JPH02273694A - ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤Info
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- JPH02273694A JPH02273694A JP1095920A JP9592089A JPH02273694A JP H02273694 A JPH02273694 A JP H02273694A JP 1095920 A JP1095920 A JP 1095920A JP 9592089 A JP9592089 A JP 9592089A JP H02273694 A JPH02273694 A JP H02273694A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴呆
剤として有用なペプチド、及びペプチド誘導体に関する
。
剤として有用なペプチド、及びペプチド誘導体に関する
。
［従来の技術］
パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧｆｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｉ１２Ｈ−Ｃｙｓ−０）１ 。
ているが、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧｆｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｎｉ１２Ｈ−Ｃｙｓ−０）１ 。
また、
■−＾５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＯＨ１Ｉ−Ｃｙ
ｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（１９８３）
］ ［プレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ）３７１．１７（１９８Ｂ）］。
ｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（１９８３）
］ ［プレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ）３７１．１７（１９８Ｂ）］。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチド、及びペプチド誘導体を提供することを目
的とするものである。
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチド、及びペプチド誘導体を提供することを目
的とするものである。
［問題を解決するための手段］
本発明は、下記−数式（■）：
Ａ −Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−Ｂ
（Ｉ ）［式中、Ａはシクロペンチルカルボニル
、Ｐｒ。
（Ｉ ）［式中、Ａはシクロペンチルカルボニル
、Ｐｒ。
又はｐＧｌｕであり、
ＢはＧｌｙ又はβ−Ａｌａであり、
Ｗは水素原子又は下記−数式（■）：
Ｙ’−［：ｙｓ−Ｙ” （ＩＩ ）（
式中、ＹｌはＨ又はＣｏ−Ｔであり、Ｙ２はＯＨ又はＴ
である （但し、Ｔは下記−数式（■）： （式中、Ｒ１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及び
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である）、 又は、下記一般式（■）： （式中、Ｒ２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボ
ニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である）） で表わされる基である］ で表わされるペプチド誘導体、 若しくは、下記一般式（Ｖ）： （Ａ −Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｂ）ｔ
（Ｖ）［式中、Ａ及びＢは前記と同じである］で表わさ
れるペプチド誘導体、又はそれらの官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
式中、ＹｌはＨ又はＣｏ−Ｔであり、Ｙ２はＯＨ又はＴ
である （但し、Ｔは下記−数式（■）： （式中、Ｒ１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及び
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である）、 又は、下記一般式（■）： （式中、Ｒ２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボ
ニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である）） で表わされる基である］ で表わされるペプチド誘導体、 若しくは、下記一般式（Ｖ）： （Ａ −Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｂ）ｔ
（Ｖ）［式中、Ａ及びＢは前記と同じである］で表わさ
れるペプチド誘導体、又はそれらの官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド誘導体、又はその官能基における誘導体、又はそれら
の薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に
許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆
剤に関する。
ド誘導体、又はその官能基における誘導体、又はそれら
の薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に
許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆
剤に関する。
上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチド誘導体の官能基
における誘導体は、下記のものを意味する。
における誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する詣肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する詣肪族アルコールから
誘導されるエステル。
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する詣肪族アルコールから
誘導されるエステル。
上記のペプチド誘導体、又はそれらの官能基における誘
導体の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及
び塩基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩
としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる
。また、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
、トリエチルアミン塩等が挙げられる。
導体の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及
び塩基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩
としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる
。また、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
、トリエチルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
β−Ａｌａ ：β−アラニン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｃｙｓ ニジスティン
Ｇｕｙ ニゲリシン
ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸
Ｐｒｏ ニブロリン
Ｂｏｃ ： ｔ−ブトキシカルボニル
Ｚ：ベンジルオキシ力ルボニル
Ｍｂｓ：Ｐ−メトキシベンゼンスルホニルＭＢｚｌ ：
Ｐ−メトキシベンジル Ａｃｍ ：アセトアミドメチル Ｓｃｔｍ ：カルボメトキシスルフェニル０Ｂｚｌ：ベ
ンジルエステル Ｏ５ｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ
ｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＨＯＢ
ｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールεｔ３Ｎニトリ
エチルアミン ＮＭＭ ： Ｎ−メチルモルホリン ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸 ＭＳＡ ：メタンスルホン酸 Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＾ｃＯＨ：酢酸 Ｔ）ＩＦ ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ：メタ
ノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、５ｃｈｒ２ｉｄｅｒａｎ
ｄ Ｌｉ１ｂｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ）Ｊ第−巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｔｌ、Ｓ、Ａ、（１９６５年）、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善＠１（１
９８５年）などに記載されている方法（液相法及び固相
法）によって製造することができる。
Ｐ−メトキシベンジル Ａｃｍ ：アセトアミドメチル Ｓｃｔｍ ：カルボメトキシスルフェニル０Ｂｚｌ：ベ
ンジルエステル Ｏ５ｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ
ｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＨＯＢ
ｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールεｔ３Ｎニトリ
エチルアミン ＮＭＭ ： Ｎ−メチルモルホリン ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸 ＭＳＡ ：メタンスルホン酸 Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＾ｃＯＨ：酢酸 Ｔ）ＩＦ ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ：メタ
ノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、５ｃｈｒ２ｉｄｅｒａｎ
ｄ Ｌｉ１ｂｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ）Ｊ第−巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｔｌ、Ｓ、Ａ、（１９６５年）、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善＠１（１
９８５年）などに記載されている方法（液相法及び固相
法）によって製造することができる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ
、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド法、Ｎ、Ｎ
’ −ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げら
れる。
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ
、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド法、Ｎ、Ｎ
’ −ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げら
れる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミン基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては１例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことがてきる。
範囲で行なうことがてきる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
保護基の親離方法としては、例えば、塩化水素、無水フ
ッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等に
よる酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニア
中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げられ
る。上記酸処理による説保護基反応においては、アニソ
ール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕捉
剤の添加が有効である。
ッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等に
よる酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニア
中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げられ
る。上記酸処理による説保護基反応においては、アニソ
ール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕捉
剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチド及びペプチ
ド誘導体は、反応終了後、そわ自体公知のペプチドの分
離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等によって収得することができる。
ド誘導体は、反応終了後、そわ自体公知のペプチドの分
離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等によって収得することができる。
また、本発明のペプチド及びペプチド誘導体は、それ自
体公知の方法により、前記のような、その官能基におけ
る誘導体、又は、それらの薬理学的に許容され得る塩に
することができる。
体公知の方法により、前記のような、その官能基におけ
る誘導体、又は、それらの薬理学的に許容され得る塩に
することができる。
本発明のペプチド誘導体は、ラットにおける受動的回避
試験において強い向知能作用を示す。
試験において強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイッフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイッフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を溝かに上回る投与量でも死亡例はない。
効量を溝かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。
能基における誘導体として投与できる。
その投与量は、遊離体又はその塩の何れであフても、遊
離体の量として、一般に０．１ｎｇ〜１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
離体の量として、一般に０．１ｎｇ〜１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ〜１００μｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔的投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
Ｒ，Ｉ、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（８０：
２０：２．５：５ ）下層 Ｒ，２，クロロホルム−メタノール−水（７０：３０：
５ ） Ｒ，３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる特製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ，、！、９ ｘ１
５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５％ ＴＦＡ、Ｂ）アセト
ニトリルを使用して行なった。
２０：２．５：５ ）下層 Ｒ，２，クロロホルム−メタノール−水（７０：３０：
５ ） Ｒ，３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：１ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる特製は、 カラム： μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ，、！、９ ｘ１
５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５％ ＴＦＡ、Ｂ）アセト
ニトリルを使用して行なった。
［参考例１］
Ｈ−Ｇｙｓ （Ｓｃｔｓ） −Ｔ ・塩酸塩（但し、Ｔ
は、式中のｌ（＋がベンゾイル基である前記−数式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる基である）（１） Ｂｏｃｌ；ｙ
ｓ（ＡｃＩｌ）づＢｏｃ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −ＯＨ
１、Ｏｇ ％Ｓ−ベンゾイルチアミン １．３ｇ及び４
−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの（：８２Ｃ１２５
０ｍ １１溶液に水冷下Ｄｔｌ：（： ０．７８ｇのＣ
１１２ＣＩ２ ５ ｍ Ｉｔ温溶液滴下した。
は、式中のｌ（＋がベンゾイル基である前記−数式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる基である）（１） Ｂｏｃｌ；ｙ
ｓ（ＡｃＩｌ）づＢｏｃ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −ＯＨ
１、Ｏｇ ％Ｓ−ベンゾイルチアミン １．３ｇ及び４
−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの（：８２Ｃ１２５
０ｍ １１溶液に水冷下Ｄｔｌ：（： ０．７８ｇのＣ
１１２ＣＩ２ ５ ｍ Ｉｔ温溶液滴下した。
水冷下で３０分間、更に室温で１時間攪拌した後、ＤＣ
Ｕｒｅａを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水
にて洗浄した。
Ｕｒｅａを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水
にて洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、エー
テルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。
テルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。
収量：１．８ｇ
融点＝７１〜７５℃
Ｒｅ’： ０． ７４ Ｒｔ２： ０．８２［ａ
］ｏ ニー３９．２° （ｃｗｏ、５． ＤＭＦ）（
２） Ｂｏｃ−Ｇｙｓ （ＳＣ！Ｉ） −ＴＢｏｃ−
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔ ６００ｍ ｇのＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１： ｌｖ／ｖ ） ６ｍｌ！溶液にＣｌ
−５ｃｍ ０．１４ ｍ １１を加え、室温で２０分間
攪拌した。
］ｏ ニー３９．２° （ｃｗｏ、５． ＤＭＦ）（
２） Ｂｏｃ−Ｇｙｓ （ＳＣ！Ｉ） −ＴＢｏｃ−
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔ ６００ｍ ｇのＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１： ｌｖ／ｖ ） ６ｍｌ！溶液にＣｌ
−５ｃｍ ０．１４ ｍ １１を加え、室温で２０分間
攪拌した。
溶媒を留去した後、（：ＨＧＩ３−ＭｅＯ）１を用いて
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。
収量： ５８０ｍｇ
Ｒｔ’： ０．８２ Ｒｒ２： ｏ、ｓａ［ａ］
ｏ ニー４４．０″″ （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（３
） Ｉｔ−（：ｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ ・塩酸塩Ｂ
ｏｃ−Ｃｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ ４７０ｍ ｇを４
Ｎ ＨＧＩ −ＡｃＯＥｔ２ｍＩＬ中に３０分間室温
で放置後、溶媒を留去した。残留物をＣＨＧＩ３−Ｍｅ
