JPH0228110A - 抗抑うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な工業的生産物としてのフルオルフェナ
シル−アミン誘導体の治療への応用に関する。

以下に述べる明細書の記述において、“フルオルフェナ
シル−アミン”　（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎａｃｙｌ−ａ
ｍｉｎｅ）誘導体とは、弐Ｆ−ＣＪ＊−Ｃｏ−ＣＨｚ−
で示されるフルオルフェナシル基を有する化合物だけを
意味するものではなく、この化合物のカルボニル基をア
ルコール基に還元することにより誘導される、弐Ｆ−Ｃ
Ｊ＊−ＣＨ０Ｈ−ＣＩ（ｚ−で示されるβ−ヒドロキシ
−フルオルフェナシル基を存する化合物をも意味するも
のである。

〔従来の技術及び、発明が解決しようとする課題〕２−
アミノ−１−（ハロゲノフヱニル）−１エタノール型の
化合物は、フランス特許第１５０３５１７号明細書に記
載の式中に包含されるものであって、利尿抑止剤として
表示されている。しかしながら、上記フランス特許には
、■−（フルオルフェニル）、１−（クロルフェニル）
。

１−（ブロムフェニル）及び１−（ヨードフェニル）誘
導体については何も開示するところがないし、また、そ
れのＣＮＳに対するポテンシャル作用（ｐｏｔｅｎｔｉ
ａｌ　ａｃｔｉｏｎ　）についての示唆もないことに注
目すべきである。

２−アミノ−１−（フルオルフェニル）−１−エタノー
ル系に属するフルオルフヱナシルーアミン誘導体が既に
開示されていることは、知られているところである。特
に、Ａ、！１．　ＬＡＮＤＳ　　のＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｔｌ、　　Ｔｈｅｒａｐ、
　　１０６　　、　４４０−４４３　　（１９５２）に
掲載の論文には、１−（３−フルオルフェニル）−２−
イソプロピルアミノ−１−エタノール及び１−（３−フ
ルオルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノ
ールが開示されているし、また、Ｌ、ＶＩＬＬＡ　ｅｔ
　ａｌのＩＩ　Ｆａｒｎ＋ａｃｏ　Ｅｄ。

５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ　、　２４　（ｔｋ３）、　３
２９−３４０　（１９６９）に掲載の論文には、１−（
４−フルオルフェニル）−２−イソプロピルアミノ−１
−エタノール及び１−（２−フルオルフェニル）−２−
イソプロピルアミノ−１−エタノールが開示されている
。これら既知のフッ化物は、ＣＮＳには作用するけれど
も、攻撃低下（ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ　−ｒｅｄｕｃｉ
ｎｇ　）効果は１これを全然有しないか又は有していて
もほんのわずかである。

予想に反して、ＣＮＳには作用するところの新規フルオ
ルフェナシル−アミン誘導体が、治療上の観点から、特
に有利な抗攻撃性（ａｎｔｉａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有することが判明した。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち本発明は、次の式 〔但し式中、ＡはＣＯ又はＣＨＯＨであり、そしてＲは
Ｃ１（（Ｃ１ｌ＊）ｘ又はＣ（ＣＨｓ）ｉである。〕で
示されるフルオルフェナシル−アミン誘導体系にｉする
化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフェナシル）−イソ
プロピルアミン、Ｎ−（２−フルオルフェナシル）−１
−ブチルアミン、１−（２−フルオルフェニル）−２−
ｔ−ブチルアミノ−１〜エタノール、１−（４−フルオ
ルフェニル）２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール及
び、これらの化合物の付加塩よりなる群から選択される
少なくとも一つの化合物の薬学的有効量を、生理的賦型
剤とともに含有してなることを特徴とする治療用組成物
である。

これらの物質のうち、治療上の観点からして好適な化合
物は、Ｎ−（４−フルオルフェナシル）イソプロピルア
ミン及びその塩、特に塩酸塩である。

佐にいう付加塩とは、式（１）で示される遊離塩基に無
機酸又は有機酸を反応させて得られる酸付加塩、及びア
ンモニウム塩を指す０式（１）で示される塩基を塩の形
にすることができる酸のうち、特に好適なものとしては
次のものを挙げることができる。塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、フ・マル酸
、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデ
ル酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、　所望するアン
モニウム塩を与えることのできる化合物の内、特に好適
なものとしてはＣＨ３１及びＣ，）１３（Ｊを挙げるこ
とができる。酸付加塩は好適な塩であり、その内特に有
利なものは塩酸塩である。

