JPH0254831B2 - - Google Patents

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JPH0254831B2
JPH0254831B2 JP57211199A JP21119982A JPH0254831B2 JP H0254831 B2 JPH0254831 B2 JP H0254831B2 JP 57211199 A JP57211199 A JP 57211199A JP 21119982 A JP21119982 A JP 21119982A JP H0254831 B2 JPH0254831 B2 JP H0254831B2
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Rafuon Ruisu
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RABO ERU RAFUON SA
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Publication date
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Publication of JPH0254831B2 publication Critical patent/JPH0254831B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−フエニル−モルホリン誘導
体、すなわち２−フエニル−４−エチル−モルホ
リン、２−ｏ−トリル−４−メチル−モルホリン
およびこれらの酸付加塩に関するものである。ま
た本発明はこれらの化合物を含有する抗うつ剤に
関するものである。
多数の２−フエニル−モルホリン誘導体が、特
に米国特許第2835669号および同第2997469号、
「Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica」11
（No.３）、第201〜207頁（1976）、仏国特許第
7443M号および同第7138592号（公報第2111882
号）、および仏国特許出願第7930768号（公報第
2471378号）から既知である。また２−フエニル
−モルホリン誘導体に対していくつかの指示
（indioation）が考慮または推せんされているこ
とも知られている。前記誘導体は、特に上述の刊
行物において、中枢神経系の刺激剤または興奮剤
として、また精神安定剤、抗炎症剤、鎮痛剤およ
び降圧剤として示されている。
本発明においては驚くべきことには２−フエニ
ル−４−エチル−モルホリンおよび２−ｏ−トリ
ル−４−メチル−モルホリンおよびこれらの塩が
中枢神経の抗うつ剤であつて、かかる本発明の化
合物は特にシナプシス前部および後部のα−アド
レナリン作動性刺激作用を有する点で従来の既知
化合物とは異なる。
次の一般式： （式中のＸはＨ原子またはCH3基、ＹはCH3基ま
たはC2H5基を示す）で表わされる２−フエニル
−モルホリン誘導体に属する本発明の新規な化合
物は、 (i) ２−フエニル−４−エチル−モルホリン（Ｘ
＝Ｈ、Ｙ＝C2H5）およびその無毒性酸付加
塩； および (ii) ２−ｏ−トリル−４−メチル−モルホリン
（Ｘ＝Ｙ＝CH3）およびその無毒性酸付加塩か
らなる群から選定される。
本発明の好適化合物は２−フエニル−４−エチ
ル−モルホリンおよびその塩であつて、これはこ
れらの化合物の示すシナプシス前部および後部の
α−アドレナリン作動性刺激作用による。
式で表わされる遊離塩基の塩を生成するのに
適当な無機酸および有機酸としては、塩化水素
酸、マレイン酸、アスパラギン酸、メタンスルホ
ン酸およびパトルエンスルホン酸を挙げることが
でき、本発明の好適な酸付加塩は塩化水素酸塩で
ある。
式で表わされる誘離塩基は従来の反応機構を
適用することによりそれ自体既知の方法で製造す
ることができる。好適な製造方法は、下記の式
（式中のＸおよびＹは上述のものと同一のものを
示す）で表わされる−フエニル−２−〔（Ｎ−ヒ
ドロキシエチル）−アルキル−アミノ〕−１−エタ
ノールを硫酸の存在下に次の反応式： に示すように環化する方法である。