ｏｌ（を用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として
標記の化合物を得た。
ｏ ニー４４．０″″ （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（３
） Ｉｔ−（：ｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ ・塩酸塩Ｂ
ｏｃ−Ｃｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ ４７０ｍ ｇを４
Ｎ ＨＧＩ −ＡｃＯＥｔ２ｍＩＬ中に３０分間室温
で放置後、溶媒を留去した。残留物をＣＨＧＩ３−Ｍｅ
ｏｌ（を用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として
標記の化合物を得た。
収量：２５０ｍｇ
Ｒｙ’： ０．３８ Ｒｒ”： ｏ、 ５
４［ａｌｏ ：＋３８．４° （ｃｌＩｏ、５．
ＤＭＦ）［実施例１］ Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ ■ ｐＧＩｕ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｕ、
・酢酸塩（１） Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ２Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−０Ｈジシクロヘキシルアミ
ン塩１゜ｇを、ＡｃｏＥｔ １００ｍＩＬ＋５％クエン
酸水７゜ｍＩＬ中で攪拌溶解させた後、ＡｃｏＥｔ層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
４［ａｌｏ ：＋３８．４° （ｃｌＩｏ、５．
ＤＭＦ）［実施例１］ Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ ■ ｐＧＩｕ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｕ、
・酢酸塩（１） Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ２Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−０Ｈジシクロヘキシルアミ
ン塩１゜ｇを、ＡｃｏＥｔ １００ｍＩＬ＋５％クエン
酸水７゜ｍＩＬ中で攪拌溶解させた後、ＡｃｏＥｔ層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭＦ １００ ｍ
Ｊ！に溶解し、氷冷下にＨ−Ｇｌｙ−ＮＩ２塩酸塩１．
７ｇ、ＮＭＭ １．７ ｍ ｌ！、ＨＯＢｔ ２ｇ及
びＤＣＧ ３．４ ｇを添加した。混合物を室温で１８
時間攪拌した後、ＤＣＵｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去
した。
Ｊ！に溶解し、氷冷下にＨ−Ｇｌｙ−ＮＩ２塩酸塩１．
７ｇ、ＮＭＭ １．７ ｍ ｌ！、ＨＯＢｔ ２ｇ及
びＤＣＧ ３．４ ｇを添加した。混合物を室温で１８
時間攪拌した後、ＤＣＵｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去
した。
残留物を２−ブタノール−ＣＩ２Ｃ１２（５： １ ｖ
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物をＭｅＯＨ−エーテルより結晶
化させ標記の化合物を濾集した。
化させ標記の化合物を濾集した。
収１ｉｔ：５．Ｏｇ
融点＝２０１〜２０２℃
Ｒｒ’： ｏ、２６． Ｒｒ２＋ ０．５５［ａ］
、 ： ＋ ２． １ ” （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（
２） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
）１２Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，２０，８
ｇを、８０％ＡｃＯＡｃＯＨ２０Ｏ中で１０％パラジウ
ム炭素の存在下に、６時間水素気流中で攪拌した。
、 ： ＋ ２． １ ” （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（
２） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
）１２Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，２０，８
ｇを、８０％ＡｃＯＡｃＯＨ２０Ｏ中で１０％パラジウ
ム炭素の存在下に、６時間水素気流中で攪拌した。
パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、ＤＭＦ ２００ ｍ Ｉｔに溶解し
、ＮＭＭ ４．３ ｍ ｌ 、 Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５
ｕ １２．１ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
を減圧乾燥した後、ＤＭＦ ２００ ｍ Ｉｔに溶解し
、ＮＭＭ ４．３ ｍ ｌ 、 Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５
ｕ １２．１ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
ＤＭＦを留去し、残留物を２−ブタノール−ＣＨ２（：
１２ （５： １ ｖ ／ ｖ ）に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて
順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
１２ （５： １ ｖ ／ ｖ ）に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて
順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
記の化合物を濾集した。
収量：２１．５ｇ
融点：１２０〜１２６℃
Ｒｆ’： ｏ、 ３１ 、 Ｒｒ２： ｏ、 ５３［
（！ｌｏ ニー２６．５″″（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）
（３） Ｂｏｃ−（：ｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇｌｙ−Ｎｌ（２Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，９，８ｇを、Ｔ）ＩＦ
１００ｍｆｔと４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １００
ｍ ｊ！との混合溶媒中に室温で３０分間放置した後、
溶媒を留去した。
（！ｌｏ ニー２６．５″″（ｃ＝ １ 、 ＤＭＦ）
（３） Ｂｏｃ−（：ｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇｌｙ−Ｎｌ（２Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，９，８ｇを、Ｔ）ＩＦ
１００ｍｆｔと４ Ｎ ＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １００
ｍ ｊ！との混合溶媒中に室温で３０分間放置した後、
溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ １００ ｍ １１に
溶解し水冷下でＮＭＭ ３．６ ｍ Ｂ、 ％Ｂｏｃ−
Ｃｙｓ（Ａｃｔ）−０Ｈ５，２ｇ、 ＨＯＢｔ ２．
７ ｇ及びＤＣＣ３，７ｇを加え、室温にて１８時間攪
拌した。
溶解し水冷下でＮＭＭ ３．６ ｍ Ｂ、 ％Ｂｏｃ−
Ｃｙｓ（Ａｃｔ）−０Ｈ５，２ｇ、 ＨＯＢｔ ２．
７ ｇ及びＤＣＣ３，７ｇを加え、室温にて１８時間攪
拌した。
ＤＣＵｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留物を２−
ブタノール−（：Ｉ２（：１２ （５： １ ｖ／ｖ）
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸
水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウム
て乾燥した。
ブタノール−（：Ｉ２（：１２ （５： １ ｖ／ｖ）
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸
水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウム
て乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
記の化合物を濾集した。
収量：１０．Ｏｇ
融点：１１０〜１１６℃
Ｒｅ’： ０． ２４． Ｒ，２： ０．
５０［α］ 。 ニー５８． ２° （ｃ−０，５，Ｄ
ＭＦ）（４） Ｚ−ｐＧＩｕ−（：ｙｓ（Ａｃ１１）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−
（：ｙｓ（Ａｃ＋＊）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−ＮＩ２１．６ ｇを４ＮＩＩＣ１−＾ｃＯεｔｌ
ｏｍＪＺ中に室温で３０分間放置した後、・溶媒を留去
した。
５０［α］ 。 ニー５８． ２° （ｃ−０，５，Ｄ
ＭＦ）（４） Ｚ−ｐＧＩｕ−（：ｙｓ（Ａｃ１１）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−
（：ｙｓ（Ａｃ＋＊）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−ＮＩ２１．６ ｇを４ＮＩＩＣ１−＾ｃＯεｔｌ
ｏｍＪＺ中に室温で３０分間放置した後、・溶媒を留去
した。
残留物を減圧乾燥したｉＪＤＭＦ ２０ ｍ Ｉｔに溶
解し氷冷下でＮＭＭ Ｏ，２２ｍ Ｊ！、Ｚ−ｐＧＩｕ
−Ｏ５ｕ Ｏ，８６ｇを加え、室温にて１８時間攪拌し
た。
解し氷冷下でＮＭＭ Ｏ，２２ｍ Ｊ！、Ｚ−ｐＧＩｕ
−Ｏ５ｕ Ｏ，８６ｇを加え、室温にて１８時間攪拌し
た。
ＤＭＦを留去し、残留物を２−ブタノール−ＣＨ２（：
１２ （５： １ ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
１２ （５： １ ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
記の化合物を濾集した。
収量： １．４ｇ
融点＝９５〜９９℃
Ｒ，’：０．１１． Ｒｒ２：０．４０［α］。：
−４４，７＠（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（５） Ｚ−ｐ
Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−Ｇｌｙ−Ｎｔ−１２Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ（Ａｃ＋ｓ
）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，１，３
ｇのＣＨ２ＣＩｚ−ＭｅＯ）１ （１： １ ｖ／ｖ）
８０ ｍ ｉＬ温溶液氷冷下Ｃ１−５ｃｍ Ｏ，２２
ｍ ｌ！を加え、２０分間攪拌した。
−４４，７＠（ｃ−１，０，ＤＭＦ）（５） Ｚ−ｐ
Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−Ｇｌｙ−Ｎｔ−１２Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ（Ａｃ＋ｓ
）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，１，３
ｇのＣＨ２ＣＩｚ−ＭｅＯ）１ （１： １ ｖ／ｖ）
８０ ｍ ｉＬ温溶液氷冷下Ｃ１−５ｃｍ Ｏ，２２
ｍ ｌ！を加え、２０分間攪拌した。
溶媒を留去し、残留物をＣ）ｌｃ１３−ＭｅＯＨを用い
てシリカゲルカラム精製後、エーテルにて結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
てシリカゲルカラム精製後、エーテルにて結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
収量＋ ５４０ｍｇ
融点＝１８５〜！９０℃
Ｒ，’：０．１９． Ｒ，’：０．４９［α］ ｏ
： −６４、０” （ｃ−１，、ｏ、 ＤＭＦ）（６）
Ｈ−（：ｙＳ−ＯＨ Ｚ−ｐＧＩｕ−１１：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−Ｇｌｙ−ＮＨ２・塩酸塩７、−ｐＧｌｕｌ：ｙｓ（Ｓ
ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２５
００ｒｎｇのＤＭＦ１０ｍｆｆｉ溶液にシスティン塩酸
塩２１０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。
： −６４、０” （ｃ−１，、ｏ、 ＤＭＦ）（６）
Ｈ−（：ｙＳ−ＯＨ Ｚ−ｐＧＩｕ−１１：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−Ｇｌｙ−ＮＨ２・塩酸塩７、−ｐＧｌｕｌ：ｙｓ（Ｓ
ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２５
００ｒｎｇのＤＭＦ１０ｍｆｆｉ溶液にシスティン塩酸
塩２１０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。
溶媒を留去し、残留物をＣｕＣｌ２−ＭｅＯＨを用いて
シリカゲルカラム精製後、エーテルにて結晶化させ標記
の化合物を濾集した。
シリカゲルカラム精製後、エーテルにて結晶化させ標記
の化合物を濾集した。
収量：４００ｍｇ
融点＝１４５〜１５１℃（分解）
Ｒ，’：０．１２
［α］ｏ ニー８７．Ｏｏ （ｃ−１，０，ＤＭＰ）
）１−ｆｌ：ｙｓ−ＯＨ Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−Ｎ）ｌｘ ・塩酸塩１５０ｍ ｇをＭＳＡ２ｍＩ
Ｌ及びアニソール０．２ｍ Ｉｔ中で、室温で１時間攪
拌した後、エーテルを加え上澄みを除去した。
）１−ｆｌ：ｙｓ−ＯＨ Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−Ｎ）ｌｘ ・塩酸塩１５０ｍ ｇをＭＳＡ２ｍＩ
Ｌ及びアニソール０．２ｍ Ｉｔ中で、室温で１時間攪
拌した後、エーテルを加え上澄みを除去した。
沈殿物を水に溶解し、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート
型）処理の後、水を留去した。
型）処理の後、水を留去した。
残留物を０．０５％ＴＦＡに溶解し、ｉ ２ｍｌ１／分
（流量）、０から１０％（Ｂ）２０分直線グラジェント
の（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー
精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し
、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
（流量）、０から１０％（Ｂ）２０分直線グラジェント
の（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー
精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し
、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量：４０ｍｇ
Ｒｒ３：０．１１
［α］。ニー１６０．４°（ｃ−０，５，水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）＋６６１［実施例２コ Ｈ−Ｃｙｓ−Ｔ ｐＧＩｕ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
−酢酸塩（１） Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ。
ススペクトル（Ｍ＋１）＋６６１［実施例２コ Ｈ−Ｃｙｓ−Ｔ ｐＧＩｕ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
−酢酸塩（１） Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ。
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２３
，７ｇを、４ＮＨＣ１−八ｃＯＥｔ ２０ ｍ ｆｌ、
中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
，７ｇを、４ＮＨＣ１−八ｃＯＥｔ ２０ ｍ ｆｌ、
中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ５０ｍＪ２に溶解し水
冷下でＮＭＭ ０．７ ｍ １１ 、 Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（ＭＢｚｌ）−０Ｈ２，１ｇ、 ＨＯＢｔ Ｏ，８５ｇ
及びＤＣＣ１，４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
。
冷下でＮＭＭ ０．７ ｍ １１ 、 Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（ＭＢｚｌ）−０Ｈ２，１ｇ、 ＨＯＢｔ Ｏ，８５ｇ
及びＤＣＣ１，４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
。
Ｄ（：Ｕｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留物をＣ
１１ｆｌ；ｈに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
１１ｆｌ；ｈに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
記の化合物を濾集した。
収量：３．２ｇ
融点＝１０４〜１０７℃
Ｒｒ’： ｏ、４４ Ｒｆ’： ０．６３［α］
。、−２７，９° （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（２） Ｚ
−ｐＧｌｕ−ｔｌ：ｙＳ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇｕｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （ＭＢ
ｚｌ）−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２２
，５ｇ 、４ ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １０ ｍＩＬ、
ＮＭＩＡ Ｏ，４ｍｌ及びＺ−ｐＧｌｕ−Ｏ５ｕ １
．１ｇから、実施例１−（４）におけると同様にして、
標記の化合物を得た。
。、−２７，９° （ｃ−０，５，ＤＭＦ）（２） Ｚ
−ｐＧｌｕ−ｔｌ：ｙＳ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇｕｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （ＭＢ
ｚｌ）−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２２
，５ｇ 、４ ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ １０ ｍＩＬ、
ＮＭＩＡ Ｏ，４ｍｌ及びＺ−ｐＧｌｕ−Ｏ５ｕ １
．１ｇから、実施例１−（４）におけると同様にして、
標記の化合物を得た。
収量：２．８ｇ
融点：１０８〜１１２℃
Ｒｒ’： ｏ、 ２２． Ｒｅ’： ０． ５２
［α］。： −３６、０’ （ｃｄ、ｏ、 ＤＭＦ）（
３） Ｈ−１１：ｙｓ−Ｔ ■ ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ、
−酢酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−にｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，１４０ｍｇをアニソ
ール０．２ｍ ｆｌ及びＭＳＡＺｍＩＬ中に加え、室温
で１時間攪拌した後、エーテルを加えた。
［α］。： −３６、０’ （ｃｄ、ｏ、 ＤＭＦ）（
３） Ｈ−１１：ｙｓ−Ｔ ■ ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ、
−酢酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−にｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ，１４０ｍｇをアニソ
ール０．２ｍ ｆｌ及びＭＳＡＺｍＩＬ中に加え、室温
で１時間攪拌した後、エーテルを加えた。
上澄みを除去し、沈殿物を水に溶解した後、Ｄｏｗｅｘ
ｌｘ２（アセテート型）処理し凍結乾燥した。
ｌｘ２（アセテート型）処理し凍結乾燥した。
凍結乾燥ペプチドを０．０５％ＴＦＡ５ｍＪ２に溶解し
、参考例１で製造したＨ−Ｃｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ
−塩酸塩３３ｍｇを水冷下に添加した。
、参考例１で製造したＨ−Ｃｙｓ （Ｓｃｍ） −Ｔ
−塩酸塩３３ｍｇを水冷下に添加した。
２０分間攪拌した後、１２ｍ１１分（流量）、１０から