本発明に係るフルオルフェナシル−アミン誘導体は、通
常の反応メカニズムを応用した、それ自体既知の方法に
より製造することができる。製造方法として推奨できる
方法は次のとおりである。

１）　アルコール中、好ましくはメタノール中で、還流
下、少なくとも１時間、次式で示されるフルオルフェナ
シルハライドと、 （但し式中、Ｘ、はＣ１又はＢｒである。）次の式で示
されるアミン、 １（、ＮＲ（Ｉ［Ｉ） （但し式中、Ｒは先に定義したとおりである。）とを反
応させて、“カルボニル”化合物（Ａ＝ＣＯ）を得、 ２）　必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、特に
好ましくはＮａＢＩｌ、で還元して、“アルコール′化
合物（Ａ＝ＣＩＩＯ旧を得るのである。

本発明に係る化合物は、すべて、ＣＮＳに対して活性で
あり、また、心臓血管に対して興味ある効果を有する。

特に、これらの化合物は、鎮静剤（ｓｅｄａｔｉｖｅ　
ａｇｅｎｔｓ）　、抗抑うつ剤（ａｎｔｔｄｅｐｒｅｓ
ｓａｎＬ）、及び抗攻窄剤（ａｎｔｉａｇｇｒｅｓｓｉ
ｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　）としてＣＮＳに作用し、うつ病
（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　）の治療に用いることが指
示されている。

本発明によれば、治療用組成物が堆奨されるのであるが
、それは特にうつ病の処置治療に有用である。この治療
用組成物は、本発明に係る少なくとも一つのフルオルフ
ェナシル−アミン誘導体又はその非毒性付加塩を、生理
的に許容しうる賦型剤とともに含有することを特徴とす
るものであるが、この活性成分は、もちろん、薬学的に
有効な量だけ投与するものである。

比較試験を行って、動物に対するこれらの効果を明らか
にしたが、その結果、既知のフン化物アナログに対して
本発明に係る物質をはっきりと効果上区別することがで
きた。上記試験の中から、抗攻撃性についての試験を概
説することにした。

更に詳細には、次のようにして集団間での攻撃性（ａｇ
ｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ　）の低下を評価した。

すなわち、ハツカネズミの一つのケージの中央部を不透
明な隔壁で仕切り、それぞれの側でハッカ不ズミを３ａ
間居住させた後、各々の体重が約２０ｇのメスのハツカ
ネズミ３匹を１グループとし、これに、試験すべき物質
を蒸溜水に溶かした溶液を腹腔内投与した。対照動物に
は、蒸留水のみを腹腔内投与した。３０分後、融壁を引
き抜いて、同一のケージ内の２つのグループを一緒にし
て、１０分間に発生する闘争を書きとめた。３つのケー
ジは、それぞれ、試験すべき物質用に使用し、６つのケ
ージは、試験すべき物質を投与していない対照バッチ用
に使用した。

次の第１表の結果は、対照バッチと比較した集団間での
攻撃性の低下を示したものである。試験すべき物質は、
すべて、腹腔経由で（１，Ｐ、ｒｏｕｔｅ）投与量８＊
／ｋｇで投与した。これらの結果から次のことが判る。

（１）本発明に係る物質（実施例１〜５）は、既知のそ
れらのアナログ（ＣＰＩ〜ＣＰ４）よりも、抗攻撃効果
が明らかに高く、（ｉｉ）構造−活性関係は存在しない
。

以下余白 いくつかの製造例を以下に述べるが、本発明はこれらの
みに限定されるものではない。

袈遣■−土 Ｎ−（４−フルオルフェナシル）−イソプロピルアミン
塩酸塩の取得 （実施例１；コード番号：　ＣＲＬ　４０７２７　）Ｐ
−フルオルアセトフェノン６９ｇ＜０．５モル）を１０
０ｍＡの酢酸にとかした溶液を水浴で冷却しておき、こ
れに臭素２５ｍｆｆ１を滴加する。得られた混合物を１
時間撹拌し、そして蒸発乾固する。