本発明の抗うつ剤は２−フエニル−４−エチル
−モルホリン、２−ｏ−トリル−２−メチル−モ
ルホリンおよびこれらの無毒性酸付加塩からなる
群から選定した少くとも１種の化合物を有効成分
として含有し、これに生理学的に許容される賦形
薬を組合わたことを特徴とする。
次に本発明を実施例について説明する。
実施例 １ ２−フエニル−４−エチル−モルホリンの塩化
水素酸塩（コードNo.CRL40914） 60ｇ（0.5モル）のスチレンオキシドと222.5ｇ
（2.5モル）の２−エチルアミノ−１−エタノール
および500mlのメタノールとの混合物を還流下に
15時間加熱した。蒸発乾固後に油状の蒸発残留物
を200ml／回のヘキサンで４回洗浄し、生成した
油状物を回転蒸発器内で真句下に乾燥した。次い
でこの乾燥した油状物を氷浴で冷却した125mlの
濃硫酸中に注入した。１時間接触させた後に500
mlの氷水と480mlの10N NaOHとを含有する混合
物中に反応生成物を滴下した。次いでエーテル抽
出を行い、エーテル相を水洗し、MgSO4上で乾
燥した。塩化水素酸性エタノールを用いて目的と
する塩化水素塩を沈澱させた。アセトン−エタノ
ール（１：1v／ｖ）混合物中で晶出させること
により、40ｇのCRL40914（収率：35％）を得た。
融点（瞬時）：210〜211℃（分解を伴う）。
分析結果：Cl-％実測値＝15.82％ Cl-％理論値＝15.60％ 実施例 ２ ２−フエニル−４−エチル−モルホリンの塩化
水素酸塩（コードNo.CRL40915）、 他の命令法：２−（２メチルフエニル）−４−
メチル−モルホリンの塩化水素酸塩 67ｇ（0.5モル）のｏ−メチルアセトフエノン
を100mlの酢酸に溶解した。この混合物を氷浴中
で冷却し、このなかに25.8mlの臭素を注入した。
１時間接触させた後に、この混合物を蒸発乾固し
た。
ｏ−メチル−ω−ブロモアセトフエノン（ｏ−
CH3−C6H4−COCH2Br）を含有する蒸発残留物
をアセトンに溶解し、生成した混合物を、187.5
ｇ（2.5モル）の２−メチルアミノ−エタノール
をメタノールに溶解した溶液中に注入した。生成
した反応生成物を環流下に４時間加熱し、次いで
蒸発乾固した。蒸発残留物を水に溶解し、酢酸エ
チルで抽出した。この混合物を水洗し、酢酸エチ
ル相を500mlの水と60mlの濃HCl（d15℃4＝1.19ｇ／
cm3）との混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで
洗浄し、PHが11になるまでNaOHで中和し、次
いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、MgSO4上で
乾燥し、過し、蒸発乾固した。
Ｎ−β−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−ｏ−
メチルフエナシル−アミンを含有する蒸発残留物
を500mlのメタノールに溶解し、88ｇ（１モル）
のNaBH4を添加した。一夜接触させた後に、こ
の混合物を60mlの酢酸で破壊し、蒸発乾固し、水
に溶解した、NaOHでPH11まで中和し、酢酸エ
チルで抽出し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾
燥し、過し、次いで蒸発乾固した。
このようにして得た１−ｏ−トリル−２−（Ｎ
−β−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル）−アミノ
−エタノールを含有する蒸発残留物を氷浴中で冷
却した125mlの濃硫酸中に注入した。１時間接触
させた後に、反応生成物を460mlの水酸化ナトリ
ウムと500mlの水との混合物中に滴下した。エー
テル抽出し、水洗した後に、エーテル相を
MgSO4で乾燥し、過し、塩化水素酸を用いて
目的とする塩化水素酸塩を沈澱させた。エーテル
−エタノール（１：1v／ｖ）混合物中で再結晶
することにより、10ｇ（収率：９％）の
CRL40915を得た。融点（瞬時）＝192℃（分解を
伴う）。
分析結果：Cl-％実測値＝15.97％ Cl-％理論値＝15.60％ CRL40914を用いて行つた動物試験の結果を以
下に説明する。特記しない限り本発明の化合物を
