JPH02273698A - ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤Info
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- JPH02273698A JPH02273698A JP1095921A JP9592189A JPH02273698A JP H02273698 A JPH02273698 A JP H02273698A JP 1095921 A JP1095921 A JP 1095921A JP 9592189 A JP9592189 A JP 9592189A JP H02273698 A JPH02273698 A JP H02273698A
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- peptide
- acid
- resin
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴呆
剤として有用なペプチドに関する。
剤として有用なペプチドに関する。
［従来の技術］
バンプレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば。
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば。
ｐＧｌｕ−Ａｓ！Ｉ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−ＮＨ４Ｉ Ｈ−Ｇｙｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（１９８３）
］ 。
−ＮＨ４Ｉ Ｈ−Ｇｙｓ−ＯＨ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ） ２２１．１３１０−１３１２（１９８３）
］ 。
また、
（ｐＧｌｕ−１ｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−ＮＯ３）２で表わされるペプチドにも向知能作用があ
ることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号公
報）。
−ＮＯ３）２で表わされるペプチドにも向知能作用があ
ることも報告されている（特開昭５９−９３０３６号公
報）。
［発明が解決しようとする問題点１
本発明は、このようなバンプレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。
［問題を解決するための手段］
本発明は、一般式（Ｉ）：
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｓｒ−Ａ −Ｂ −（Ｇｌｙ）
ｎ （Ｉ ）（式中、Ａは、Ａｚｅ 、 Ｄ−若
しくはＬ−Ｐｒｏ 、 Ｐｉｐ又はＳａｒを表わし、Ｂ
は、Ｄ−若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｇｉｔ 、 Ｈａｒ 、
Ｌｙｔ又はＯｒｎを表わし、ｎはｌ又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
ｎ （Ｉ ）（式中、Ａは、Ａｚｅ 、 Ｄ−若
しくはＬ−Ｐｒｏ 、 Ｐｉｐ又はＳａｒを表わし、Ｂ
は、Ｄ−若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｇｉｔ 、 Ｈａｒ 、
Ｌｙｔ又はＯｒｎを表わし、ｎはｌ又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
ド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの薬
理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許容
され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤に
関する。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチド
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
は、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸配
列を有する化合物である。
上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチドの官能基におけ
る誘導体は、下記のものを意味する。
る誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６側の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る七ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１−１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る七ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１−１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている０例えば下記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする
。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている０例えば下記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする
。
Ａｒｇ ：アルギニン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ａｚｅ ：アゼチタン−２−カルボン酸Ｃｉｔ ニジト
ルリン Ｇｌｊ ニゲリシン Ｈａｒ ：ホモアルギニン Ｌｙｓ ：リジン Ｏｒｎ ：オルニチン ｐＧｌｕ：ピログルタミン酸 Ｐｉｐ ：ピペコリン酸 Ｐｒｏ ニブロリン Ｓａｒ ：ザルコシン Ｓｉｒ ：セリン Ｂｏｃ ： ｔ−ブトキシカルボニルＺ：ペンジルオ
キシ力ルポニル Ｆｍａｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニルＢｕＬ
： ｔ−ブチル Ｎｔｒ：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼ
ンスルホニル Ｎｏ２二ニトロ Ｂｚｌ ：ベンジル ０Ｂｚｌ：ベンジルエステル ＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ
ｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＤＩＧ
： Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドＨＯＢ
ｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔｚＮ： ト
リエチルアミン ＤＩＩＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＦＡ ：
トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒｉｌｄｅｒ ａｎｄ Ｌｕｂ
ｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ
第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、υ、Ｓ、Ａ、 （１９６５年）、泉屋信夫ら著
「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（１９８５年）な
どに記載されている方法によって製造することができ、
液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