２０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相
）にて、高速液体クロマトグラフィー積装の後、Ｄｏｗ
ｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥して標
記の化合物を得た。
２０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相
）にて、高速液体クロマトグラフィー積装の後、Ｄｏｗ
ｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥して標
記の化合物を得た。
収量：３２ｍｇ
Ｒｆ３：０．１０
［α］ｏ ： ５Ｂ、７°（ｃ−０，５，水）［実施
例３］ Ｈ−Ｃｙｓ−０）１ ｃｙＰｅｎｔ−ｆｌ：０−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ｎ）＋２・酢酸塩（ｃｙＰｅｎＬニジクロペンチ
ル基） ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃ：ｙｓ（Ａｃ１１）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ１３／−ＮＨ２Ｂｏｃ−（：ｙｓ
（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌ２１．５ ｇを４ Ｎ ＩＩ［：１−ＡｃＯＥｔ １
０ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去
した。
例３］ Ｈ−Ｃｙｓ−０）１ ｃｙＰｅｎｔ−ｆｌ：０−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ｎ）＋２・酢酸塩（ｃｙＰｅｎＬニジクロペンチ
ル基） ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃ：ｙｓ（Ａｃ１１）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ１３／−ＮＨ２Ｂｏｃ−（：ｙｓ
（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌ２１．５ ｇを４ Ｎ ＩＩ［：１−ＡｃＯＥｔ １
０ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去
した。
残留物を減圧乾燥した後ＤＭＦ１５ｍＪ２に溶解し、水
冷下でＮＭＭ ０．３２ｍ Ｊ２及びシクロペンタンカ
ルボン酸無水物（シクロペンタンカルボン酸０．４８ｇ
とＤＣＧ Ｏ，４３ｇとから調製）のＤＭＦ２ｍｕ溶液
を加え、室温にて４時間攪拌した後、ＤＭＦを留去した
。
冷下でＮＭＭ ０．３２ｍ Ｊ２及びシクロペンタンカ
ルボン酸無水物（シクロペンタンカルボン酸０．４８ｇ
とＤＣＧ Ｏ，４３ｇとから調製）のＤＭＦ２ｍｕ溶液
を加え、室温にて４時間攪拌した後、ＤＭＦを留去した
。
残留物を２−ブタノール−（：ｌ１２Ｃ１２（５： １
ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去の後、残留物をＣＨＣＩ ３−ＭｅＯｌｌを
用いシリカゲルカラム特製の後、エーテルを加え結晶化
させ標記の化合物を濾集した。
用いシリカゲルカラム特製の後、エーテルを加え結晶化
させ標記の化合物を濾集した。
収量ニア５０ｍｇ
融点＝１３５〜１３８℃
Ｒ，’： ０．１６． Ｒ，’： ０．４５［α］
ｏ ニー５４．７°（Ｃ〜１．０．ＤＭＦ）ｃｙＰｅ
ｎｔ−ｆｌ：０−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇ Ｉｙ−Ｎ［１゜ｃｙＰｅｎＬ−ＧＯ
−Ｃｙｓ（八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−８８２７００ｍｇ及びＣｌ−５ｃｍ ０．１４ ｍ
ｌとから実施例１−（５）におけると同様にして標記
の化合物を得収量：６４０ｍｇ 融点＝１３０〜１３３℃ Ｒ，’：０． ２８． Ｒｆ２：０． ５５［α
］ 。 ニー６５．２° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３
） ト（：ｙｓ−０１−１ ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ
）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２−塩酸塩ｃｙｌ’ｅｎ Ｌ−ＧＯ−
Ｃｙｓ （Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−Ｎ８２６００ｍｇ及びシスティン塩酸塩３：１５ｍ
ｇとから実施例１−（６）におけると同様にして標記
の化合物を得た。
ｏ ニー５４．７°（Ｃ〜１．０．ＤＭＦ）ｃｙＰｅ
ｎｔ−ｆｌ：０−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ） −Ｇ Ｉｙ−Ｎ［１゜ｃｙＰｅｎＬ−ＧＯ
−Ｃｙｓ（八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−８８２７００ｍｇ及びＣｌ−５ｃｍ ０．１４ ｍ
ｌとから実施例１−（５）におけると同様にして標記
の化合物を得収量：６４０ｍｇ 融点＝１３０〜１３３℃ Ｒ，’：０． ２８． Ｒｆ２：０． ５５［α
］ 。 ニー６５．２° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３
） ト（：ｙｓ−０１−１ ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ
）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２−塩酸塩ｃｙｌ’ｅｎ Ｌ−ＧＯ−
Ｃｙｓ （Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−Ｎ８２６００ｍｇ及びシスティン塩酸塩３：１５ｍ
ｇとから実施例１−（６）におけると同様にして標記
の化合物を得た。
収量：６８６ｍｇ
融点＝１４２〜１４５℃
Ｒ，２：０．１８
［α］ｏ ニー７７．８° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）
（４） Ｉｔ−Ｃｙｓ−ＯＨ ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２・酢酸塩ＩＩ−Ｃｙｓ−ＯＨ ｃｙＰｅｎｔ−（：Ｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇ！ｙ−Ｎｌｌ□・塩酸塩６０ｍｇを実施例１−
（７）におけると同様にしてＭＳ八−アニソール処理し
た後、１２ｍｆｌ１分（流量）、５から２５％（Ｂ）２
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー特製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
（４） Ｉｔ−Ｃｙｓ−ＯＨ ｃｙＰｅｎｔ−ＧＯ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２・酢酸塩ＩＩ−Ｃｙｓ−ＯＨ ｃｙＰｅｎｔ−（：Ｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇ！ｙ−Ｎｌｌ□・塩酸塩６０ｍｇを実施例１−
（７）におけると同様にしてＭＳ八−アニソール処理し
た後、１２ｍｆｌ１分（流量）、５から２５％（Ｂ）２
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー特製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
収量： ２９ｍｇ
Ｒ，３：０．３２
［α］。ニー１６７．２°（ｃ−０，５、水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４６［実施例４］ （１） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ
−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｔ
１２ １．５ ｇ を４ Ｎ ｔＬｃｌ−ＡｃＯＥｔ
１０ ｍ ｆｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒
を留去した。
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４６［実施例４］ （１） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ
−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｔ
１２ １．５ ｇ を４ Ｎ ｔＬｃｌ−ＡｃＯＥｔ
１０ ｍ ｆｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒
を留去した。
残留物を減圧乾燥した後ＤＭＦ２０ｍｊ２に溶解し、氷
冷下でＮＭＭ ０．３２ｍ ｆｌ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ−
Ｏ５ｕ Ｏ，６７ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
後、ＤＭＦを留去した。
冷下でＮＭＭ ０．３２ｍ ｆｌ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ−
Ｏ５ｕ Ｏ，６７ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
後、ＤＭＦを留去した。
残留物を２−ブタノール−ＣＨ□Ｃｌ２（５： １ ｖ
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
溶媒な留去の後、残留物をＣＨＣ１３−ＭｅＯＨを用い
シリカゲルカラム特製の後、エーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。
シリカゲルカラム特製の後、エーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。
収量：０．６ｇ
融点：１６５〜１６８℃
Ｒ１１，０，２０，Ｒ，２：０．４９
［ａ］ｏ： ８３．０° （ｃ＝１．ｏ、 ＤＭＦ）
（２） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ。
（２） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ。
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−１１：ｙｓ （八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２４５０ｍｇ及びＣｌ−
５ｃｒｔｐ Ｏ，０８ｍ ｆｌとから、実施例１−（５
