JPH0376287B2

JPH0376287B2 -

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Publication number: JPH0376287B2
Application number: JP14852889A
Authority: JP
Inventors: Rafuon Rui
Original assignee: RABO ERU RAFUON SA
Current assignee: RABO ERU RAFUON SA
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1991-12-05
Also published as: JPH0228110A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規な工業的生産物としてのフルオ
ルフエナシル−アミン誘導体を含有する抗抑うつ
剤に関する。

以下に述べる明細書の記述において、“フルオ
ルフエナシル−アミン”（fluorophenacyl−
amine）誘導体とは、式Ｆ−C₆H₄−CO−CH₂−
で示されるフルオルフエナシル基を有する化合物
だけを意味するものではなく、この化合物のカル
ボニル基をアルコール基に還元することにより誘
導される、式Ｆ−C₆H₄−CHOH−CH₂−で示さ
れるβ−ヒドロキシ−フルオルフエナシル基を有
する化合物をも意味するものである。

〔従来の技術及び、発明が解決しようとする課題〕

２−アミノ−１−（ハロゲノフエニル）−１−エ
タノール型の化合物は、フランス特許第1503517
号明細書に記載の式中に包含されるものであつ
て、利尿抑止剤として表示されている。しかしな
がら、上記フランス特許には、１−（フルオルフ
エニル）、１−（クロルフエニル）、１−（ブロムフ
エニル）及び１−（ヨードフエニル）誘導体につ
いては何も開示するところがないし、また、それ
のCNSに対するポテンシヤル作用（potential
action）についての示唆もないことに注目すべき
である。

予想に反して、CNSには作用するところの新
規フルオルフエナシル−アミン誘導体が、治療上
の観点から、特に有利な抗抑うつ性を有すること
が判明した。

〔課題を解決するための手段〕すなわち本発明は、次の式〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH₃）₂又はＣ（CH₃）₃である。〕で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフエ
ナシル）−イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フルオ
ルフエナシル）−ｔ−ブチルアミン、１−（２−フ
ルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−
エタノール、１−（４−フルオルフエニル）−２−
ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール及び、これら
の化合物の付加塩よりなる群から選択される少な
くとも一つの化合物を含有してなることを特徴と
する抗抑うつ剤である。

これらの化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフ
エナシル）−イソプロピルアミン及びその塩、特
に塩酸塩である。

茲にいう付加塩とは、式（）で示される遊離
塩基に無機酸又は有機酸を反応させて得られる酸
付加塩、及びアンモニウム塩を指す。式（）で
示される塩基を塩の形にすることができる酸のう
ち、特に好適なものとしては次のものを挙げるこ
とができる。塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸。所望
するアンモニウム塩を与えることのできる化合物
の内、特に好適なものとしてはCH₃l及びCH₃Cl
を挙げることができる。酸付加塩は好適な塩であ
り、その内特に有利なものは塩酸塩である。

本発明に係るフルオルフエナシル−アミン誘導
体は、通常の反応メカニズムを応用した、それ自
体既知の方法により製造することができる。製造
方法として推奨できる方法は次のとおりである。

(1) アルコール中、好ましくはメタノール中で、
還流下、少なくとも１時間、次式で示されるフ
ルオルフエナシルハライドと、（但し式中、X₁はCl又はBrである。）次の式で示されるアミン、 H₂NR （）（但し式中、Ｒは先に定義したとおりである。）とを反応させて、“カルボニル”化合物（Ａ＝
CO）を得、 (2) 必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、
特に好ましくはNaBH₄で還元して、“アルコー
ル”化合物（Ａ＝CHOH）を得るのである。

本発明に係る化合物は、すべて、CNSに対し
て活性であり、また、心臓血管に対して興味ある
効果を有する。特に、これらの化合物は、抗抑う
つ剤（antidepressant）としてCNSに作用し、う
つ病（depressions）の治療に用いることが指示
されている。

すなわち、本発明の抗抑うつ剤は、上記フルオ
ルフエナシル−アミン誘導体又はその非毒性付加
塩を、生理的に許容しうる賦型剤とともに含有す
るものであるが、この活性成分は、もちろん、薬
学的に有効な量だけ投与するものである。