残渣を１００ｍｊ！のメタノール中に取り上げ、こうし
て得られた溶液を、イソプロピルアミン２１〇−ｌをメ
タノール２００ｍ＃にとかした溶液中に注ぐ、これを２
時間還流し、そして蒸発乾固する。

残渣を水に取り上げ、そして、目的とする物質の遊離塩
基をエチルアセテートで抽出し、溶媒を乾燥し、そして
塩酸性エタノールを用いて塩酸塩を沈殿せしめる。アセ
トン−メタノール（１：　１）Ｖ／Ｖ混合物で再結晶す
ると、ＣＲＬ４０７２７が１７．２　ｇ得られる（収率
：１４．８％）、融点２０７℃（分解）。

分析：　Ｎ％　測定値＝６．０１％ Ｎ％　理論値＝６．０４％ 製１■Ｌ−■ Ｎ−（２−フルオルフェナシル）−１−ブチルアミン塩
酸塩の取得 （実施例２；コード番号：　ＣＲＬ　４０８２８　）オ
ルソフルオルアセトフェノン５０　ｇ　（０，３６２モ
ル）を酢酸７５−１に溶解する。得られた混合物を水浴
で冷却し、臭素１８．１＊Ｊをこれに滴加する。これを
１時間接触させたままにしておき、そして蒸発乾固させ
、次いで残渣をｌｏＯｍｌのメタノール中に取り上げる
。このようにして得た溶液を、ｔ−ブチルアミン（ｔｅ
ｒｔｉｏｂｕｔｙｌａｓ＋ｉｎｅ）１３２ｇをメタノー
ル１００　蒙ｌにとかした溶液に注ぐ、これを１時間還
流し、そして蒸発乾固し、次いでこの残渣を水に取り上
げ、エーテル抽出し、そして塩酸性エタノールを用いて
目的とする塩酸塩を沈殿せしめる。これを、アセトン−
エタノール（１：　１）Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると
、ＣＲＬ４０８２８が１８ｇ得られる（収率−２０％）
、融点−２４０℃（分解）。

分析＝　Ｎ％　測定値＝５．７４％ Ｎ％　理論値＝５．７０％ ス、Ｉｌ−見 ■−（２−フルオルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ
−１−エタノール塩酸塩の取得（実施例３；　コード番
号：　ＣＲＬ　４０８２７）０．０４モルのＮ （２−フルオルフェナシル） ｔ−ブチルアミン（ＣＲＬ　４０８２８の遊離塩基）を
、１２０■ｌのメタノールにとかす、−５℃に冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム３ｇをこれに加える。これを１
時間、接触させたままにしておく、酢酸５−１を用いて
、反応媒質中に残留している過剰のＮａＢＨａを破壊し
、次いで、この混合物を蒸発乾固する。蒸発残渣を水に
取り、ＮａＯＨを用いてそのｐｉを１１に調節し、エー
テルで抽出し、エーテル相を水洗し、そして該エーテル
相を−ｇｓＯ４で乾燥させる。が遇した後、遊離塩基を
集め、そして、塩酸性エタノールを用いて目的とする塩
酸塩を沈殿せしめる。これを、アセトン−エタノール（
１：１）Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、ＣＲＬ　４０
７２７が８ｇ得られる（収率：８０％）、融点−１８０
，５℃。

分　析二　Ｎ％　測定値＝５．６０％ Ｎ％　理論値＝　５．６５％ ｌ１炎−工 １−（２−フルオルフェニル）−２〜ｔ−ブチルアミノ
−１−エタノール　フマル酸塩の取得（実施例４；　コ
ード番号：　　ＣＲＬ４０Ｂ２７　　Ａ）１−（２−フ
ルオルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノ
ール（製造例■で得られたＴｆＭ塩基）とフマル酸とを
反応させると、ＣＲＬ４０８２７　Ａが得られる。融点
＝１９５〜２００’Ｃ（分解）。