）におけると同様にして標記の化合物を得た。
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２４５０ｍｇ及びＣｌ−
５ｃｒｔｐ Ｏ，０８ｍ ｆｌとから、実施例１−（５
）におけると同様にして標記の化合物を得た。
収量：４３５ｍｇ
融点：２０５〜２１０℃
Ｒ，Ｉ：０． ３３． Ｒ，２：０． ５７［α
］ｏ ニー７８． ４° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）［
］］ｏｃ−Ｐｒｏ−Ｃ：ｙｓＳｃｆｆｌ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□ ４００ｍｇ及びシス
ティン塩酸塩１９７ｍ ｇとから実施例１−（６）にお
けると同様にして標記の化合物を得た。
］ｏ ニー７８． ４° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）［
］］ｏｃ−Ｐｒｏ−Ｃ：ｙｓＳｃｆｆｌ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□ ４００ｍｇ及びシス
ティン塩酸塩１９７ｍ ｇとから実施例１−（６）にお
けると同様にして標記の化合物を得た。
収量： ４１６ｍｇ
融点＝１７２〜１８０℃（分解）
Ｒｙ’：０．２３
［αコ 。 ニー８２． １° （ｃ−１，０，ＤＭＦ
）（４） Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ Ｈ−Ｐｒｏ−Ｃ：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２・酢酸塩）１−Ｃｙｓ−０）１ 〜 Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−ＮＨ２ψ塩酸塩６３ ｍ ｇを実施例１−（７
）におけると同様にしてＭＳＡ−アニソール処理した後
、１２ｍｆｌ／分（流量）、０か６１０％（Ｂ）２０分
直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体ク
ロマトグラフィー積装の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセ
テート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
）（４） Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ Ｈ−Ｐｒｏ−Ｃ：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２・酢酸塩）１−Ｃｙｓ−０）１ 〜 Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−ＮＨ２ψ塩酸塩６３ ｍ ｇを実施例１−（７
）におけると同様にしてＭＳＡ−アニソール処理した後
、１２ｍｆｌ／分（流量）、０か６１０％（Ｂ）２０分
直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体ク
ロマトグラフィー積装の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセ
テート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
数基：２２ｍｇ
Ｒ，３：０．０６
［α コ 。 ニー１４０ 、 ６ ° （ｃ−
０，５，水）ＦＡＢマススペクトル（Ｍ−１１）：６４
７［実施例５コ （１） Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−Ｏ
Ｂｚ１１トβ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ−Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩３．５ｇのＤＭＦ５０ｍＪＺ溶液に、水冷下Ｅｉ
３Ｎ １．４ｍｌ１．、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｏ
ｆｆ ３．０ ｇ、 ｔｌＯＢｔ １．３ｇ及びＤＣＣ
１，５ｇを加えた。
０，５，水）ＦＡＢマススペクトル（Ｍ−１１）：６４
７［実施例５コ （１） Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−Ｏ
Ｂｚ１１トβ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ−Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩３．５ｇのＤＭＦ５０ｍＪＺ溶液に、水冷下Ｅｉ
３Ｎ １．４ｍｌ１．、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｏ
ｆｆ ３．０ ｇ、 ｔｌＯＢｔ １．３ｇ及びＤＣＣ
１，５ｇを加えた。
室温にて１８時間攪拌した後、ＤＣＵｒａａを濾別し、
ＤＭＦを留去した。
ＤＭＦを留去した。
残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
水、希塩酸水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
八ｃＯＥｔを留去し、油状物として標記の化合物を得た
。
。
収量：３．８ｇ
Ｒｒ’： ０． ５５． Ｒｙ’： ０． ７６［
α］ｏ：０．５° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢ
ｚｌＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ
３．６ ｇを、４ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ １５ ｍ
ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
α］ｏ：０．５° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢ
ｚｌＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ
３．６ ｇを、４ＮＨＣＩ−ＡｃＯＥｔ １５ ｍ
ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ５０ｒｎＩＬに溶解し
、水冷下でＮＭＭ １．Ｏｍ Ｉｔ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ ２．Ｏｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
。
、水冷下でＮＭＭ １．Ｏｍ Ｉｔ及びＢｏｃ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ ２．Ｏｇを加え、室温にて１８時間攪拌した
。
ＤＭＦを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水、希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酸水素ナトリウム水、希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、油状物として標記の化合物を得た
。
。
収ｊｌ：３．６ｇ
Ｆｌｙ’： ０．５Ｂ、 Ｒｅ２： ０．７５［α
］。ニー２８．９° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍ
ｂｓ）−β−＾１ａ−ＯＢｚｌ ３．５ ｇ、４ＮＨＣ
Ｉ−＾ｃＯＥｔ １５ ｍ ｌ 、 ＮＭＭ ０．８２
ｍ ｌ及びＢｏｃ−Ｃｙｓ（３ｃｍ）−ＯＨ対称酸無水
物（Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −０Ｈ３，２ｇとＤ
Ｃ（： １．１ ｇとから調製）から、実施例３（１）
におけると同様にして標記の化合物を得た。
］。ニー２８．９° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍ
ｂｓ）−β−＾１ａ−ＯＢｚｌ ３．５ ｇ、４ＮＨＣ
Ｉ−＾ｃＯＥｔ １５ ｍ ｌ 、 ＮＭＭ ０．８２
ｍ ｌ及びＢｏｃ−Ｃｙｓ（３ｃｍ）−ＯＨ対称酸無水
物（Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −０Ｈ３，２ｇとＤ
Ｃ（： １．１ ｇとから調製）から、実施例３（１）
におけると同様にして標記の化合物を得た。
収量：４．１ｇ
融点ニア９〜８３℃
Ｒｆ’： ０． ４９． ＲＦ２： ０． ７
４［αｌｏ ニー２７．８° （ｃ−１，０，ＤＭＦ
）Ｚ−ｐＧＩｕ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ （Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＢｏｃ−１１：
ｙｓ （Ａｃｍ） −Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍｂｓ）−β
−Ａｌａ−ＯＢｚｌ １．７ｇ、４ Ｎ ＨＣｌ−＾
ｃＯＥｔｌＯｍｊ！、ＮＭＭ ０．３ ｍ Ｉｌ及びＺ
−ｐＧｌｕ−Ｏ５ｕ Ｏ，８３ｇから、実施例１−（４
）におけると同様にして、油状物として標記の化合物を
得た。
４［αｌｏ ニー２７．８° （ｃ−１，０，ＤＭＦ
）Ｚ−ｐＧＩｕ−Ｃｙｓ （Ａｃｍ） −Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ （Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＢｏｃ−１１：
ｙｓ （Ａｃｍ） −Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍｂｓ）−β
−Ａｌａ−ＯＢｚｌ １．７ｇ、４ Ｎ ＨＣｌ−＾
ｃＯＥｔｌＯｍｊ！、ＮＭＭ ０．３ ｍ Ｉｌ及びＺ
−ｐＧｌｕ−Ｏ５ｕ Ｏ，８３ｇから、実施例１−（４
）におけると同様にして、油状物として標記の化合物を
得た。
収ｆｆｉ： ｔ、 ｓｇ
Ｒ，’： ０．４３． Ｒ，２： ０．６７［α
］ ロ ： −４２、２” （ｃ−１，０，Ｄ
ＭＦ）Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ （Ｓｅｗ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＺ−ｐＧｌｕ−
Ｃｙｓ （３ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−
Ａｌａ−ＯＢｚ１１．９ ｇ及びＣｌ−５ｃｍ ０．２
９ ｍ Ｉｔとから、実施例１−（５）におけると同様
にして油状物として標記の化合物を得た。
］ ロ ： −４２、２” （ｃ−１，０，Ｄ