いくつかの製造例を以下に述べるが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。

製造例Ｎ−（４−フルオルフエナシル）−イソプロピル
アミン塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40727）Ｐ−フルオルアセトフエノン69ｇ（0.5モル）
を100mlの酢酸にとかした溶液を氷浴で冷却して
おき、これに臭素25mlを滴加する。得られた混合
物を１時間撹拌し、そして蒸発乾固する。残渣を
100mlのメタノール中に取り上げ、こうして得ら
れた溶液を、イソプロピルアミン210mlをメタノ
ール200mlにとかした溶液中に注ぐ。これを２時
間還流し、そして蒸発乾固する。残渣を水に取り
上げ、そして、目的とする物質の遊離塩基をエチ
ルアセテートで抽出し、溶媒を乾燥し、そして塩
酸性エタノールを用いて塩酸塩を沈殿せしめる。
アセトン−メタノール（１：１）Ｖ／Ｖ混合物で
再結晶すると、CRL40727が17.2ｇ得られる（収
率：14.8％）。融点207℃（分解）。

分析：Ｎ％測定値＝6.01％Ｎ％理論値＝6.04％製造例Ｎ−（２−フルオルフエナシル）−ｔ−ブチルア
ミン塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40828）オルソフルオルアセトフエノン50ｇ（0.362モ
ル）を酢酸75mlに溶解する。得られた混合物を氷
浴で冷却し、臭素18.1mlをこれに滴加する。これ
を１時間接触させたままにしておき、そして蒸発
乾固させ、次いで残渣を100mlのメタノール中に
取り上げる。このようにして得た溶液を、ｔ−ブ
チルアミン（tertiobutylamine）132ｇをメタノ
ール100mlにとかした溶液に注ぐ。これを１時間
還流し、そして蒸発乾固し、次いでこの残渣を水
に取り上げ、エーテル抽出し、そして塩酸性エタ
ノールを用いて目的とする塩酸塩を沈殿せしめ
る。これを、アセトン−エタノール（１：１）
Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL40828が18
ｇ得られる（収率＝20％）。融点＝240℃（分解）。

分析：Ｎ％測定値＝5.74％Ｎ％理論値＝5.70％製造例１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40827） 0.04モルのＮ−（２−フルオルフエナシル）−ｔ
−ブチルアミン（CRL 40828の遊離塩基）を、
120mlのメタノールにとかす。−５℃に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム３ｇをこれに加える。これ
を１時間、接触させたままにしておく。酢酸５ml
を用いて、反応媒質中に残留している過剰の
NaBH₄を破壊し、次いで、この混合物を蒸発乾
固する。蒸発残渣を水に取り、NaOHを用いて
そのPHを11に調節し、エーテルで抽出し、エーテ
ル相を水洗し、そして該エーテル相をMgSO₄で
乾燥させる。過した後、遊離塩基を集め、そし
て、塩酸性エタノールを用いて目的とする塩酸塩
を沈殿せしめる。これを、アセトン−エタノール
（１：１）Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL
40827が８ｇ得られら（収率：80％）。融点＝18.5
℃。

分析：Ｎ％測定値＝5.60％Ｎ％理論値＝5.65％製造例１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノールフマル酸塩の取得（コード番号：CRL 40827 Ａ）１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール（製造例で得られた遊
離塩基）とフマル酸とを反応させると、
CRL40827 Ａが得られる。融点＝195〜200℃
（分解）。

製造例１−（４−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40854） α−クロル−ｐ−フルオルアセトフエノン50ｇ
（0.289モル）をメタノール900mlにとかす。得ら
れた混合物を−５℃に冷却し、そして
NaBH₄5.80ｇを添加する。これを、１時間接触
させたままにしておき、次いで酢酸10ml添加す
る。ｔ−ブチルアミン151mlを加え、得られた混
合物を12時間還流せしめる。これを蒸発乾固し、
蒸発残渣を蒸留水に取り上げる。結晶した遊離塩
基を取し、これをヘキサン中で再結晶すると、
１−（４−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルア
ミノ−１−エタノールが39ｇ得られる（収率63
％）。融点＝117℃。