水溶液（PH５）の形態で雄マウスの場合には20
ml／Kgの容量で、雄ラツトの場合には５ml／Kgの
容量で腹腔内投与した。
−毒性 最大非致死量（LD−Ｏ）は雄マウスに腹腔
内投与した場合に128mg／Kgより多かつた。
−全体的挙動および反応性 ３匹の動物からなるバツチを、CRL40914の
腹腔内投与前、次いで投与してから15分後、30
分後、１時間後、２時間後、３時間後および24
時間後に観察した。その結果は下記の通りであ
つた： (1) マウスの場合 用量64mg／Kgにおいて： −常同運動（stereotyped movement）の徴
候を有する１〜２時間にわたる興奮、 −１時間にわたる起毛、唾液分泌過多および
涙液過剰分泌、 −１時間にわたる瞳孔拡大、 −２時間にわたる呼吸頻発； 用量16mg／Kgにおいて： −30分間にわたる興奮、次いで接触に対する
反応性の減退、 −１時間にわたる涙液過剰分泌、 −２〜３時間にわたる体温異常降下（−2.8
℃）、 −１時間にわたる瞳孔拡大、 用量４mg／Kgにおいて： −30〜60分間にわたる鎮静、 −１時間にわたる体温異常降下（−2.2℃）、 −１時間にわたる瞳孔拡大； 用量２mg／Kgにおいて： −30〜60分間にわたる鎮静、 −１〜２時間にわたる体温異常降下（−3.6
℃）、 −１時間にわたる瞳孔拡大； (2) ラツトの場合 用量32mg／Kgにおいて： −接触に対する反応性および筋肉の緊張性の
減少を伴う３時間にわたる鎮静、 −３時間にわたる恐怖反応の増大、 −起毛（３時間）、唾液分泌過多（１時間）
および涙液過剰分泌（１時間）、 −３時間を超える瞳孔拡大； 用量８mg／Kgにおいて； −接触に対する反応性の減少および恐怖反応
の増大を伴う２時間にわたる鎮静、 −１〜２時間にわたる起毛、 −２時間にわたる瞳孔拡大； 用量２mg／Kgにおいて： −１時間にわたる鎮静、 −１〜２時間にわたる瞳孔拡大； 用量0.5mg／Kgにおいて： −１〜２時間にわたる瞳孔拡大。
−温度に及ぼす作用 ６匹のマウスからなるバツチにCRL40914を
投与し；直腸温度を30分毎に測定した。0.25
mg／Kg、１mg／Kg、４mg／Kgおよび16mg／Kgの
用量において、CRL40914は30分後に最大の体
温異常降下を引起し、この体温異常降下が90〜
120分にわたつて続くことが観察された。
これに対し、一層多い投与量（64mg／Kg）で
は、30分で高体温が現われ、次いで中程度の体
温異常降下が現われた。
−常同運動 ６匹のラツトからなるバツチにCRL40914ま
たはアンフエタミンを腹腔内注射し、直ちに小
形ボツクスに入れ、このボツクス内でラツトの
常同行動を作用が消失するまで10分毎に０〜３
回観察した。CRL40914は32mg／Kgの用量では
常同症を全く起さないことが観察された。64
mg／Kgという多い用量では、１mg／Kgのアンフ
エタミンを投与した後に観察された結果に匹敵
する強さおよび持続時間の常同症が現われた。
128mg／Kgという極めて多い用量では、この作
用は一層大きかつた。
Ｖ−アポモルフインとの相互作用 (1) マウスの場合 ６匹のマウスからなるバツチにCRL40914
を投与し、30分後にアポモルフインを１mg／
Kgまたは166mg／Kgの用量で皮下注射した。
多い用量（16mg／Kg、64mg／Kg）において
CRL40914はアポモルフインによつて誘発さ
れる体温異常降下を阻止し、パーテイカリゼ
ーシヨン（verticalisation）および常同症の
徴候を増大するように見えることが観察され
た。従つて上述の用量におけるCRL40914の
作用の温度について観察した。
(2) ラツトの場合 CRL40914をラツトに投与し、30分後に0.5
mg／Kgのアポモルフインを皮下注射した。
0.5mg／Kg、２mg／Kgおよび８mg／Kgの用
量において、CRL40914はアポモルフインに
より誘発される常圧症の強さを僅か減少する
ように見えることが観察された。
これに対し、一層多い用量（32mg／Kg）で
は、常同症の慎重なポテンシアリゼーシヨン
（discreetpotentialization）を生ぜしめるよ
うに見えた。
−アンフエタミンとの相互作用 CRL40914を投与してから30分後に、アンフ