ルリン Ｇｌｊ ニゲリシン Ｈａｒ ：ホモアルギニン Ｌｙｓ ：リジン Ｏｒｎ ：オルニチン ｐＧｌｕ：ピログルタミン酸 Ｐｉｐ ：ピペコリン酸 Ｐｒｏ ニブロリン Ｓａｒ ：ザルコシン Ｓｉｒ ：セリン Ｂｏｃ ： ｔ−ブトキシカルボニルＺ：ペンジルオ
キシ力ルポニル Ｆｍａｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニルＢｕＬ
： ｔ−ブチル Ｎｔｒ：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼ
ンスルホニル Ｎｏ２二ニトロ Ｂｚｌ ：ベンジル ０Ｂｚｌ：ベンジルエステル ＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ
： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ
ｒｅａ ： Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアＤＩＧ
： Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドＨＯＢ
ｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔｚＮ： ト
リエチルアミン ＤＩＩＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＦＡ ：
トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒｉｌｄｅｒ ａｎｄ Ｌｕｂ
ｋｅ著「ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ
第−巻、Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、υ、Ｓ、Ａ、 （１９６５年）、泉屋信夫ら著
「ペプチド合成の基礎と実験」丸首■（１９８５年）な
どに記載されている方法によって製造することができ、
液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド＝７デイテイブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、カ
ルボジイミド法、カルボジイミド＝７デイテイブ法、活
性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により１反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミン基を活
性化してもよい。
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミン基を活
性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｅ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｅ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、インボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−１リ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２，３，６−１リ
メチルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、ベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
ジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙げ
ることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミ７基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミ７基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は１通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−３０”Ｃ〜約５０℃
の範囲で行なうことができる。
の範囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応終
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出１分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、抽
出１分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法により
、前記のような、その官ＩＬ基における誘導体、又は、
それらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる
。
、前記のような、その官ＩＬ基における誘導体、又は、
それらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる
。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験に
おいて強い向知能作用を示す。
おいて強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロインフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロインフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。
能基における誘導体として投与できる。
その投与量は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ−１００ｇｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の範囲
の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、
０．１ｎｇ−１００ｇｇ／日が好ましく、経口投与、直
腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍投与すること
が好ましい。
本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、半割、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる０本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
丸剤、錠剤等が挙げられる０本発明のペプチド誘導体は
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０ Ｆ ２５４を用いた。
Ｒ「１：クロロホルム−メタノール−酢酸−水（８０：
２０：２．５：５ ）下層 １（（２：クロロホルムーメタノールー水（７０：３０
：５ ） Ｒｒ３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：ｌ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は。
２０：２．５：５ ）下層 １（（２：クロロホルムーメタノールー水（７０：３０
：５ ） Ｒｒ３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：１：ｌ ）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は。
カラム： ＪＬＢｏｎｄａｐａｋ Ｃｐｓ １．９
Ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５Ｘ ＴＦＡ、Ｂ）
７−４＝トニトリルを使用して行なった。