製遺皿−ヱ ■−（４−フルオルフェニル）−２−１−ブチルアミノ
−１−エタノール塩酸塩の取得（実施例５；コード番号
：　ＣＲＬ　４０８５４　）α−クロル−ｐ−フルオル
アセトフェノン５０ｇ　（０，２８９モ／Ｉ／）を）夕
／−／Ｉ／９００　ｍ１ｌ（、Ｍとかす。得られた混合
物を一５℃に冷却し、そしてＮａＢＨｓ　５．８０　ｇ
を添加する。これを、１時間接触させたままにしておき
、次いで酢酸を１０ｍ／添加する。ｔ−ブチルアミン１
５１ｍＮを加え、得られた混合物を１２時間還流せしめ
る。これを蒸発乾固し、蒸発残渣を蒸留水に取り上げる
。結晶した遊離塩基を枦取し、これをヘキサン中で再結
晶スると、１−（４−フルオルフェニル）−２−ｔ−ブ
チルアミノ−１−エタノールが３９ｇ得られる（収率６
３％）。融点−１１７℃。

この塩基をジエチルエーテルにとかし、塩酸性エタノー
ルで処理すると、その塩酸塩が沈殿してくる。これを炉
取し、ＰｘＯｓ上で真空乾燥すると、ＣＲＬ４０８５４
が４４ｇ得られる（収率：６１％）。融点＝１７６℃。

ＣＲＬ４０８５４は、Ｎ−（２−フルオルフェナシル）
−１−ブチルアミンにかえてＮ−（４フルオルフエナシ
ル）−１−ブチルアミンを用いて、製造例■に記載した
方法をくり返せば、その方法によっても製造することが
できる。

本発明に係る好適な物質について試験を行ったので、そ
れを以下にまとめて述べることにする。

Ａ）ＣＲＬ４０７２７に　するー　　（１）１１Ｊ。

最大非致命！（ｍａｘｉｍｕｍ　ｎｏｎ−１ｅｔｈａｌ
　ｄｏｓｅ　）ＬＤ−０は、マウスの腹腔内投与の場合
、１２８ｑ／ｋｇ以上、２５６ａｗ／ｋｇ以下である。

２　　ＣＮＳに　　る ＣＲＬ４０７２７は、沢山の鎮静型効果を有する。すな
わち、 マウスにおける鎮静、及び反応性減刑 マウスにおける運動性減刑、及び攻撃性の低下、 体温低下、及び、アポモルフイン、オキソトレモリン、
アンフェタミンの体温低下誘発効果に対する相乗作用、 アンフェタミンによって誘発される常開症に対する穏や
かな拮抗作用。

３　心　血　７、に　する ａ）静脈内投与による場合 ２匹の犬に、ＣＲＬ４０７２７を順次０．１■／　ｋｇ
、１■／ｋｇ、２．５■／ｋｇ、５■／ｋｇ、１０ｗ／
ｋｇ及び２０■／ｋｇの投与量で、６分間潅流し静脈内
投与する。そしてこれらの動脈血圧、脈拍（ｃａｒｄｉ
ａｃ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　）、大腿動脈の流動率、及
び直腸体温を測定する。

次のことが観察される。

ＣＲＬ４０７２７は、１■／ｋｇがらの投与量で大腿動
脈の流動率を増加せしめる；この効果は１０■／　ｋｇ
までは増加していき、その効果は＋１４０％に達する。

投与！５■／　ｋｇから、示差動脈血圧が上昇する；拡
張期動脈血圧及び平均動脈血圧は、それぞれ、１０及び
２０■／　ｋｇから低下する。

脈拍は、はっきりとは変化しない。

投与量２．５〜１０■／ｋｇで、皮膚はピンク色になる
。

胆汁は黄色いままである；直腸体温は変化しない。

イソブレナリンによって誘発される頻脈は減少し、脈拍
は、１０ａｔ／ｋｇ以上の投与量で、平均、１８２拍／
分になるが、一方、対照区では２１５拍／分であった；
低血圧症は変らない。

補充的に更に次の試験を行った；−匹の犬に、ＣＲＬ４
０７２７を４０＊／ｋｇだけ静脈内に追加投与したとこ
ろ、その前の投与量の場合よりも低血圧症が更に進行す
ることが認められ、そして、胆汁は黄色いままである；
第２番目の犬には、対照の薬品を投与する。それは、（
２，４，６−ドリメトキシフエニル）−３−ピロリジノ
プロビル）ケトンの塩酸塩であって、英国特許第１３２
５１９２号明細書に記載されており、そのコード番号は
ＬＬ　１６５６　テあり、こればＦＯＮＺＹＬＡＮ［！
という名称で市販されている。これを６ｖＩｌ／ｋｉｒ
静脈内投与する。