この塩基をジエチルエーテルにとかし、塩酸性
エタノールで処理すると、その塩酸塩が沈殿して
くる。これを取し、P₂O₅上で真空乾燥すると、
CRL40854が44ｇ得られる（収率61％）。融点＝
176℃。

CRL40854は、Ｎ−（２−フルオルフエナシル）
−ｔ−ブチルアミンにかえてＮ−（４−フルオル
フエナシル）−ｔ−ブチルアミンを用いて、製造
例に記載した方法をくり返せば、その方法によ
つても製造することができる。

本発明に係る好適な化合物について試験を行つ
たので、それを以下にまとめて述べることにす
る。

(A) CRL40727に関する試験１毒性最大非致命量（maximum non−lethal
dose）LD−Ｏは、マウスの腹腔内投与の場
合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下である。

２心臓血管系に対する作用 (a) 静脈内投与による場合２匹の犬に、CRL40727を順次0.1mg／
Kg、１mg／Kg、2.5mg／Kg、５mg／Kg、10
mg／Kg及び20mg／Kgの投与量で、６分間潅
流し静脈内投与する。そしてこれらの動脈
血圧、脈拍（cardiac frequency）、大腿動
脈の流動率、及び直腸体温を測定する。

次のことが観察される。

CRL40727は、１mg／Kgからの投与量で
大腿動脈の流動率を増加せしめる；この効
果は10mg／Kgまでは増加していき、その効
果は＋140％に達する。

投与量５mg／Kgから、示差動脈血圧が上
昇する；拡張期動脈血圧及び平均動脈血圧
は、それぞれ、10及び20mg／Kgから低下す
る。

脈拍は、はつきりとは変化しない。

投与量2.5〜10mg／Kgで、皮膚はピンク
色になる。

胆汁は黄色いままである；直腸体温は変
化しない。

イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は減少し、脈拍は、10mg／Kg以上の投与量
で、平均、182拍／分になるが、一方、対
照区では215拍／分であつた；低血圧症は
変らない。

補充的に更に次の試験を行つた；一匹の
犬に、CRL40727を40mg／Kgだけ静脈内に
追加投与したところ、その前の投与量の場
合よりも低血圧症が更に進行することが認
められ、そして、胆汁は黄色いままであ
る；第２番目の犬には、対照の薬品を投与
する。それは、（２，４，６−トリメトキ
シフエニル）−３−ピロリジノプロピル）−
ケトンの塩酸塩であつて、英国特許第
1325192号明細書に記載されており、その
コード番号はLL 1656であり、これは
FONZYLANEという名称で市販されてい
る。これを６mg／Kg静脈内投与する。大腿
動脈の流動率は、LL1656の場合は、CRL
40727を10mg／Kg投与した場合ほどは増加
しないことが判つた。

(b) 十二指腸内投与による場合三匹の犬に、CRL40727を順次１mg／
Kg、2.5mg／Kg、及び10mg／Kgの投与量で
十二指腸内投与する。上記したのと同じパ
ラメーターを測定する。次のことが観察さ
れる。

CRL40727によれば、2.5mg／Kgの投与量
で大腿動脈の流動率（flow rate）が明ら
かに増加する；この効果は、投与量の増大
とともに増加するのではなく、わずかに増
加するものである。投与量10mg／Kgから、
低血圧作用が現われてくる。投与量2.5
mg／Kgから、皮膚は非常にうすいピンク色
になる。

胆汁は黄色いままである。直腸体温は変
らない。

イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は低下する。脈拍はCRL40727 10mg／Kg
以後の投与量で、平均165拍／分になるが、
一方、対照区では、220拍／分（beats／
min）に達する。低血圧症は変らない。

補足的に次の試験を行つた；一匹の犬
に、20mg／Kgの投与量を十二指腸内に追加
投与する。更に血管拡張効果をともなうこ
となく、より大きな低血圧作用が観察され
る。同一の結果が、試験の最後に
CRL40727を５mg／Kgだけ静脈注射した別
の犬の場合にも得られる。更にまた、その
後LL1656を６mg／Kgの投与量で静脈注射
したけれども、血管拡張が追加的にひき起
されることはなかつた。