Ｘ１５ｃｍ移動相： Ａ）０．０５Ｘ ＴＦＡ、Ｂ）
７−４＝トニトリルを使用して行なった。
［実施例１］
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−９ｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
ＭＨｚ ・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルア
ミン樹脂（０，２４ミリモルＭＨ２／ｇ）をザ・ジャー
ナル・オブ・オーガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｂｅ層、）。
ＭＨｚ ・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリルア
ミン樹脂（０，２４ミリモルＭＨ２／ｇ）をザ・ジャー
ナル・オブ・オーガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｂｅ層、）。
５２．１１９７（１９８７）に従い製造し、以下に示す
縮合工程及びＮ“−脱保護工程を繰り返すことによりペ
プチド鎖を延長した。
縮合工程及びＮ“−脱保護工程を繰り返すことによりペ
プチド鎖を延長した。
縮合工程
試薬・溶媒 時間（分）×回数１、ＤＭＦ
ｌＸ３２、Ｆ膳ＯＣ−ア
ミノ酸＋ＨＯＢｔ＋ ＯＨ： １２０（各３等量
）−ＤＭＦ ３、ＤＭＦ ｌＸ３４、イ
ンプロパツール ｌＸ３５、ＣＨ２Ｃ交
２ ｌ×３Ｎ−脱保護工程 試薬・溶媒 時間（分）×回数６、ＤＭＦ
ｌＸ３７．２０％ピペリ
ジン−ＤＭＦ １８．２０％ピペリジン−ＤＭ
Ｆ ２０９、ＤＭＦ
ｌＸ３１０、ＣＨ２Ｃ交２ ｌ
×３縮合反応はカイザー試験により確認し、必要により
上記工程１〜５は繰り返し行なった、先ず、２．４−ジ
メトキシベンツヒドリルアミン樹脂１ｇに、Ｆｍａｃ−
ＧＩ７−ＯＨ２１４ｍ ｇ、ＨＯＢｔ １１０ｍｇ及び
ＤＩＧ Ｏ，１２ｍ ｌを用い、縮合工程１〜５により
Ｆ鳳ｏｃ−ＧＩ２−樹脂を調製した。
ｌＸ３２、Ｆ膳ＯＣ−ア
ミノ酸＋ＨＯＢｔ＋ ＯＨ： １２０（各３等量
）−ＤＭＦ ３、ＤＭＦ ｌＸ３４、イ
ンプロパツール ｌＸ３５、ＣＨ２Ｃ交
２ ｌ×３Ｎ−脱保護工程 試薬・溶媒 時間（分）×回数６、ＤＭＦ
ｌＸ３７．２０％ピペリ
ジン−ＤＭＦ １８．２０％ピペリジン−ＤＭ
Ｆ ２０９、ＤＭＦ
ｌＸ３１０、ＣＨ２Ｃ交２ ｌ
×３縮合反応はカイザー試験により確認し、必要により
上記工程１〜５は繰り返し行なった、先ず、２．４−ジ
メトキシベンツヒドリルアミン樹脂１ｇに、Ｆｍａｃ−
ＧＩ７−ＯＨ２１４ｍ ｇ、ＨＯＢｔ １１０ｍｇ及び
ＤＩＧ Ｏ，１２ｍ ｌを用い、縮合工程１〜５により
Ｆ鳳ｏｃ−ＧＩ２−樹脂を調製した。
次いで、ＮＱ′−脱保護工程６〜１０により保護基を除
去しｎ−ｃ＋７−樹脂とした。
去しｎ−ｃ＋７−樹脂とした。
同様に縮合及びＮａ−脱保護工程を繰り返して、Ｈ−Ａ
ｓｎ−３ｅｒ（Ｂｕ ’）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−樹脂とした後、ｐＧｌｕ−ＯＨを用いた縮合
工程１〜５を行ない、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−３ｅｒ（Ｂｕ
【）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調
製した。樹脂を乾燥させた後、 ＴＦＡ−アニソール（
１０−Ｉｍ立）中で室温で４時間攪拌し、樹脂を濾別し
ＴＦＡで洗浄した。
ｓｎ−３ｅｒ（Ｂｕ ’）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−樹脂とした後、ｐＧｌｕ−ＯＨを用いた縮合
工程１〜５を行ない、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−３ｅｒ（Ｂｕ
【）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調
製した。樹脂を乾燥させた後、 ＴＦＡ−アニソール（
１０−Ｉｍ立）中で室温で４時間攪拌し、樹脂を濾別し
ＴＦＡで洗浄した。
ＴＦＡ溶渣をさらに室温で２時間放置した後、ＴＦＡを
留去し、残留物にエーテル−水を加え、水層を分取し、
ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥
した。
留去し、残留物にエーテル−水を加え、水層を分取し、
ＤｏｗｅｘｌＸ２ （アセテート型）処理し、凍結乾燥
した。
更に、１２ｍＪ１／分（流量）、０から１０％（Ｂ）２
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
０分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液
体クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （
アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得
た。
収量＋６９ｍｇ
Ｒｒ３：０．１４
［αｌｏニー９１．８° （ｃ−０，５、水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例２］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅ ｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリ
ルアミン樹脂Ｉｇより実施例１におけると同様にして、
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕリ−１１−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｎｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、 ＴＦＡ処理
した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例２］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅ ｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２・酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒドリ
ルアミン樹脂Ｉｇより実施例１におけると同様にして、
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕリ−１１−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｎｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、 ＴＦＡ処理
した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イオン交換
処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収量ニア４ｍｇ
Ｒｒ３：０−１５
〔αＪρニー１３．９° （ｃ＝０．５ 、水〕ＦＡＢ
マススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例３］ ｐＧ ｌ ｕ−Ａｓｎ−５ｅ ｒ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ ｒ
ｇ−Ｇ ｌ ｙ−ＮＨ２”酢酸塩２．４−ジメトキシベ
ンツヒドリルアミン樹脂Ｉｇより実施例１におけると同
様にして、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕリ−Ｐｒｏ
−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ１７−樹脂を調製し、 Ｔ
