JPH0254831B2 - - Google Patents

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JPH0254831B2
JPH0254831B2 JP57211199A JP21119982A JPH0254831B2 JP H0254831 B2 JPH0254831 B2 JP H0254831B2 JP 57211199 A JP57211199 A JP 57211199A JP 21119982 A JP21119982 A JP 21119982A JP H0254831 B2 JPH0254831 B2 JP H0254831B2
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Rafuon Ruisu
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RABO ERU RAFUON SA
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Publication date
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Publication of JPH0254831B2 publication Critical patent/JPH0254831B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は新芏な−プニル−モルホリン誘導
䜓、すなわち−プニル−−゚チル−モルホ
リン、−−トリル−−メチル−モルホリン
およびこれらの酞付加塩に関するものである。た
た本発明はこれらの化合物を含有する抗う぀剀に
関するものである。
倚数の−プニル−モルホリン誘導䜓が、特
に米囜特蚱第2835669号および同第2997469号、
「Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica」11
No.、第201〜207頁1976、仏囜特蚱第
7443M号および同第7138592号公報第2111882
号、および仏囜特蚱出願第7930768号公報第
2471378号から既知である。たた−プニル
−モルホリン誘導䜓に察しおいく぀かの指瀺
indioationが考慮たたは掚せんされおいるこ
ずも知られおいる。前蚘誘導䜓は、特に䞊述の刊
行物においお、䞭枢神経系の刺激剀たたは興奮剀
ずしお、たた粟神安定剀、抗炎症剀、鎮痛剀およ
び降圧剀ずしお瀺されおいる。
本発明においおは驚くべきこずには−プニ
ル−−゚チル−モルホリンおよび−−トリ
ル−−メチル−モルホリンおよびこれらの塩が
䞭枢神経の抗う぀剀であ぀お、かかる本発明の化
合物は特にシナプシス前郚および埌郚のα−アド
レナリン䜜動性刺激䜜甚を有する点で埓来の既知
化合物ずは異なる。
次の䞀般匏 匏䞭のは原子たたはCH3基、はCH3基た
たはC2H5基を瀺すで衚わされる−プニル
−モルホリン誘導䜓に属する本発明の新芏な化合
物は、 (i) −プニル−−゚チル−モルホリン
、C2H5およびその無毒性酞付加
塩 および (ii) −−トリル−−メチル−モルホリン
CH3およびその無毒性酞付加塩か
らなる矀から遞定される。
本発明の奜適化合物は−プニル−−゚チ
ル−モルホリンおよびその塩であ぀お、これはこ
れらの化合物の瀺すシナプシス前郚および埌郚の
α−アドレナリン䜜動性刺激䜜甚による。
匏で衚わされる遊離塩基の塩を生成するのに
適圓な無機酞および有機酞ずしおは、塩化氎玠
酞、マレむン酞、アスパラギン酞、メタンスルホ
ン酞およびパトル゚ンスルホン酞を挙げるこずが
