させ濾集して標記の化合物を得た。
収量： ２１ｇ
融点：８０〜８２℃
Ｒｒ’：０．６７、 Ｒｒ２：０．８３［α］ ｏ
ニー３０．８°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）（３）Ｂａｃ−
Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）
−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ４．Ｏｇを４ＮＨＣＩ−ＡｃＯ
Ｅｔ ２０ ｍ ｆｌ中に室温’ｔ’３０分間放置した
後、溶媒を留去した。
ニー３０．８°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）（３）Ｂａｃ−
Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）
−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ４．Ｏｇを４ＮＨＣＩ−ＡｃＯ
Ｅｔ ２０ ｍ ｆｌ中に室温’ｔ’３０分間放置した
後、溶媒を留去した。
残留物に２−ブタノール−（Ｊ２ＣＩ２（５： １マ／
マ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分
取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。
マ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分
取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。
溶媒を留去し残留物をＤＭＦ６０ｍ交に溶解し、水冷下
テＢｏｃ−Ａｓｆｌ−ＯＨ１，３４ｇ、 ＨＯＢｔ １
．３４ ｇ及びｎｃｃ ｌ−３２ｇを加えた。
テＢｏｃ−Ａｓｆｌ−ＯＨ１，３４ｇ、 ＨＯＢｔ １
．３４ ｇ及びｎｃｃ ｌ−３２ｇを加えた。
室温にて１８時間攪拌した後、ＤＣＵｒｅａを濾別しＤ
ＭＦ ｔ−留去した。
ＭＦ ｔ−留去した。
残留物を２−ブタノール−ＧＨ２ＣＩ２（５： １マ／
マ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
マ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物にＡｃ０Ｅｔを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
記の化合物を濾集した。
収量：４．３ｇ
融点：１８６〜１８７℃
Ｒｒｌ：０．５５． Ｒｒ２：０．７３［α］ｏニー
３４．６ °（ｃ＝１．０ 、ＤＭＦ）（４）Ｚ−Ｐｒ
ｏ−ＡｓＩＩＩ−５ｓｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
ＮＯｚ）−０ＢｚｌＨｏｅ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ３．５ｇを４
ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １５ ｍ ｌ中に室温で３０
分間放置した後、溶媒を留去した。
３４．６ °（ｃ＝１．０ 、ＤＭＦ）（４）Ｚ−Ｐｒ
ｏ−ＡｓＩＩＩ−５ｓｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
ＮＯｚ）−０ＢｚｌＨｏｅ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ３．５ｇを４
ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １５ ｍ ｌ中に室温で３０
分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後ＤＭＦに溶解し、水冷下テＮＭ
Ｍ ０．８ ｍｌ及びＺ−Ｐｒｏ−Ｏ９ｕ １．５２ｇ
を加えた。
Ｍ ０．８ ｍｌ及びＺ−Ｐｒｏ−Ｏ９ｕ １．５２ｇ
を加えた。
室温にて１８時間攪拌した後、ＤＭＦを留去した。
残留物を２−ブタノール−ＧＨ２Ｇｈ （５： １マ／
マ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
マ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物にＣＨＣｈ−メタノールを用いシ
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
収量：３．２ｇ
融点：９４〜９６℃
Ｒｒｌ：０．５５． Ｒｒ２：０．７５［α］ ｏ
ニー４５．５°（ｃ−１，０、Ｄ）ｆＦ）（５） Ｈ−
Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ＊酢酸
塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １５０ｍｇを８０％酢酸
２０ ｍ ｌ中で、１０％パラジウム炭素の存在下に１
８時間水素気流中で攪拌した。
ニー４５．５°（ｃ−１，０、Ｄ）ｆＦ）（５） Ｈ−
Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ＊酢酸
塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ １５０ｍｇを８０％酢酸
２０ ｍ ｌ中で、１０％パラジウム炭素の存在下に１
８時間水素気流中で攪拌した。
パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去し、残留物を
水に溶解し凍結乾燥した。
水に溶解し凍結乾燥した。
更に、１２ｍＪＬ／分（流量）、０から１０％（Ｂ）２
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテートｆｆ１）処理し。
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテートｆｆ１）処理し。
凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量：９６ｍｇ
Ｒｒ３：０．１０
［αｌｏニー９１．０°（ｃ＝０．５ 、水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：５７０［実施例２］ Ｈ−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨｍ酢酸塩（
Ｉ） Ｚ−Ｐｒｏ−’Ｊｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ４．Ｏｇ、４ＮＨ
ＣＩ−ＡｃＯＥｔ ２０ ｍ 文、ＮＮＮｌｍＪＬ及び
Ｚ−Ｐｒｏ−Ｏ９ｕ２．２ｇから、実施例１−（４）に
おけると同様に処理した後、エーテルを加えて結晶化さ
せ標記の化合物を得た。