ＦＡ処理した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イ
オン交換処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合
物を得た。
マススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例３］ ｐＧ ｌ ｕ−Ａｓｎ−５ｅ ｒ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ ｒ
ｇ−Ｇ ｌ ｙ−ＮＨ２”酢酸塩２．４−ジメトキシベ
ンツヒドリルアミン樹脂Ｉｇより実施例１におけると同
様にして、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕリ−Ｐｒｏ
−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ１７−樹脂を調製し、 Ｔ
ＦＡ処理した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イ
オン交換処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合
物を得た。
収量：４９ｍｇ
Ｒｒ：０．１５
［ａ］ｏニー６７．４° （ｃ−０，５、木）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例４］ ｐＧｌｕ−ＡＳｎ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−ＭＨ２１１酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒ
ドリルアミン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にし
て、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕ Ｌ）−〇−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、丁
ＦＡ処理した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イ
オン交換処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合
物を得た。
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例４］ ｐＧｌｕ−ＡＳｎ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−ＭＨ２１１酢酸塩２．４−ジメトキシベンツヒ
ドリルアミン樹脂１ｇより実施例１におけると同様にし
て、ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｕ Ｌ）−〇−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−樹脂を調製し、丁
ＦＡ処理した後、高速液体クロマトグラフィー精製、イ
オン交換処理を同様に行ない、凍結乾燥して標記の化合
物を得た。
収量：６２ｍｇ
Ｒｒ３：０．１６
［ａｌｏ：＋１５．３° （ｃ−０，５、水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例５］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ（１
） Ｈｏｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＨ−
Ａｒｇ（Ｎ（ｈ）−０Ｂｚｌ ｌ ５ ｇ（１）ＴＨ
Ｆ ２５０ ｍ ｌ溶液に水冷下でＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｏ
３ｕ ｌ ５ ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
ススペクトル（Ｍ＋１）：６４０［実施例５］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ（１
） Ｈｏｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＨ−
Ａｒｇ（Ｎ（ｈ）−０Ｂｚｌ ｌ ５ ｇ（１）ＴＨ
Ｆ ２５０ ｍ ｌ溶液に水冷下でＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｏ
３ｕ ｌ ５ ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
↑）ＩＦを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し、希塩
酸水、飽和炭酸水素ナトリウム木、水にて順次洗浄の後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酸水、飽和炭酸水素ナトリウム木、水にて順次洗浄の後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物をＣＨＧ１３−ＭｅＯＨを
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
用いシリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合
物を得た。
収量：２２ｇ
Ｒｒｌ：０．６１． Ｒｒ２：０．７７［Ｑ］ Ｄ
ニー３７．１°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（２） Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−
０ＢｚｌＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ
２２ ｇを、４ＮＨ（ＩＡｃＯＥｔ １１０ ｍ ｌ
中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
ニー３７．１°（ｃ＝１．０ 、 ＤＭＦ）（２） Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−
０ＢｚｌＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ
２２ ｇを、４ＮＨ（ＩＡｃＯＥｔ １１０ ｍ ｌ
中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ１５０ｍ文に溶解し水
冷下テＥｔ３Ｎ ９ ｍ ｌ、日ａｃ−３ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−０Ｈ１２，８ｇ 、 ＨＯＢｔ ｌ Ｏｇ及び
［１００９，４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
冷下テＥｔ３Ｎ ９ ｍ ｌ、日ａｃ−３ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−０Ｈ１２，８ｇ 、 ＨＯＢｔ ｌ Ｏｇ及び
［１００９，４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。
口ＣＵｒｅａを濾別し、［１ＭＦを留去し、残留物をＡ
ｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩酸
水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
ｃ０Ｅｔに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩酸
水、水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔ−エーテルよ
り結晶化させ濾集して標記の化合物を得た。
り結晶化させ濾集して標記の化合物を得た。
収量：２１ｇ
融点二８０〜８２℃
Ｒｒｌ：０．６７、 Ｒｆ２：０．８３［α］ｏニー