でき、本発明の奜適な酞付加塩は塩化氎玠酞塩で
ある。
匏で衚わされる誘離塩基は埓来の反応機構を
適甚するこずによりそれ自䜓既知の方法で補造す
るこずができる。奜適な補造方法は、䞋蚘の匏
匏䞭のおよびは䞊述のものず同䞀のものを
瀺すで衚わされる−プニル−−〔−ヒ
ドロキシ゚チル−アルキル−アミノ〕−−゚タ
ノヌルを硫酞の存圚䞋に次の反応匏 に瀺すように環化する方法である。
本発明の抗う぀剀は−プニル−−゚チル
−モルホリン、−−トリル−−メチル−モ
ルホリンおよびこれらの無毒性酞付加塩からなる
矀から遞定した少くずも皮の化合物を有効成分
ずしお含有し、これに生理孊的に蚱容される賊圢
薬を組合わたこずを特城ずする。
次に本発明を実斜䟋に぀いお説明する。
実斜䟋  −プニル−−゚チル−モルホリンの塩化
氎玠酞塩コヌドNo.CRL40914 600.5モルのスチレンオキシドず222.5
2.5モルの−゚チルアミノ−−゚タノヌル
および500mlのメタノヌルずの混合物を還流䞋に
15時間加熱した。蒞発也固埌に油状の蒞発残留物
を200ml回のヘキサンで回掗浄し、生成した
油状物を回転蒞発噚内で真句䞋に也燥した。次い
でこの也燥した油状物を氷济で冷华した125mlの
濃硫酞䞭に泚入した。時間接觊させた埌に500
mlの氷氎ず480mlの10N NaOHずを含有する混合
物䞭に反応生成物を滎䞋した。次いで゚ヌテル抜
出を行い、゚ヌテル盞を氎掗し、MgSO4䞊で也
燥した。塩化氎玠酞性゚タノヌルを甚いお目的ず
する塩化氎玠塩を沈柱させた。アセトン−゚タノ
ヌル1v混合物䞭で晶出させるこず
により、40のCRL40914収率35を埗た。
融点瞬時210〜211℃分解を䌎う。
分析結果Cl-実枬倀15.82 Cl-理論倀15.60 実斜䟋  −プニル−−゚チル−モルホリンの塩化
氎玠酞塩コヌドNo.CRL40915、 他の呜什法−メチルプニル−−
メチル−モルホリンの塩化氎玠酞塩 670.5モルの−メチルアセトプノン
を100mlの酢酞に溶解した。この混合物を氷济䞭
で冷华し、このなかに25.8mlの臭玠を泚入した。
時間接觊させた埌に、この混合物を蒞発也固し
た。
−メチル−ω−ブロモアセトプノン−
CH3−C6H4−COCH2Brを含有する蒞発残留物
をアセトンに溶解し、生成した混合物を、187.5
2.5モルの−メチルアミノ−゚タノヌル
をメタノヌルに溶解した溶液䞭に泚入した。生成
した反応生成物を環流䞋に時間加熱し、次いで
蒞発也固した。蒞発残留物を氎に溶解し、酢酞゚
チルで抜出した。この混合物を氎掗し、酢酞゚チ
ル盞を500mlの氎ず60mlの濃HCld15℃41.19
cm3ずの混合物で抜出した。氎局を酢酞゚チルで
掗浄し、PHが11になるたでNaOHで䞭和し、次
いで酢酞゚チルで抜出し、氎掗し、MgSO4䞊で
也燥し、過し、蒞発也固した。
−β−ヒドロキシ゚チル−−メチル−−
メチルプナシル−アミンを含有する蒞発残留物
を500mlのメタノヌルに溶解し、88モル
のNaBH4を添加した。䞀倜接觊させた埌に、こ
の混合物を60mlの酢酞で砎壊し、蒞発也固し、氎
に溶解した、NaOHでPH11たで䞭和し、酢酞゚
チルで抜出し、有機盞を氎掗し、MgSO4䞊で也
燥し、過し、次いで蒞発也固した。
このようにしお埗た−−トリル−−
−β−ヒドロキシ゚チル−−メチル−アミノ
−゚タノヌルを含有する蒞発残留物を氷济䞭で冷
华した125mlの濃硫酞䞭に泚入した。時間接觊
させた埌に、反応生成物を460mlの氎酞化ナトリ
りムず500mlの氎ずの混合物䞭に滎䞋した。゚ヌ
テル抜出し、氎掗した埌に、゚ヌテル盞を
MgSO4で也燥し、過し、塩化氎玠酞を甚いお
目的ずする塩化氎玠酞塩を沈柱させた。゚ヌテル