大腿動脈の流動率は、ＬＬ１６５６の場合は、ＣＲＬ　
　４０７２７を１０■／　ｋｇ投与した場合はどは増加
しないことが判った。

ｂ）十二指腸内投与による場合 三匹の犬に、ＣＲＬ４０７２７を順次１■／　ｋｇ、２
．５■／　ｋｇ、及び１０■／にぎの投与量で十二指腸
内投与する。上記したのと同じパラメーターを測定する
０次のことが観察される。

ＣＲＬ４０７２７によれば、２．５〜５■／　ｋｇの投
与量で大腿動脈の流動率（ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ　）が明
らかに増加する；この効果は、投与量の増大とともに増
加するのではなく、わずかに増加するものである。投与
量１０■／　ｋ＋ｒから、低血圧作用が現われてくる。

投与量２．５■／　ｋｇから、皮膚は非常にうすいピン
ク色になる。

胆汁は黄色いままである。直腸体温は変らない。

イソブレナリンによって誘発される頻脈は低下する。脈
拍はＣＲＬ４０７２７　１０＊／ｋｉｒ以後の投与量で
、平均１６５泊／分になるが、一方、対照区では、２２
０拍／分（ｂｅａｔｓ　／　５ｈｉｎ　）に達する。低
血圧症は変らない。

補足的に次の試験を行った；−匹の犬に、２０ａｔ　／
　ｋｇの投与量を十二指腸内に追加投与する。更に血管
拡張効果をともなうことなく、より大きな低血圧作用が
観察される。同一の結果が、試験の最後にＣＲＬ４０７
２７を５＊／ｋｇだけ静脈注射した別の犬の場合にも得
られる。更にまた、その後ＬＬ１６５６を６■／ｋｇの
投与量で静脈注射したけれども、血管拡張が追加的にひ
き起されることはなかった。

最後に、静脈経由と十二指腸経由とでは、それらによっ
て得られた結果を比較することは困難である。静脈内投
与のみで犬を処理した場合、２０■／瞳の投与量で低血
圧症が生じるけれども、これに対して十二指腸経由の場
合、ｌＯ■／　ｋｇの投与量で処理した犬は、上記と同
じ低血圧強度を有することが明らかになった。

ＣＲＬ４０７２７の血管拡張作用は、おそらくられない
（頻脈なし）徐脈もない；これに対して、イソプロテレ
ノールによる頻脈誘発作用は低下する。更にまた、蓄積
投与量が静脈投与で３８．５■／ｋｇになった後でも、
胆汁は黄色いままである点にも注目すべきである。

Ｂ）ＣＲＬ４０８２７に　する゛　　（３）ＣＲＬ４０
８２７を蒸溜水にとかした溶液を、オスのハッカネズミ
に対しては２０ｍ１／ｋｇの投与量で、そしてオスのマ
ウスに対しては５ｍｌ／ｋｇの投与量で、それぞれ腹腔
内投与した。

１　貞−株 最大非敗死ＩＬＤ−０は、オスのハッカネズミの場合、
６４＊／ｋｇ以上、１２８＋ｗ／ｋｇ以下であ２　　Ｃ
ＮＳに　　る ａ）ハツカネズミ ６匹のハツカネズミからなる各バッチに、アポモルフイ
ンを１又は１６■／瞳の投与量で皮下注射する３０分前
に、ＣＲＬ　４０８２７をそれぞれ投与する。　ＣＲＬ
　４０８２７を０．５及び２■／瞳、とりわけ、８及び
３２■／ｋｇ投与した場合、アポモルフインの多量投与
による体温低下作用が明らかに防止されるが、常開症や
上下運動（ｖｅｒｔｉｃａｌｉｓａｔｉｏｎ）は変化が
ないことが認められる。