３ｏ、ａ°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｇ
ｎ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０
ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｎ
Ｏｚ）−〇Ｈｚ１２．３ｇを４ＮＨ（Ｉ−ＡｃＯＥｔ
１０ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留
去した。
３ｏ、ａ°（ｃ−１，０、ＤＮＦ）Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｇ
ｎ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０
ＢｚｌＢｏｃ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｎ
Ｏｚ）−〇Ｈｚ１２．３ｇを４ＮＨ（Ｉ−ＡｃＯＥｔ
１０ ｍ ｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留
去した。
残留物に２−ブタノール−ＧＩｈｌ（Ｉ２（５： １マ
／マ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を
分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。
／マ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を
分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。
溶媒を留去し残留物をＤＮＦ２０ｍＭに溶解し、氷冷下
でＺ−ｐＧｉｕ−Ａｓｎ−ＯＨ１−４ｇ 、 ＨＯＢｔ
０．７ｇ及びＤＣＣＯ，８ｇを加えた。
でＺ−ｐＧｉｕ−Ａｓｎ−ＯＨ１−４ｇ 、 ＨＯＢｔ
０．７ｇ及びＤＣＣＯ，８ｇを加えた。
室温にて１８時間攪拌した後、ＤＣＵｒｅａを濾別しＤ
ＮＦを留去した。
ＮＦを留去した。
残留物を２−ブタノール−ＧＨ２Ｃ１２（５： １マハ
）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水１食塩飽和希塩
酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水１食塩飽和希塩
酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をＣＨＣｌ３−ＨｅＯＨを用いシ
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
収量：１．９ｇ
融点＝１２２〜１２５℃
Ｒｒｌ：０．４６． Ｒ（２：０．６４［Ｑ］ ｏ
： −３８、６’ （ｃ＝１．０． ＤＭＦ）（４）
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ２−
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＮＯｚ）−０Ｂｚｌ １００ｍｇを８０％酢酸２０ｍ
Ｊｌ中で、１０％パラジウム炭素の存在下に１８時間水
素気流中で攪拌した。
： −３８、６’ （ｃ＝１．０． ＤＭＦ）（４）
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ２−
ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＮＯｚ）−０Ｂｚｌ １００ｍｇを８０％酢酸２０ｍ
Ｊｌ中で、１０％パラジウム炭素の存在下に１８時間水
素気流中で攪拌した。
パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去し、残留物を
水に溶解し凍結乾燥した。
水に溶解し凍結乾燥した。
更に、１２ｍＭ／分（流量）、０から１０％（Ｂ）２０
分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体
クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （ア
セテート型）第理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
分直線グラジェントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体
クロマトグラフィー精製の後、ＤｏｗｅｘｌＸ２ （ア
セテート型）第理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た
。
収量：５５ｍｇ
Ｒｒ３：０．１８
［α］ｏ ニー８５．５°（ｃ−０，５、水）ＦＡＢマ
ススペクトル（Ｍ＋１）＋５８４次に、本発明のペプチ
ドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
ススペクトル（Ｍ＋１）＋５８４次に、本発明のペプチ
ドの有効性を示す薬理学的試験例を示す。
［薬理学的試験例］
記憶固定に対する作用は一１ｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（１
９８３年月の方法に準じたー試行受動的回避実験により
検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床はス
テンレス製グリッドでできている。明室に入れられたラ
ットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラッ
トが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。電
気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時間
後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間
（反応潜時）によって判定した。
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２１．１３１０−１３１２（１
９８３年月の方法に準じたー試行受動的回避実験により
検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、床はス
テンレス製グリッドでできている。明室に入れられたラ
ットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い、ラッ
トが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させる。電
気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一定時間
後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間
（反応潜時）によって判定した。
サイクロへキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｉｉｍｉｄｅ）に
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
または生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持
試験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般
に３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキシミド
のみを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時
を示し逆向性健忘を発現した。
よる実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時間
後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、その直後