ススペクトル（Ｍ＋１）：５７０［実施例２］ Ｈ−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨｍ酢酸塩（
Ｉ） Ｚ−Ｐｒｏ−’Ｊｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ ４．Ｏｇ、４ＮＨ
ＣＩ−ＡｃＯＥｔ ２０ ｍ 文、ＮＮＮｌｍＪＬ及び
Ｚ−Ｐｒｏ−Ｏ９ｕ２．２ｇから、実施例１−（４）に
おけると同様に処理した後、エーテルを加えて結晶化さ
せ標記の化合物を得た。
収量：４．９ｇ
融点＝７２〜７４℃
Ｒｒ’：０．６６、 Ｒｒ２：０．８２［α］ Ｄ
ニー４５．８°（ｃ＝１．ｏ 、 ＤＭＦ）（２） Ｈ
−Ｐｒｏ−９ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ１１酢酸塩Ｚ
−Ｐｒｏ−９ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２
）−０Ｂｚｌ １５０ｍ ｇを実施例１−（５）におけ
ると同様にパラジウム炭素還元の後、１２ｍ見／分（流
量）、０から１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（
Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製
し、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理の後、凍
結乾燥して標記の化合物を得た。
ニー４５．８°（ｃ＝１．ｏ 、 ＤＭＦ）（２） Ｈ
−Ｐｒｏ−９ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ１１酢酸塩Ｚ
−Ｐｒｏ−９ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２
）−０Ｂｚｌ １５０ｍ ｇを実施例１−（５）におけ
ると同様にパラジウム炭素還元の後、１２ｍ見／分（流
量）、０から１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（
Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製
し、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理の後、凍
結乾燥して標記の化合物を得た。
収量ニア５ｍｇ
１１ｒ３：０．１３
［（ＸＩ Ｄ ニー９７−４°（ｃｓＯ，５、水）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：４５６［実施例３］ Ｈ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２
ｍ酢酸塩（Ｉ） Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ
−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０Ｈ１０ｇ ｃ７
）ＤＭＦ ８０ ｍ ｌ溶液に水冷下でＮＭＮ ３．５
ｍｌ及びクロル炭酸エチル３．１ｍ文を加え１５分間
攪拌した。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：４５６［実施例３］ Ｈ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２
ｍ酢酸塩（Ｉ） Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ
−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０Ｈ１０ｇ ｃ７
）ＤＭＦ ８０ ｍ ｌ溶液に水冷下でＮＭＮ ３．５
ｍｌ及びクロル炭酸エチル３．１ｍ文を加え１５分間
攪拌した。
次いで、Ｈ−Ｇｌｙ−ＭＨｚ塩酸塩３−５ｇ、 ＮＭＭ
３．５ｍ ｌ （Ｉ）ＤＮＦ ２０ ｍ ｌ混合物を
加え、水冷下で３時間攪拌した後、［ｌＮＦを留去した
。
３．５ｍ ｌ （Ｉ）ＤＮＦ ２０ ｍ ｌ混合物を
加え、水冷下で３時間攪拌した後、［ｌＮＦを留去した
。
残留物を２−ブ）） ／−ルーＣ）１２ｃ１２ （５：
１ ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水１
食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。
１ ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水１
食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物にＡｃ０Ｅｔを加え結晶化させ標
記の化合物を鑓集した。
記の化合物を鑓集した。
収量ニア、４ｇ
融点＝１６０〜１６２℃
Ｒｒ’：０．２１． Ｒｒ２：０．４２［α］Ｄ：＋
３．２°（ｃ＝１１．０ 、 ＤＮＦ）（２） Ｂａｃ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇ！ｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−
Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ Ｇ、Ｏｇ 、
４ ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ４０ｍＪ１．ＥｈＮ ３．４
ｍＪｌ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＳｕ ５．１ ｇから、
実施例１−（４）におけると同様にして標記の化合物を
得た。
３．２°（ｃ＝１１．０ 、 ＤＮＦ）（２） Ｂａｃ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇ！ｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−
Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ Ｇ、Ｏｇ 、
４ ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ４０ｍＪ１．ＥｈＮ ３．４
ｍＪｌ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＳｕ ５．１ ｇから、
実施例１−（４）におけると同様にして標記の化合物を
得た。
収量：６．５ｇ
融点＝１０９〜１１１”Ｃ
Ｒｒ’：０．２３． Ｒｒ２：０．４５［α］ Ｄ
ニー３０ 、５°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−轟ｒｇ（ＮＯｚ
）−Ｇｌｙ−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）