最後に、静脈経由と十二指腸経由とで
は、それらによつて得られら結果を比較す
ることは困難である。静脈内投与のみで犬
を処理した場合、20mg／Kgの投与量で低血
圧症が生じるけれども、これに対して十二
指腸経由の場合、10mg／Kgの投与量で処理
した犬は、上記と同じ低血圧強度を有する
ことが明らかになつた。

CRL40727の血管拡張作用は、おそらく
β⁺ ₂作用によるものと思われる；β⁺ ₁作用は
認められない（頻脈なし）除脈もない；こ
れに対して、イソプロテレノールによる頻
脈誘発作用は低下する。更にまた、蓄積投
与量が静脈投与で38.5mg／Kgになつた後で
も、胆汁は黄色いままである点にも注目す
べきである。

(B) CRL40827に関する試験 CRL40827を蒸溜水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの投与量
で、そしてオスのマウスに対しては５ml／Kgの
投与量で、それぞれ腹腔内投与した。

１毒性最大非致死量LD−Ｏは、オスのハツカネ
ズミの場合、64mg／Kg以上、128mg／Kg以下
である。

２ CNSに対する作用アポモルフインとの相互作用 (a) ハツカネズミ６匹のハツカネズミからなる各バツチ
に、アポモルフインを１又は16mg／Kgの投
与量で皮下注射する30分前に、CRL40827
をそれぞれ投与する。CRL40827を0.5及び
２mg／Kg、とりわけ、８及び32mg／Kg投与
した場合、アポモルフインの多量投与によ
る体温低下作用が明らかに防止されるが、
常同症や上下運動（verticalisation）は変
化がないことが認められる。

(b) ラツト６匹のラツトからなる各バツチに、アポ
モルフインを0.5mg／Kg皮下注射する30分
前に、CRL 40827をそれぞれ投与する。
ラツトにおいてアポモルフインにより誘発
された常同症（stereotypy）には変化がな
いことが認められる。

アンフエタミンとの相互作用６匹のラツトからなる各バツチに、CRL
40827を投与する30分前に、アンフエタミン
（２mg／Kg）を腹腔内投与する。常同指数だ
けとり出して、これが低下したことを除け
ば、CRL 40827は、４mg／Kgの投与量では
アンフエタミンによつて誘発される常同症を
変化させる（modify）ことはないことが注
目される。

レセルピンとの相互作用６匹のハツカネズミからなる各バツチに、
レセルピンを2.5mg／Kg腹腔内投与して４時
間後に、CRL40827をそれぞれ投与する。
CRL40827は、0.5mg／Kgの投与量から、レセ
ルピンによる体温低下を明らかにくいとめ、
しかもその際、下垂を変えることがないとい
うことが認められた。

オキソトレモリンとの相互作用６匹のハツカネズミからなる各バツチに、
オキソトレモリンを0.5mg／Kg腹腔内投与を
する30分前に、それぞれCRL40827を投与す
る。0.5mg／Kg以上の投与量では、オキソト
レモリンによる体温降下誘発作用と
CRL40827は拮抗し、しかもこの効果は32
mg／Kgの投与量で非常に明瞭であるというこ
とが認められる。また、CRL40827は、オキ
ソトレモリンによつて誘発される振せん強度
を変えるものではない。最後に、CRL40827
は、オキソトレモリン投与後に現われるコリ
ン性の末梢刺激の徴候を変えるものではな
い。

４プレートテスト、けん引及び電気シヨツク
に対する作用 10匹のハツカネズミからなる各バツチにお
いて、CRL40827を投与して30分後に試験を
行う。CRL40827を投与しておくと、罰せら
れる不正確な動きの数が増加しないようにな
るし、大きな運動不能は一切生じることがな
いし、多量に投与すると、電気シヨツクによ
るけいれん誘発効果が抑えられる。

自発的能動性に対する作用 CRL40827を投与して30分後に、ハツカネ
ズミ（６匹は投与、12匹は対照）をアクチメ
ータ（actimeter）の中に入れて、ネズミの
能動性を30分間記録する。CRL40827は、ハ
ツカネズミの自発的能動性を事実上変えるも
のではないことが観察された。