ｂ）ラット ６匹のラットからなる各バッチに、アポモルフインを０
．５■／ｋｔｒ皮下注射する３０分前に、ＣＲＬ４０８
２７をそれぞれ投与する。ラットにおいてアポモルフイ
ンにより誘発された常開症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）に
は変化がないことが認められる。

アンフエタミンとの　互イ ６匹のラットからなる各バッチに、ＣＲＬ　４０８２７
を投与する３０分前に、アンフェタミン（２■／−）を
腹腔内投与する。常置指数だけをとり出して、これが低
下したことを除けば、ＣＲＬ　４０８２７は、４■／ｋ
ｇの投与量ではアンフェタミンによって誘発される常開
症を変化させる（ｍｏｄＨｙ）ことはないことが注目さ
れる。

レセルピンとの ６匹のハツカネズミからなる各バッチに、レセルピンを
２．５　Ｗ　／　ｋｇ腹腔内投与して４時間後に、ＣＲ
Ｌ４０８２７をそれぞれ投与する。ＣＲＬ４０８２７は
、０６５■／ｋｇの投与量から、レセルピンによる体温
低下を明らかにくいとめ、しかもその際、下垂を変える
ことがないということが認められた。

オキソトレモリンとの ６匹のハッカネズミからなる各バッチに、オキソトレモ
リンを０．５■／眩腹腔内投与をする３０分前に、それ
ぞれＣＲＬ４０８２７を投与する。

０．５ＩＩＩｒ／ｋｉｒ以上の投与量では、オキソトレ
モリンによる体温降下誘発作用とＣＲＬ４０８２７ば拮
抗し、しかもこの効果は３２■／　ｋｇの投与量で非常
に明瞭であるということが認められる。また、ＣＲＬ４
０８２７は、オキソトレモリンによって誘発される振せ
ん強度を変えるものではない、最後に、ＣＲＬ４０８２
７は、オキソトレモリン投与後に現われるコリン性の末
梢刺激の徴候を変えるものではない。

１０匹のハツカネズミからなる各バッチにおいて、ＣＲ
Ｌ４０８２７を投与して３０分後に試験を行う、ＣＲＬ
４０Ｂ２７を投与しておく止、罰せられる不正確な動き
の数が増加しないようになるし、大きな運動不能は一切
生じることがないし、多量に投与すると、電気ショック
によるけいれん誘発効果が抑えられる。

権　　　に　　　る ＣＲＬ４０８２７を投与して３０分後に、ハツカネズミ
（６匹は投与、１２匹は対Ｗｌ）をアクチメータ（ａｃ
ｔｉｓｅｔｅｒ）の中に入れて、ネズミの能動性を３０
分間記録する。ＣＲＬ４０８２７は、ハツカネズミの自
発的能動性を事実上変えるものではないことが観察され
た。

ａ）ケージに慣れることにより減退する能動性アクチメ
ータの中に１８時間おいた後、ハツカネズミ（６匹は投
与、１２匹は対照）にＣＲＬ４０８２７を投与する。こ
れらのネズミを直ちにそれぞれのケージに入れ直し、そ
して３０分後に、ネズミの運動性を３０分に亘って記録
する。　ＣＲＬ４０８２７を高濃度で投与すると（３４
喀／ｋｌｒ）、運動性を穏やかにとりもどさせるように
みえる。

ｂ）酸素圧低下攻撃により減退する能動性Ｃ，ＲＬ４０
８２７を投与して３０分後に、ハツカネズミ（１０は投
与、２０匹は対照）を、減圧にすることによって急性の
酸素欠乏庁に罹病せしめ〔つまり、９０秒かけて６００
ｆｌＨｇ（すなわち、８Ｘ１０’パスカル）に減圧し、
４５秒間で常圧にもどしてやる。〕、次いで、ハッカネ
ズミをアクチメータ内に置き、その運動性を１０分間記
録する８次のことが注目された。つまり、短時間ではあ
っても減圧したケージの中に居たことによってひき起さ
れたネズミの運動性の低下は、ＣＲＬ４０８２７によっ
ても、これを回復改良することが全くないのである。

Ｃ）窒息性酸素欠乏症 １０匹のハッカネズミからなる各バッチに、トリエトヨ
ウ化ガラミンを３４１１Ｉｒ／ｋｆ腹腔内投与する３０
分前に、ＣＲＬ４０８２７を投与する。最大投与量にお
いて（３４■／ｋｇ）　、ＣＲＬ　４０８２７は、ネズ
ミのけいれんの発現を阻止し、死亡するのを４０％阻止
した。