ＭＦ）Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ （Ｓｅｗ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌＺ−ｐＧｌｕ−
Ｃｙｓ （３ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−
Ａｌａ−ＯＢｚ１１．９ ｇ及びＣｌ−５ｃｍ ０．２
９ ｍ Ｉｔとから、実施例１−（５）におけると同様
にして油状物として標記の化合物を得た。
収１ｉ：１．２ｇ
Ｒｆ’： ０．４７． Ｒｆ２： ０．７３［α］
ｏ ニー６４．３° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）Ｈ−（
：ｙｓ−ＯＨ Ｚ−ｐＧＩｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β
−Ａｌａ−ＯＢｚｌ ・塩酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ
（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ
−ＯＢｚｌｔ、ｏ ｇ及びシスティン塩酸塩０．４ｇと
から、実施例！−（６）におけると同様にして標記の化
合物を得た。
ｏ ニー６４．３° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）Ｈ−（
：ｙｓ−ＯＨ Ｚ−ｐＧＩｕ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β
−Ａｌａ−ＯＢｚｌ ・塩酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−Ｃｙｓ
（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−β−Ａｌａ
−ＯＢｚｌｔ、ｏ ｇ及びシスティン塩酸塩０．４ｇと
から、実施例！−（６）におけると同様にして標記の化
合物を得た。
収量：９８０ｍｇ
融点：１３３〜１３７℃
Ｒ，”：０．４５
［αコ Ｄ ニー７１．９° （ｃ−１，０，ＤＭＦ）
塩７０ｍｇを実施例１−（７）におけると同様にしてＭ
ＳＡ−アニソール処理した後、１２ｍ１１分（流１ｔ）
、Ｏから１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）
（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後
、ＤｏｗｅｘｌＸ２（アセテート型）処理し、凍結乾燥
して標記の化合物を得た。
塩７０ｍｇを実施例１−（７）におけると同様にしてＭ
ＳＡ−アニソール処理した後、１２ｍ１１分（流１ｔ）
、Ｏから１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）
（移動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後
、ＤｏｗｅｘｌＸ２（アセテート型）処理し、凍結乾燥
して標記の化合物を得た。
収１１：２７ｍｇ
Ｒ，３：０．１４
［α］。： −１５４、０” （ｃ＝０．５．水）ＦＡ
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：６７６［実施例６］ １１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ
２−酢酸塩（１） Ｚ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２０ｏｃ−
Ｃ；ｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ□ ２．４ｇ 、４ ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅ
ｔ １０ｍｆ１％ＮＭＭ Ｏ，６ｍｆｌ及びＺ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ １．３ ｇから、実施例１−（４）における
と同様にして、標記の化合物を得た。
Ｂマススペクトル（Ｍ＋１）：６７６［実施例６］ １１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ
２−酢酸塩（１） Ｚ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２０ｏｃ−
Ｃ；ｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ□ ２．４ｇ 、４ ＮＨＣｌ−Ａｃ０Ｅ
ｔ １０ｍｆ１％ＮＭＭ Ｏ，６ｍｆｌ及びＺ−Ｐｒｏ
−Ｏ５ｕ １．３ ｇから、実施例１−（４）における
と同様にして、標記の化合物を得た。
収量：２．３ｇ
融点： １０１〜１０４℃
Ｒｆ’： ｏ、 ４１ 、 Ｒｅ’： ０． ６１
［α］ｏ ニー５６．４°（ｃ＝１．０． ＤＭＦ）
（２） ｉｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｌ２・酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−（：ｙｓ（ＭＢｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ−１２１５
０ｍｇを実施例１−（７）におけると同様にしてＭＳＡ
−アニソール処理した後、１２ｍ１Ｌ１分（流量）、０
か５１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移
動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後、Ｄ
ｏｗｅｘｌｘ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥し
て標記の化合物を得た。
［α］ｏ ニー５６．４°（ｃ＝１．０． ＤＭＦ）
（２） ｉｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｌ２・酢酸塩Ｚ−Ｐｒｏ−（：ｙｓ（ＭＢｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ−１２１５
０ｍｇを実施例１−（７）におけると同様にしてＭＳＡ
−アニソール処理した後、１２ｍ１Ｌ１分（流量）、０
か５１０％（Ｂ）２０分直線グラジェントの（Ａ）（移
動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後、Ｄ
ｏｗｅｘｌｘ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥し
て標記の化合物を得た。
収量： ６４ｍｇ
Ｒ１３（含０．１％エタンジオール）：０．１２〔αｌ
ｏ ニー９２．７°（ｃ−０，５，水〕ＦＡＢマススペ
クトル（Ｍ＋１）：５２８［実施例７］ （Ｈ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ
ｚ ）２ ・酢酸塩Ｈ−Ｐｒｏ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２−酢酸塩３０ｍｇを水２ｍｌ１に
溶解し、希アンモニア水でｐＨ７に調整した。７日間室
温で攪拌した後酢酸酸性とし、凍結乾燥した。
ｏ ニー９２．７°（ｃ−０，５，水〕ＦＡＢマススペ
クトル（Ｍ＋１）：５２８［実施例７］ （Ｈ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ
ｚ ）２ ・酢酸塩Ｈ−Ｐｒｏ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２−酢酸塩３０ｍｇを水２ｍｌ１に
溶解し、希アンモニア水でｐＨ７に調整した。７日間室
温で攪拌した後酢酸酸性とし、凍結乾燥した。
収量： ２Ｂｍｇ
Ｒ，３：０．０２
［α］ｏ： １４２，９”（ｃ−０，５，水）ＦＡＢ
マススペクトル（Ｍ＋１）：１０５４次に、本発明のペ
プチド誘導体の有効性を示す薬理学的試験例を示す。
マススペクトル（Ｍ＋１）：１０５４次に、本発明のペ
プチド誘導体の有効性を示す薬理学的試験例を示す。
［薬理学的試験例］
記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２旦、 １３１０−１３１２（１
９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験によ
り検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床は
ステンレス製グリッドでできている。明室に入れられた
ラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラ
ットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２旦、 １３１０−１３１２（１
９８３年）］の方法に準じたー試行受動的回避実験によ
り検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床は
ステンレス製グリッドでできている。明室に入れられた
ラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラ
ットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。
電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時
間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時
間（反応潜時）によって判定した。
間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時
間（反応潜時）によって判定した。
サイクロへキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）に
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与し
１時間後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、そ
の直後にサイクロヘキシミド２．７〜３．０Ｈ／ｋｇま
たは生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持試
験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に
３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドの
みを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を
示し逆向性健忘を発現した。
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与し
１時間後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、そ