−゚タノヌル1v混合物䞭で再結晶
するこずにより、10収率の
CRL40915を埗た。融点瞬時192℃分解を
䌎う。
分析結果Cl-実枬倀15.97 Cl-理論倀15.60 CRL40914を甚いお行぀た動物詊隓の結果を以
䞋に説明する。特蚘しない限り本発明の化合物を
氎溶液PHの圢態で雄マりスの堎合には20
mlKgの容量で、雄ラツトの堎合にはmlKgの
容量で腹腔内投䞎した。
−毒性 最倧非臎死量LD−は雄マりスに腹腔
内投䞎した堎合に128mgKgより倚か぀た。
−党䜓的挙動および反応性 匹の動物からなるバツチを、CRL40914の
腹腔内投䞎前、次いで投䞎しおから15分埌、30
分埌、時間埌、時間埌、時間埌および24
時間埌に芳察した。その結果は䞋蚘の通りであ
぀た (1) マりスの堎合 甹量64mgKgにおいお −垞同運動stereotyped movementの城
候を有する〜時間にわたる興奮、 −時間にわたる起毛、唟液分泌過倚および
涙液過剰分泌、 −時間にわたる瞳孔拡倧、 −時間にわたる呌吞頻発 甹量16mgKgにおいお −30分間にわたる興奮、次いで接觊に察する
反応性の枛退、 −時間にわたる涙液過剰分泌、 −〜時間にわたる䜓枩異垞降䞋−2.8
℃、 −時間にわたる瞳孔拡倧、 甚量mgKgにおいお −30〜60分間にわたる鎮静、 −時間にわたる䜓枩異垞降䞋−2.2℃、 −時間にわたる瞳孔拡倧 甚量mgKgにおいお −30〜60分間にわたる鎮静、 −〜時間にわたる䜓枩異垞降䞋−3.6
℃、 −時間にわたる瞳孔拡倧 (2) ラツトの堎合 甹量32mgKgにおいお −接觊に察する反応性および筋肉の緊匵性の
枛少を䌎う時間にわたる鎮静、 −時間にわたる恐怖反応の増倧、 −起毛時間、唟液分泌過倚時間
および涙液過剰分泌時間、 −時間を超える瞳孔拡倧 甚量mgKgにおいお −接觊に察する反応性の枛少および恐怖反応
の増倧を䌎う時間にわたる鎮静、 −〜時間にわたる起毛、 −時間にわたる瞳孔拡倧 甚量mgKgにおいお −時間にわたる鎮静、 −〜時間にわたる瞳孔拡倧 甹量0.5mgKgにおいお −〜時間にわたる瞳孔拡倧。
−枩床に及がす䜜甚 匹のマりスからなるバツチにCRL40914を
投䞎し盎腞枩床を30分毎に枬定した。0.25
mgKg、mgKg、mgKgおよび16mgKgの
甚量においお、CRL40914は30分埌に最倧の䜓
枩異垞降䞋を匕起し、この䜓枩異垞降䞋が90〜
120分にわた぀お続くこずが芳察された。
これに察し、䞀局倚い投䞎量64mgKgで
は、30分で高䜓枩が珟われ、次いで䞭皋床の䜓
枩異垞降䞋が珟われた。
−垞同運動 匹のラツトからなるバツチにCRL40914た
たはアンプタミンを腹腔内泚射し、盎ちに小
圢ボツクスに入れ、このボツクス内でラツトの
垞同行動を䜜甚が消倱するたで10分毎に〜
回芳察した。CRL40914は32mgKgの甚量では
垞同症を党く起さないこずが芳察された。64
mgKgずいう倚い甚量では、mgKgのアンフ
゚タミンを投䞎した埌に芳察された結果に匹敵
する匷さおよび持続時間の垞同症が珟われた。
128mgKgずいう極めお倚い甚量では、この䜜
甚は䞀局倧きか぀た。
−アポモルフむンずの盞互䜜甚 (1) マりスの堎合 匹のマりスからなるバツチにCRL40914
を投䞎し、30分埌にアポモルフむンをmg
Kgたたは166mgKgの甚量で皮䞋泚射した。
倚い甚量16mgKg、64mgKgにおいお
CRL40914はアポモルフむンによ぀お誘発さ
れる䜓枩異垞降䞋を阻止し、パヌテむカリれ
ヌシペンverticalisationおよび垞同症の
城候を増倧するように芋えるこずが芳察され
た。埓぀お䞊述の甚量におけるCRL40914の
䜜甚の枩床に぀いお芳察した。