ＣＮＳに　ぼす　　に　する　績 アポモルフイン、レセルピン、又はオキソトレモリンに
よって誘発される体温低下に対して拮抗作用があること
からして、ＣＲＬ　４０８２７については、抗抑うつ剤
タイプの活性を予想することができる。これらの拮抗作
用は、抗コリン性効果なしで認められるので、ＣＲＬ　
４０８２７は、イミプラミン系抗抑うつ剤（１ｍｉｐｒ
ａｓｊｎｉｃ　ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）とは
別なものである。

他方、レセルピンによって誘発される下垂に対する拮抗
性がないこと、及び、雷同症とともに運動性への刺激が
ないことからして、ＣＲＬ　４０８２７は、ＩＭＡＯ及
びアンフェタミン系化合物とはそれぞれ区別することが
できる。簡単に云えば、ＣＲＬ４０８２７は、βアドレ
ナリン性興奮剤として挙動するものであると、強く指定
されるのである。

更に、ＣＲＬ４０８２７は、高濃度使用すると、唯それ
だけで抗けいれん効果を奏する。最後にこれは、ハツカ
ネズミにおいて、集団間での攻撃性を低下させるのであ
る。

３）心　血　　び　　　　に　ぼす 次のことが観察される。すなわち、ＣＲＬ４０８２７は
、麻酔した犬及び起きてはいるが遺伝的に低血圧症のラ
ットについては、低血圧誘発剤及び頻脈誘発剤として作
用し、そしてこの薬剤は、探針した区域（椎骨、大腿部
、及び腎臓）の血管の抵抗性を低下せしめ、すべての末
梢抵抗を低下させ、この薬剤は、左手の室の働きを低下
せしめジアストールをなくしてしまい、呼吸を刺激し、
そして、犬において、１■／ｋｇからの投与量によって
ノルアドレナリンによる高血圧を低下せしめる（約１０
■／　ｋｇの投与量で、最大の効果が達成される）。

局部での血液の流動率は増加しないけれども、抵抗は減
少する；この現象は次のことを暗に示すものであろう、
すなわち、ＣＲＬ４０８２７は、心臓血液搏出量が等し
いままであるので、静脈ドレナージが増加すると同時に
動脈の末梢血管拡張性を誘発することを暗に示している
ものと思われるのである。

４）ｔ゛に　ぼ ネンプタールで麻酔した犬において、通常の場合、３０
分間で集めた胆汁の量は１．５ｍｌである；ＣＲＬ４９
８２７を十二指腸投与した後、胆汁の排出量は増加し、
その量は、ＣＲＬ４０８２７の投与量が２．５弯／−の
場合、１７．５ｍｌとなり、投与量が５■／瞳の場合、
２．２５曽１となり、そして投与量が１０■／−の場合
には２．５ｍｌとなる。ネンプタールで麻酔したラット
において、胆汁の排出量は、ＣＲＬ４０８２７を５ｗ／
ｋｇ及び２５■／　ｋｇの投与量で静脈内投与してから
、１〜３時間後に増加する。

ｎ届ｌ」■υガ果 モルモットを用いて、ＣＲＬ４０８２７の０、１％、０
．５％、及び１％濃度の溶液０．２ｍｌを、皮下注射し
た後（ｌ投与量当り３匹のモルモットを使用）、それら
に対する麻酔効果を研究した。

モルモットには、それぞれ指定した部位に、生理血清、
プロ力イン、及びＣＲＬ４０８２７を投与する。

注射を行った後、５分、１０分、１５分、２０分、２５
分、及び３０分毎に一連の６回の注射を、上記の注射を
行った部位に行うことにより、試験を実施する。ＣＲＬ
４０８２７は、これを０．５　％及び１％の濃度で投与
したとき、局部麻酔効果を有することが確認された。

ＣＣＲＬ　　　　　８５４に　　　　る　　　　　　　
　　　　５ＣＲＬ４Ｇ８５４を蒸留水にとかした溶液を
、オスのハツカネズミに対しては２０ｓｊ！／−の容量
で、そしてオスのラットに対しては５ｍｆｆ１／ｋＨの
容量で、それぞれ腹腔内投与した。