−Ｇｌｙ−ＭＨｚ ６．Ｏｇ 、 ４ＮＭＣＩ−
ＡｃＯＥｔ ３５ ｍ ｌ 、 ＥｈＮ １．８ｍ ｌ
及びＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ ５． ｔ ｇ
から、実施例１−（４）におけると同様にして標記の化
合物を得た。
ニー３０ 、５°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−轟ｒｇ（ＮＯｚ
）−Ｇｌｙ−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）
−Ｇｌｙ−ＭＨｚ ６．Ｏｇ 、 ４ＮＭＣＩ−
ＡｃＯＥｔ ３５ ｍ ｌ 、 ＥｈＮ １．８ｍ ｌ
及びＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ ５． ｔ ｇ
から、実施例１−（４）におけると同様にして標記の化
合物を得た。
収量：６．７ｇ
融点＝１０９〜１１３℃
Ｒｆｌ：０．３２． Ｒｒ２：０．５６［αｌｏニー
２９．２°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）（４） Ｚ−Ｐｒｏ
−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−ＣＩ
Ｆ−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｎ（ｈ）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ１．Ｏｇ 、 ４Ｎ ＩＣ
ｌ−Ａｃ０Ｅｔ １０ ｍ ｌ 、 ＩＮＮ Ｏ，３４
ｍ ｌ及びＺ−Ｐｒｏ−ＯＳｕ ０．５４ｇから、実施
例１−（４）におけると同様にして標記の化合物を得た
。
２９．２°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）（４） Ｚ−Ｐｒｏ
−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−ＣＩ
Ｆ−ＭＨ２Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｎ（ｈ）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ１．Ｏｇ 、 ４Ｎ ＩＣ
ｌ−Ａｃ０Ｅｔ １０ ｍ ｌ 、 ＩＮＮ Ｏ，３４
ｍ ｌ及びＺ−Ｐｒｏ−ＯＳｕ ０．５４ｇから、実施
例１−（４）におけると同様にして標記の化合物を得た
。
収量：０．７ｇ
融点：１０８〜ｌｌｌ”０
Ｒｙｌ：０．３４． Ｒｒ２：０．５６［Ｑ］ Ｄ
ニー５６．０°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（５） Ｈ
−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＭＨｚ
ｍ酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ １５０ｍｇを実施例
１−（５）におけると同様にパラジウム炭素還元の後、
１２ｍＪｌ／分（流量）、０から１０％（Ｂ）２０分直
線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロ
マトグラフィー精製し、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
ニー５６．０°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（５） Ｈ
−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＭＨｚ
ｍ酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ−ＭＨｚ １５０ｍｇを実施例
１−（５）におけると同様にパラジウム炭素還元の後、
１２ｍＪｌ／分（流量）、０から１０％（Ｂ）２０分直
線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロ
マトグラフィー精製し、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量：１０５ｍｇ
Ｒｒ３：０．１０
［Ｑ］ ｏ ニー９６．７°（ｃｍｏ、５ 、木）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：５１２次に、本発明のペ
プチドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：５１２次に、本発明のペ
プチドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
［薬理学的試験例］
記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ
９８３年月の方法に準じたー試行受動的回避実験により
検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床はス
テンレス製グリッドでできている。明室に入れられたラ
ットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラッ
トが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。電
気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時間
後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間
（反応潜時）によって判定した。
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（Ｉ
９８３年月の方法に準じたー試行受動的回避実験により
検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床はス
テンレス製グリッドでできている。明室に入れられたラ
ットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラッ
トが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。電
気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時間
後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間
（反応潜時）によって判定した。
サイクロへキシミド（ｃｙｃｌａｈｅｘｉｍｉｄｅ）に