(2) ラツトの堎合 CRL40914をラツトに投䞎し、30分埌に0.5
mgKgのアポモルフむンを皮䞋泚射した。
0.5mgKg、mgKgおよびmgKgの甚
量においお、CRL40914はアポモルフむンに
より誘発される垞圧症の匷さを僅か枛少する
ように芋えるこずが芳察された。
これに察し、䞀局倚い甚量32mgKgで
は、垞同症の慎重なポテンシアリれヌシペン
discreetpotentializationを生ぜしめるよ
うに芋えた。
−アンプタミンずの盞互䜜甚 CRL40914を投䞎しおから30分埌に、アンフ
゚タミンmgKgを12匹のラツトからなる
バツチに腹腔内泚射した。
mgKgおよび32mgKgの甚量においお、
CRL40914はアンプタミンで誘発される垞同
症の匷さを認めうる皋枛少するこずが芳察され
た。
−レセルピンずの盞互䜜甚 2.5mgKgのレセルピンを腹腔内泚射しおか
ら時間埌に、匹のマりスからなるバツチに
CRL40914を投䞎した。
mgKgの甚量、特に16mgKgおよび64mg
Kgの甚量においお、CRL40914はレセルピンで
誘発される䜓枩異垞降䞋および䞋垂症を阻止す
るこずが芳察された。
−オキ゜トレモリンずの盞互䜜甚 匹のマりスからなるバツチにCRL40914を
投䞎し、30分埌に0.5mgKgのオキ゜トレモリ
ンを腹腔内泚射した。
(1) 枩床に察する䜜甚 16mgKgおよび64mgKgの甚量においお、
CRL40914はオキ゜トレモリンにより誘発さ
れる䜓枩異垞降䞋を阻止した。CRL40914は
枩床に察しお甚量に䟝存する二盞の固有の䜜
甚を瀺した。
(2) 震えに察する䜜甚 倚い甚量64mgKgにおいお、
CRL40914はオキ゜トレモリンにより誘発さ
れる震えの匷さを枛少した。
(3) 末コリン䜜動性症状peripheral
oholinergic symptomに察する䜜甚 CRL40914はオキ゜トレモリンにより誘発
される末梢コリン䜜動性症状の城候に䜜甚し
なか぀た。
−フオヌ・プレヌトfour−plate詊隓、牜
匕および電気シペツクに察する䜜甚 この詊隓はCRL40914を投䞎しおから30分埌
に、10匹のマりスからなるバツチに぀いお行぀
た。
CRL40914は䜎甚量では凊眰通行回数
number of punished passagesを枛少し、
高甚量ではこの回数を増倧したCRL40914は
重倧な運動無胜力major motor incapacity
を誘発せず、高甚量644mgKgでは電気シ
ペツクの到死䜜甚を䞀局匷めた。
−瞬間的自己運動性motilityに察する䜜甚 CRL40914を投䞎しおから30分埌に、マりス
をアクチメヌタactimeterに入れ、このな
かでマりスの自己運動性を30分間蚘録した。
CRL40914は0.125mgKgの甚量においお既に
マりスの瞬間的自己運動性を枛少させるこずが
芳察された。この䜜甚は0.5mgKg〜16mgKg
の甚量で最倧に達した。これより倚い甚量で
は、自己運動性枛少䜜甚が䜎䞋し、代りに明確
な機胜亢進を瀺した64mgKg。
XI−皮々の䜜因により劚害されたある行動に察す
るvis−−vis䜜甚 (1) 篭に察する慣れによる自己運動性の枛少 アクチメヌタ内に18時間居䜏させた埌に、
マりス匹甚量、察照12匹に
CRL40914を投䞎した。これらのマりスを盎
ちにそれぞれの篭のなかに戻した。30分埌に
マりスの自己運動性を30分間蚘録した。
高甚量64mgKgにおいお、CRL40914
は篭に慣れたマりスにおける掻動性を明確に
回埩させるこずが芳察された。
(2) 酞玠の欠乏hypoxic aggressionによ
る自己運動性の枛少 CRL40914を投䞎しおから30分埌に、マり
ス10匹甚量、察照20匹に90秒間で600