にサイクロヘキシミド２．７〜３ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
または生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記憶保持
試験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般
に３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキシミド
のみを投与した対照群のラットは５０秒前後の反応潜時
を示し逆向性健忘を発現した。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群の
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
それとを比較した。各群の試験に使用したラットの数は
６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。
実施例１で得られたペプチドについて、その投与量０．
１ｎｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、３５３％
であった。
１ｎｇ／ｋｇでの効果（対照群の反応潜時に対するペプ
チド投与群の反応潜時の割合を％で示す）は、３５３％
であった。
上記の試験結果で、本発明のペプチドは優れた逆向性健
忘に対する改善効果を示した。
忘に対する改善効果を示した。
次に本発明のペプチドを含有する薬剤の製剤例を示す。
［製剤例１１ （注射剤）
注射用蒸留水１００ｍＪＬ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ＪＬアンプルに充填。
プチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇ
を含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０
に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍ
ＪＬアンプルに充填。
溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製造した。
［製剤例２］ （凍乾製剤）
注射用蒸留水１００ｍ文中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体５ ｍ ｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍｉ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
チド誘導体５ ｍ ｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有
させ、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍｉ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤
を製造した。
［製剤例３］ （点鼻剤）
生理食塩水１００ｍ！Ｌ中に、実施例１で得られたペプ
チド誘導体１０ ｍ ｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩
衝液で３．０〜６．０にａ１１！＋、、１回投与量０．
５ｍＪＺ中に５０ルｇ含有する点鼻剤を製造した。
チド誘導体１０ ｍ ｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩
衝液で３．０〜６．０にａ１１！＋、、１回投与量０．
５ｍＪＺ中に５０ルｇ含有する点鼻剤を製造した。
［製剤例４］ （半調）
ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００のＩｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、そのＩｇを平削歴に注入し、固化
後型から分離して半調を製造した。
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００のＩｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、そのＩｇを平削歴に注入し、固化
後型から分離して半調を製造した。
［発明の効果］
本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向知
能性作用を有しており、医薬として有用である。
能性作用を有しており、医薬として有用である。
特許出願人 日本ケミファ株式会社
特許出願人 富士レビオ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａ−Ｂ−（Ｇｌｙ）＿ｎ（
I ）（式中、Ａは、Ａｚｅ、Ｄ−若しくはＬ−Ｐｒｏ
、Ｐｉｐ又はＳａｒを表わし、Ｂは、Ｄ−若しくはＬ−
Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｈａｒ、Ｌｙｓ又はＯｒｎを表わし、
ｎは１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、一般式（ I ）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａ−Ｂ−（Ｇｌｙ）＿ｎ（
I ）（式中、Ａは、Ａｚｅ、Ｄ−若しくはＬ−Ｐｒｏ
、Ｐｉｐ又はＳａｒを表わし、Ｂは、Ｄ−若しくはＬ−
Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｈａｒ、Ｌｙｓ又はＯｒｎを表わし、
ｎは１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095921A JPH0826069B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095921A JPH0826069B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273698A true JPH02273698A (ja) | 1990-11-08 |
| JPH0826069B2 JPH0826069B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14150743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095921A Expired - Fee Related JPH0826069B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826069B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995022981A1 (en) * | 1994-02-24 | 1995-08-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Oral synthetic peptide preparation |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095921A patent/JPH0826069B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995022981A1 (en) * | 1994-02-24 | 1995-08-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Oral synthetic peptide preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0826069B2 (ja) | 1996-03-13 |
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