の直後にサイクロヘキシミド２．７〜３．０Ｈ／ｋｇま
たは生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持試
験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に
３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドの
みを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時を
示し逆向性健忘を発現した。
本発明のペプチド誘導体投与群の反応潜時の平均値と対
照群のそれとを比較した。各群の試験に使用したラット
の数は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした
。
照群のそれとを比較した。各群の試験に使用したラット
の数は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした
。
各実施例で得られたペプチド誘導体について、その投与
量及び効果（対照群の反応潜時に対する各側の反応潜時
の割合を％で示す）を第１表に示す。
量及び効果（対照群の反応潜時に対する各側の反応潜時
の割合を％で示す）を第１表に示す。
第１表
上記の試験結果から、本発明のペプチド誘導体は、優れ
た逆向性健忘に対する改善効果を示すことが明らかであ
る。
た逆向性健忘に対する改善効果を示すことが明らかであ
る。
次に本発明のペプチド誘導体を含有する薬剤の製剤例を
示す。
示す。
［製剤例１］ （注射剤）
注射用蒸留水１００ｍＩＬ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｌ１．アンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を
製造した。
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ｌ１．アンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を
製造した。
［製剤例２］ （凍乾製剤）
注射用蒸留水１００＋ｎＪＺ中に、実施例１で得られた
ペプチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍ１分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
ペプチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍ１分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
［製剤例３］ （点鼻剤）
生理食塩水１００ｍＩＬ中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝液
で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍＩＬ中
に５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
チド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝液
で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍＩＬ中
に５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。
［製剤例４コ （平削）
ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。
［発明の効果］
本発明のペプチド誘導体は、新規な化合物であり、優れ
た向知能性作用を有しており、医薬として有用である。
た向知能性作用を有しており、医薬として有用である。
特許出願人 日本ケミファ株式会社
特許出願人 富士レビオ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａはシクロペンチルカルボニル、Ｐｒｏ又はｐ
Ｇｌｕであり、 ＢはＧｌｙ又はβ−Ａｌａであり、 Ｗは水素原子又は下記一般式（II）： Ｙ＾１−Ｃｙｓ−Ｙ＾２（II） （式中、Ｙ＾１はＨ又はＣＯ−Ｔであり、Ｙ＾２はＯＨ
又はＴである （但し、Ｔは下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である）、 又は、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
キルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカル
ボニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である）） で表わされる基である］ で表わされるペプチド誘導体、 若しくは、下記一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ａ及びＢは前記と同じである］ で表わされるペプチド誘導体、又はそれらの官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａはシクロペンチルカルボニル、Ｐｒｏ又はｐ
Ｇｌｕであり、 ＢはＧｌｙ又はβ−Ａｌａであり、 Ｗは水素原子又は下記一般式（II）： Ｙ＾１−Ｃｙｓ−Ｙ＾２（II） （式中、Ｙ＾１はＨ又はＣＯ−Ｔであり、Ｙ＾２はＯＨ
又はＴである （但し、Ｔは下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である）、 又は、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
キルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカル
ボニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である）） で表わされる基である］ で表わされるペプチド誘導体、 若しくは、下記一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ａ及びＢは前記と同じである］ で表わされるペプチド誘導体、又はそれらの官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の
有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈
剤を含有してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095920A JPH0826067B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 |
| KR1019890011534A KR0141693B1 (ko) | 1988-08-12 | 1989-08-12 | 펩티드 유도체 및 항치매제 |
| EP89308222A EP0354820B1 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Novel peptide derivatives and anti-dementia agents |
| DK397989A DK397989A (da) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptidderivater og laegemidler mod demens med indhold af saadanne forbindelser |
| US07/393,515 US5312811A (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptide derivatives and antidemetia agents |
| CA000608307A CA1339756C (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptide derivatives and antidementia agents |
| AT89308222T ATE104315T1 (de) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptid-derivate und wirkstoffe gegen dementia. |
| AU39907/89A AU632496B2 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Novel peptide derivatives and antidementia agents |
| DE68914545T DE68914545T2 (de) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptid-Derivate und Wirkstoffe gegen Dementia. |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095920A JPH0826067B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273694A true JPH02273694A (ja) | 1990-11-08 |
| JPH0826067B2 JPH0826067B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14150717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095920A Expired - Lifetime JPH0826067B2 (ja) | 1988-08-12 | 1989-04-15 | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826067B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095920A patent/JPH0826067B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589937B1 (en) | 1996-04-15 | 2003-07-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Peptides and nootropic agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0826067B2 (ja) | 1996-03-13 |
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