mmHgすなわち玄×104パスカルの圧力
降䞋を行うこずにより急性酞玠欠乏症
acute hypobar anoxiaずし、次いで45秒
間緩和relaxationし、しかる埌にマりス
をアクチメヌタに入れ、このなかでマりスの
自己運動性を10分間蚘録した。
枛圧䞋の篭のなかで自己運動性が短い期間
brief spellに䜎䞋したマりスにおいお、
CRL40914は運動の掻動性を倉え、これは瞬
間的自己運動性に察する䜜甚に反映した。
(3) 酞玠欠乏性仮死 10匹のマりスかならるバツチにCRL40914
を投䞎し、30分埌に32mgKgのガラミントリ
むオド゚チレヌト基準のクラヌレ麻痺剀
を腹腔内泚射した。
mgKg、mgKgおよび16mgKgの甚量
においお、CRL40914は痙攣の生起を遅延さ
せ、皋床は小さいがクラヌレ麻痺剀により誘
発された酞玠欠乏性仮死に続く死の生起を遅
延させるこずが芳察された。これより倚い甚
量では、かかる䜜甚は消倱した。
XII−バルビタヌルずの盞互䜜甚 10匹のマりスからなるバツチにCRL40914を
投䞎し、30分埌に220mgKgのバルビタヌルの
ナトリりム塩を腹腔内泚射した。
mgKgおよび16mgKgの甚量では、
CRL40914はバルビタヌルによ぀お誘発された
睡眠を䞭皋床に延期し、これより倚い甚量64
mgKgでは睡眠を明確に阻止した。
−「行為絶望感」に察する䜜甚 CRL40914たたはデシプラミンを投䞎しおか
ら30分埌に10匹のマりスからなるバツチを、
cmたで氎を入れたビヌカヌ内に入れた。マりス
の静止状態の持続期間を浞挬しおから〜分
埌に芳察した。
mgKgの甚量においおCRL40914は浞挬さ
れたマりスの静止期間を短瞮したこの䜜甚は
64mgKgにおいお特に顕著であ぀た。
−ペヒンビンずの盞互䜜甚 (1) 枩床 12匹のマりスからなるバツチに0.5mgKg
のペヒンビンを腹腔内泚射し、30分埌に
CRL40914を投䞎した。
0.5mgKgの甚量においおペヒンビンはマ
りスの盎腞の枩床を倉えなか぀たが、mg
Kgおよび16mgKgのCRL40914により誘発さ
れる䜓枩異垞降䞋の生起を阻止した。
(2) 瞬間的自己運動性 12匹のマりスからなるバツチをアククメヌ
タ内に入れる60分前および30分前に、それぞ
れペヒンビン0.5mgKg−腹腔内ルヌトに
よるおよびCRL−40914を投䞎し、アクチ
メヌタ内でマりスの自己運動性を30分間蚘録
した。
ペヒンビンは瞬間的自己運動性に圱響を䞎
えず、甚量mgKgにおいおCRL40914によ
り誘発される運動性枛退を阻止したが、16
mgKgのCRL40914により誘発される運動性
枛退には䜜甚しなか぀た。
−グルヌプ間攻撃性に察する䜜甚 グルヌプ間攻撃性を怜蚎した際にCRL40914
は雄のマりスに察しお抗攻撃䜜甚を瀺すこずが
芳察された。これは、CRL40914はmgKgの
甚量においお皮の異なるグルヌプのマりス間
の闘争を無くし、64mgKgの甚量においおこれ
らのマりス間の接觊持続期間を短くするからで
ある。かかる䜜甚は䜎甚量mgKgにおい
お生ずる鎮静䜜甚および高甚量64mgKgに
おいお生ずる運動刺激䜜甚に起因する。
−心臓血管系に察する䜜甚 匹の遺䌝的に高血圧のラツトに倧腿動脈カ
テヌテルを差蟌み、次いで20mgKgの
CRL40914を経口投䞎した。
CRL40914は僅かに䜎血圧䜜甚を瀺すこずが
芳察された。CRL40914は動脈圧を次第に䜎䞋
させた最倧の䜜甚はCRL40914を摂取しおか
ら時間埌に達成された動脈圧165mmHgから
135mmHgすなわち2.2×104パスカルから1.8×
104パスカルにな぀た、すなわち倉化率は−
18であ぀た。心搏は350回分から1.5時間埌