各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの行
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性アクチメータの中には18時間おいた後、
ハツカネズミ（６匹は投与、12匹は対照）
にCRL40827を投与する。これらのネズミ
を直ちにそれぞれのケージに入れ直し、そ
して30分後に、ネズミの運動性を30分に亘
つて記録する。CRL40827を高濃度で投与
すると（34mg／Kg）、運動性を穏やかにと
りもどさせるようにみえる。

(b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40827を投与して30分後に、ハツカ
ネズミ（10は投与、20匹は対照）を、減圧
にすることによつて急性の酸素欠乏症に羅
病せしめ〔つまり、90秒かけて600mmHg
（すなわち、８×10⁴パスカル）に減圧し、
45秒間で常圧にもどしてやる。〕、次いで、
ハツカネズミをアクチメータ内に置き、そ
の運動性を10分間記録する。次のことが注
目された。つまり、短時間ではあつても減
圧したケージの中に居たことによつてひき
起されたネズミの運動性の低下は、
CRL40827によつても、これを回復改良す
ることが全くないのである。

(c) 窒息性酸素欠乏症 10匹のハツカネズミからなる各バツチ
に、トリエトヨウ化ガラミンを34mg／Kg腹
腔内投与する30分前に、CRL40827を投与
する。最大投与量において（34mg／Kg）、
CRL40827は、ネズミのけいれんの発現を
阻止し、志望するのを40％阻止した。

CNSに及ぼす作用に関する結論アポモルフイン、レセルピン、又はオキソ
トレモリンによつて誘発される体温低下に対
して拮抗作用があることからして、
CRL40827については、抗抑うつ剤タイプの
活性を予想することができる。これらの拮抗
作用は、抗コリン性効果なしで認められるの
で、CRL40827は、イミプラミン系抗抑うつ
剤（imipraminic antidepressants）とは別
なものである。

他方、レセルピンによつて誘発される下垂
に対する拮抗性がないこと、及び、常同症と
ともに運動性への刺激がないことからして、
CRL40827は、IMAO及びアンフエタミン系
化合物とはそれぞれ区別することができる。
簡単に云えば、CRL40827は、βアドレナリ
ン性興奮剤として挙動するものであると、強
く推定されるのである。

(1) 胆汁分泌に及ぼす作用ネンブタールで麻酔した犬において、通
常の場合、30分間で集めた胆汁の量は1.5
mlである；CRL40827を十二指腸投与した
後、胆汁の排出量は増加し、その量は、
CRL40827の投与量が2.5mg／Kgの場合、
17.5mlとなり、投与量が５mg／Kgの場合、
2.25mlとなり、そして投与量が10mg／Kgの
場合には2.5mlとなる。ネンブタールで麻
酔したラツトにおいて、胆汁の排出量は、
CRL40827を５mg／Kg及び25mg／Kgの投与
量で静脈内投与してから、１〜３時間後に
増加する。

(2) 局部麻酔効果モルモツトを用いて、CRL40827の0.1
％、0.5％、及び１％濃度の溶液0.2mlを、
皮下注射した後（１投与量当り３匹のモル
モツトを使用）、それらに対する麻酔効果
を研究した。モルモツトには、それぞれ指
定した部位に、生理血清、プロカイン、及
びCRL40827を投与する。

注射を行つた後、５分、10分、15分、20
分、25分、及び30分毎に一連の６回の注射
を、上記の注射を行つた部位に行うことに
より、試験を実施する。CRL40827は、こ
れを0.5％及び１％の濃度で投与したとき、
局部麻酔効果を有することが確認された。

(C) CRL40854に関する試験 CRL40854を蒸留水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの容量で、
そしてオスのラツトに対しては５ml／Kgを容量
で、それぞれ腹腔内投与した。

１毒性最大非致死量LD−Ｏは、ハツカネズミの
場合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下であ
る。