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０−５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３．０１ｇ／ｋｇまたは
生理食塩水を皮下投与し、９６時間後に記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に３０
０秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を示し
逆向性健忘を発現した。
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０−５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３．０１ｇ／ｋｇまたは
生理食塩水を皮下投与し、９６時間後に記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に３０
０秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を示し
逆向性健忘を発現した。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群の
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
実施例２で得られたペプチドについて、その投与量０．
１ｍｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、２１３％
であった。
１ｍｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、２１３％
であった。
上記の試験結果から、本発明のペプチドは優れた逆向性
健忘に対する改善効果を示した。
健忘に対する改善効果を示した。
次に本発明のペプチドを含有する薬剤の製剤例を示す。
［製剤例１１ （注射剤）
注射用蒸留水１００ｍＪｌ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｆＬアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｆＬアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製
造した。
［製剤例２］ （凍乾製剤）
注射用蒸留水１００ｍ１中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体５ ｍ ｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍＪＬ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射
剤を製造した。
チド誘導体５ ｍ ｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍＪＬ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射
剤を製造した。
［製剤例３］ （点鼻剤）
生理食塩水１００ｍＪＬ中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体１０ ｍ ｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩
衝液で３．０〜６．０に；ａｆＩ５ｔ、、１回投与量０
．５ｍＪｌ中に５０ｇｇ含有する点鼻剤を製造した。
チド誘導体１０ ｍ ｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩
衝液で３．０〜６．０に；ａｆＩ５ｔ、、１回投与量０
．５ｍＪｌ中に５０ｇｇ含有する点鼻剤を製造した。
［製剤例４］ （平削）
ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍ ｇ ｔ−Ｐ Ｅ Ｇ ４００ （Ｆ） １ ｇに
溶解させた液をこれに添加し攪拌分散させた後、そのＩ
ｇを層剤型に注入し、固化後型から分離して平削を製造
した。
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍ ｇ ｔ−Ｐ Ｅ Ｇ ４００ （Ｆ） １ ｇに
溶解させた液をこれに添加し攪拌分散させた後、そのＩ
ｇを層剤型に注入し、固化後型から分離して平削を製造
した。
［発明の効果］
本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向知
能性作用を有しており、医薬として有用である。
能性作用を有しており、医薬として有用である。
特許出願人 日本ケミファ株式会社
特許出願人 富士レビオ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： Ｐｒｏ−（Ａｓｎ）＿ｍ−Ｓｅｒ−Ｌ−（Ｄ−）Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−（Ｇｌｙ）＿ｎ（ I ）（式中、ｍ及びｎは
、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、一般式（ I ）： Ｐｒｏ−（Ａｓｎ）＿ｍ−Ｓｅｒ−Ｌ−（Ｄ−）Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−（Ｇｌｙ）＿ｎ（ I ）（式中、ｍ及びｎは
、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095922A JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095922A JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273699A true JPH02273699A (ja) | 1990-11-08 |
| JPH0826070B2 JPH0826070B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14150772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095922A Expired - Lifetime JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826070B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095922A patent/JPH0826070B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0826070B2 (ja) | 1996-03-13 |
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