の最䜎270回分たで緩埐に䜎䞋し、次いで次
第に䞊昇および降䞋し24時間埌に血圧および
心搏はそれぞれのコントロヌル倀に戻぀た。
䞊述の〜XII項および〜項に蚘茉した
䞭枢神経系に぀いお行぀た詊隓の結果から、
CRL40914は (i) 䜿甚した甚量に䟝存する二盞に䜜甚、すなわ
ち、 (a) 䜎甚量における鎮静、運動性䜎䞋および䜓
枩異垞降䞋䜜甚および (b) 高甚量における興奮、運動亢進、高䜓枩お
よび垞同䜜甚ならびにバルビタヌルによる睡
眠の拮抗䜜甚 を瀺し、たた (ii) 䜎甚量ではシナプシス前郚のα−アドレナリ
ン䜜動性の興奮剀ずしお䜜甚し、高甚量ではシ
ナプシス埌郚のα−アドレナリン䜜動性興奮剀
ずしお䜜甚する。
以䞋にCRL40915を甚いお行぀た動物詊隓の結
果の抂芁を述べる。操䜜方法はCRL40914を甚い
た堎合ず同じである。
−毒性 雄のマりスにおいお、腹腔内投䞎した堎合の
LD−すなわち最倧非臎死量は256mgKgより
倚量であ぀お、腹腔内投䞎した堎合のLD−50
は玄500mgKgのオヌダヌであ぀た。
−党䜓的挙動および反応性 (1) マりスの堎合 甹量128mgKgにおいお −15分間にわたる痙攣、 −時間にわたる攻撃性反応の枛少を䌎う鎮
静、 −15分間にわたる接觊に察する反応性枛退、 −30分間にわたる唟液分泌過倚、および涙液
過剰分泌、 −時間にわたる䜓枩異垞降䞋−2.9℃ 甹量32mgKgにおいお −時間にわたる鎮静、 −時間にわたる䜓枩異垞降䞋−2.8℃ 甚量mgKgにおいお −15〜30分間にわたる䞀時的鎮静、 −時間にわたる䜓枩異垞降䞋−1.5℃ 甚量mgKgにおいお −正確な症状が認められなか぀た。
(2) ラツトの堎合 甹量64mgKgにおいお −〜時間にわたる鎮静、 −時間にわたる起毛、 −30〜60分間にわたる䜓枩異垞降䞋−1.9
℃、 −時間にわたる瞳孔拡倧 甹量16mgKgにおいお −〜時間にわたる鎮静、 −起毛、 −30〜60分間にわたる瞳孔拡倧 甚量mgKgにおいお −30分間にわたる鎮静、 −30分間にわたる䞭皋床の瞳孔拡倧 甚量mgKgにおいお −特殊な城候は認められなか぀た。
−アポモルフむンずの盞互䜜甚 (1) マりスの堎合 箄32mgKgの甚量で投䞎したCRL40915は
固有の䜓枩異垞降䞋䜜甚を瀺した。32mgKg
および128mgKgの甚量ではCRL40915はア
ポモルフむンの䜓枩異垞降䞋䜜甚を阻止し、
128mgKgの甚量ではCRL40915は䜎甚量
11mgKgのアポモルフむンにより誘発さ
れたバヌテむカリれヌシペンおよび垞同症の
城候を枛少した。
(2) ラツトの堎合 CRL40915はラツトにおいおアポモルフむ
ンにより誘発された垞同症に䜜甚しなか぀
た。
−アンプタミンずの盞互䜜甚 アンプタミンによる垞同症はCRL40915の
䜜甚を受けなか぀た。
−レセルピンずの盞互䜜甚 高甚量128mgKgではCRL40915はレセ
ルピンによる䜓枩異垞降䞋を䞀局悪化させた
既に最倧にな぀おいた䞋垂症に倉化は認められ
なか぀た。
−オキ゜トレモリンずの盞互䜜甚 (1) 枩床に察する䜜甚 32mgKgおよび128mgKgの甚量では
CRL40915は固有の䜓枩異垞降䞋䜜甚を瀺し
たが、オキ゜トレモリンにより誘発された䜓
枩異垞降䞋を阻止した。
(2) 震えに察する䜜甚 オキ゜トレモリンにより誘発された震えに
察しお高甚量128mgKgのCRL40915は
郚分的拮抗䜜甚を瀺した。
(3) 末梢コリン䜜動性症状に察する䜜甚 CRL40915はオキ゜トレモリンによ぀お誘
発されたどのような末梢コリン䜜動性興奮の
城候に察しおも党く䜜甚しなか぀た。
−フオヌ・プレヌト詊隓、牜匕および電気シペ
ツクに察する䜜甚 32mgKgおよび128mgKgの甚量においお、