１　皇−１ 最大非致死量ＬＤ−０は、ハッカネズミの場合、１２８
曜／瞳以上、２５６■／ｋｇ以下である。

２　　ＣＮＳに　　る ＣＲＬ４０８２７について上記した方法を実施して、次
のことが観察された。

アポモルフインとの ＣＲＬ４０８５４は、これをハツカネズミに対して１６
及び６４■／−の投与量で投与したところ、アポモルフ
インによる体温降下作用を穏やかに阻止するが、その場
合、上下運動や雷同症についての挙動には何も変化がな
い。

ラットにおいては、ＣＲＬ４０８５４は、アポモルフイ
ンによって誘発される雷同症には何も変化を与えない。

アンフェタミンとの ＣＲＬ４０８５４は、その投与量が８及び３２■／　ｋ
ｇの場合、アンフェタミンによって誘発される常開症の
期間を相乗的に長くする。

レセルピンとの ＣＲＬ４０８５４は、その投与量が４．１６及び６４■
／ｋｇの場合、レセルピンによって誘発される体温降下
に対して穏やかに拮抗し、しかもその際、下垂を変化さ
せることがない。

オキソトレモリンとの ＣＲＬ４０８５４は、その投与量が１６及び６４■／ｋ
ｇの場合、オキソトレモリンによって誘発される体ａＳ
ＳＳＳ下杵発作用長する。これは、据せんを変化させる
ことはないし、コリン性の末梢刺激の徴候に変化を与え
ることもしない。

ＣＲＬ４０８５４は、ＣＲＬ４０８２７と同様に、罰せ
られるところの不正確な動きの数が増加しないようにな
るし、大きな運動不能は一切生じることがない、他方、
電気ショックによるけいれん誘発効果には変化を与えな
い。

に　　　る ＣＲＬ４０８５４は、これを高い投与量で投与した場合
（６４ａｆ／に！ｒ）　、ハッカネズミにおける自発的
能動性を穏やかに低下させる。

ａ）ケージに慣れることにより減退する能動性ＣＲＬ４
０８５４は、ケージに慣れたハッカネズミにおいて、運
動性を明らかに取り戻させるということはできない。

ｂ）酸素圧低下攻撃により減退する能動性ＣＲＬ４０８
５４は、ＣＲＬ４０８２７と同じ様に、ハツカネズミに
おいて、運動性の回復を全熱改善しない。

Ｃ）窒息性酸素欠乏症 ＣＲＬ４０８５４は、けいれんの発現を改善するもので
はないし、酸素遮断によって生じる酸素欠乏症（クラー
レ麻酔）に付随する死亡の発現を改善することもない。

結論をいうと、ＣＲＬ４０８５４は、ハッカネズミにお
いて、集団間での攻撃性を低下せしめるものであり、通
常の鎮静剤及び抗抑うつ剤として驚くべき結果を有する
ものである。

臨床では、ＣＲＬ　４０７２７．　　ＣＲＬ　４０８２
７、及びＣＲＬ　４０８２７Ａは、精神科領域において
、鎮静剤及び抗抑うつ剤として良好な結果を示している
。

とりわけ、ＣＲＬ　４０７２７及びＣＲＬ　４０８２７
Ａは、この各々の活性成分を５■含有する錠剤又はゼラ
チン被覆カプセルの形で、１日３錠又は３カプセル、人
に投与すると、これらは、いずれも、それぞれ抗抑うつ
剤として卓越した結果を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔但し式中、ＡはＣＯ又はＣＨＯＨであり、そしてＲは
   ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２又はＣ（ＣＨ＿３）＿３である。 〕で示されるフルオルフェナシル−アミン誘導体系に属
   する化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフェナシル）−
   イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フルオルフェナシル）
   −ｔ−ブチルアミン、１−（２−フルオルフェニル）−
   ２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール、１−（４−フ
   ルオルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノ
   ール及び、これらの化合物の付加塩よりなる群から選択
   される少なくとも一つの化合物の薬学的有効量を、生理
   的賦型剤とともに含有してなることを特徴とする治療用
   組成物。