２ CNSに対する作用 CRL40827について上記した方法を実施し
て、次のことが観察された。

アポモルフインとの相互作用 CRL40854は、これをハツカネズミに対し
て16及び64mg／Kgの投与量で投与したとこ
ろ、アポモルフインによる体温降下作用を穏
やかに阻止するが、その場合、上下運動や常
同症についての挙動には何も変化がない。

ラツトにおいては、CRL40854は、アポモ
ルフインによつて誘発される常同症には何も
変化を与えない。

アンフエタミンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が８及び32mg／
Kgの場合、アンフエタミンによつて誘発され
る常同症の期間を相乗的に長くする。

レセルピンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が４、16及び64
mg／Kgの場合、レセルピンによつて誘発され
る体温降下に対して穏やかに拮抗し、しかも
その際、垂下を変化させることがない。

オキソトレモリンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が16及び64mg／
Kgの場合、オキソトレモリンによつて誘発さ
れる体温降下誘発作用を助長する。これは、
振せんを変化させることはないし、コリン性
の末梢刺激の徴候に変化を与えることもしな
い。

４プレートテスト（four plate test）、けん
引、及び電気シヨツクに対する作用 CRL40854は、CRL40827と同様に、罰せ
られるところの不正確な動きの数が増加しな
いようになるし、大きな運動不能は一切生じ
ることがない。他方、電気シヨツクによるけ
いれん誘発効果には変化を与えない。

自発的固有運同性に対する作用 CRL40854は、これを高い投与量で投与し
た場合（64mg／Kg）、ハツカネズミにおける
自発的能動性を穏やかに低下させる。

各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの挙
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性CRL40854は、ケージに慣れたハツカネ
ズミにおいて、運動性を明らかに取り戻さ
せるということはできない。

(b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40854は、CRL40827と同じ様に、
ハツカネズミにおいて、運動性の回復を全
然改善しない。

(c) 窒息性酸素欠乏症 CRL40854は、けいれんの発現を改善す
るものではないし、酸素遮断によつて生じ
る酸素欠乏症（クラーレ麻酔）に付随する
死亡の発現を改善することもない。

結論をいうと、CRL40854は、通常の抗抑うつ
剤として驚くべき結果を有するものである。

臨床では、CRL40727、CRL40827、及び
CRL40827Aは、精神科領域において抗抑うつ剤
として良好な結果を示している。とりわけ、
CRL40727及びCRL40827Aは、この各々の活性
成分を５mg含有する錠剤又はゼラチン被覆カプセ
ルの形で、１日３錠又は３カプセル、人に投与す
ると、これらは、いずれも、それぞれ抗抑うつ剤
として卓越した結果を示した。

また、抑うつ性症候群を有する61人の患者につ
いて行つた臨床試験の結果について説明すると、
上記患者のうち30人には偽薬を、残りの31人には
CRL40827を１乃至４mg、それぞれ40日間に亘つ
て経口投与した。この場合、後者では最初の10日
間は１mg、次の10日間は２mgというように10日間
毎に投与量を１mgずつ増量する投与方法を採用し
た。

薬効については、“くつろいだ気分”、“不安な
気分”、“何かしたい気分”、“疲労感”、“いらいら
感”、“幸せな気分”、“好調な気分（fitness）”、
“物悲しい気分”、“会話したい気分”、“楽天的な
気分”及び“眠りたい気分”の項目について調査
した。

その結果、CRL40827が、偽薬に比べて上記11
の評価項目のいずれにおいても優れた抗抑うつ効
果を示すこと、並びに“幸せな気分”、“好調な気
分”及び“会話したい気分”の評価項目において
特に顕著な薬効を示すことがわかつた。

また、CRL40827、偽薬のいずれも患者の耐薬
性（tolerance）を増加させるものではなかつた。

さらに、CRL40827についての薬効／耐薬性の
最適比率は投与量３mg／日で得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１次の式〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH₃）₂又はＣ（CH₃）₃である。〕で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフエ
ナシル）−イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フルオ
ルフエナシル）−ｔ−ブチルアミン、１−（２−フ
ルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−
エタノール、１−（４−フルオルフエニル）−２−
ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール及び、これら
の化合物の付加塩よりなる群から選択される少な
くとも一つの化合物を含有してなることを特徴と
する抗抑うつ剤。