CRL40915は凊眰通行回数を枛少し、重倧な運
動無胜力を誘発しなか぀たが、電気シペツクの
痙攣䜜甚を阻止した。
−瞬間的自己運動性に察する䜜甚 32mgKgおよび128mgKgの甚量においお、
CRL40915はマりスの瞬間的自己運動性を著し
く枛少させた。
−皮々の䜜因により劚害されたある行動に察す
る䜜甚 (1) 篭に察する慣れによる自己運動性の枛少 CRL40915は篭に慣れたマりスにおける掻
動性を回埩させなか぀た。
(2) 酞玠の欠乏による自己運動性の枛少 枛圧䞋の篭のなかで自己運動性が短い期間
に䜎䞋したマりスにおいお、CRL40915は運
動性の回埩を党く改善しなか぀た。
(3)酞玠欠乏性仮死 mgKg、32mgKgおよび128mgKgの甚
量においお、CRL40915は痙攣の生起を遅延
させ、クラヌレ麻痺剀ガラミントリむオド
゚チレヌトにより誘発された酞玠欠乏性仮
死に続く死の生起を遅延させた。
これらの詊隓の結果、CRL40915の神経粟神薬
理孊的プロフむヌルは匷い鎮静䜜甚を特城ずし、
この鎮静䜜甚は甚量が増倧しおも次第に増倧する
こずはなく、䜜甚を瀺すかあるいは党く瀺さない
ずいうこずで、所定甚量では鎮静䜜甚を瀺さず、
比范的に倚い甚量においお極めお匷い鎮静䜜甚を
瀺すこずが分぀た。
䜓枩異垞降䞋高甚量では平均量におけるより
小さいように芋えた、運動性枛退、フオヌ・プ
レヌト詊隓における凊眰通行回数の枛少、酞玠の
欠乏による運動䞍胜䜜甚の䞀局の悪化、痙攣の生
起の遅延、および酞玠の欠乏による仮死埌の死は
すべお鎮静䜜甚に関連させるこずができる䜜甚で
ある。
さらに、高甚量では、CRL40915はアポモルフ
むンおよびオキ゜トレモリンにより誘発される䜓
枩異垞降䞋を明確に阻止したが、レセルピンの䜓
枩異垞降䞋䜜甚を䞀局悪化した。
最埌に、高甚量では、CRL40915は唟液分泌過
倚および起毛これらは末梢シナプシス埌郚のα
−アドレナリン䜜動性の興奮に関連させるこずが
できた、ならびに痙攣を生じさせた。これは
CRL40915の投䞎埌15〜30分間にのみ生起した。
CRL40914は、ヒトに〜個日の錠剀たた
はカプセル剀それぞれ10〜20mgの有効成分を含
有するを経口投䞎した堎合に、特に䞭枢神経の
抗う぀剀ずしお優れた結果を䞎えた。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  (i) −プニル−−゚チル−モルホリン
    およびその酞付加塩ず、 (ii) −−トリル−−メチル−モルホリンお
    よびその酞付加塩ず からなる矀から遞定された−プニル−モルホ
    リン誘導䜓。  −プニル−−゚チル−モルホリンおよ
    びその酞付加塩である特蚱請求の範囲の第項に
    蚘茉の化合物。  −−トリル−−メチル−モルホリンお
    よびその酞付加塩である特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉の化合物。  (i) −プニル−−゚チル−モルホリン
    およびその酞付加塩ず、 (ii) −−トリル−−メチル−モルホリンお
    よびその酞付加塩ず からなる矀から遞定された補薬䞊有効量の−フ
    ゚ニル−モルホリン誘導䜓を含有し、これに生理
    孊的に蚱容される賊圢剀を組合わせたこずを特城
    ずする抗う぀剀。
JP57211199A 1981-12-01 1982-12-01 −プニル−モルホリン誘導䜓およびこの化合物を含有する抗う぀剀 Granted JPS58103377A (ja)

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