エタミン（２mg／Kg）を12匹のラツトからなる
バツチに腹腔内注射した。
８mg／Kgおよび32mg／Kgの用量において、
CRL40914はアンフエタミンで誘発される常同
症の強さを認めうる程減少することが観察され
た。
−レセルピンとの相互作用 2.5mg／Kgのレセルピンを腹腔内注射してか
ら４時間後に、６匹のマウスからなるバツチに
CRL40914を投与した。
４mg／Kgの用量、特に16mg／Kgおよび64mg／
Kgの用量において、CRL40914はレセルピンで
誘発される体温異常降下および下垂症を阻止す
ることが観察された。
−オキソトレモリンとの相互作用 ６匹のマウスからなるバツチにCRL40914を
投与し、30分後に0.5mg／Kgのオキソトレモリ
ンを腹腔内注射した。
(1) 温度に対する作用 16mg／Kgおよび64mg／Kgの用量において、
CRL40914はオキソトレモリンにより誘発さ
れる体温異常降下を阻止した。CRL40914は
温度に対して用量に依存する二相の固有の作
用を示した。
(2) 震えに対する作用 多い用量（64mg／Kg）において、
CRL40914はオキソトレモリンにより誘発さ
れる震えの強さを減少した。
(3) 末コリン作動性症状（peripheral
oholinergic symptom）に対する作用 CRL40914はオキソトレモリンにより誘発
される末梢コリン作動性症状の徴候に作用し
なかつた。
−フオー・プレート（four−plate）試験、牽
引および電気シヨツクに対する作用 この試験はCRL40914を投与してから30分後
に、10匹のマウスからなるバツチについて行つ
た。
CRL40914は低用量では処罰通行回数
（number of punished passages）を減少し、
高用量ではこの回数を増大した；CRL40914は
重大な運動無能力（major motor incapacity）
を誘発せず、高用量（644mg／Kg）では電気シ
ヨツクの到死作用を一層強めた。
Ｘ−瞬間的自己運動性（motility）に対する作用 CRL40914を投与してから30分後に、マウス
をアクチメータ（actimeter）に入れ、このな
かでマウスの自己運動性を30分間記録した。
CRL40914は0.125mg／Kgの用量において既に
マウスの瞬間的自己運動性を減少させることが
観察された。この作用は0.5mg／Kg〜16mg／Kg
の用量で最大に達した。これより多い用量で
は、自己運動性減少作用が低下し、代りに明確
な機能亢進を示した（64mg／Kg）。
XI−種々の作因により妨害されたある行動に対す
る（vis−ａ−vis）作用 (1) 篭に対する慣れによる自己運動性の減少 アクチメータ内に18時間居住させた後に、
マウス（６匹／用量、対照12匹）に
CRL40914を投与した。これらのマウスを直
ちにそれぞれの篭のなかに戻した。30分後に
マウスの自己運動性を30分間記録した。
高用量（64mg／Kg）において、CRL40914
は篭に慣れたマウスにおける活動性を明確に
回復させることが観察された。
(2) 酸素の欠乏（hypoxic aggression）によ
る自己運動性の減少 CRL40914を投与してから30分後に、マウ
ス（10匹／用量、対照20匹）に90秒間で600
mmHg（すなわち約３×104パスカル）の圧力
降下を行うことにより急性酸素欠乏症
（acute hypobar anoxia）とし、次いで45秒
間緩和（relaxation）し、しかる後にマウス
をアクチメータに入れ、このなかでマウスの
自己運動性を10分間記録した。
減圧下の篭のなかで自己運動性が短い期間
（brief spell）に低下したマウスにおいて、
CRL40914は運動の活動性を変え、これは瞬
間的自己運動性に対する作用に反映した。
(3) 酸素欠乏性仮死 10匹のマウスかならるバツチにCRL40914
を投与し、30分後に32mg／Kgのガラミントリ
イオドエチレート（基準のクラーレ麻痺剤）
を腹腔内注射した。
１mg／Kg、４mg／Kgおよび16mg／Kgの用量
において、CRL40914は痙攣の生起を遅延さ
せ、程度は小さいがクラーレ麻痺剤により誘
発された酸素欠乏性仮死に続く死の生起を遅
延させることが観察された。これより多い用
量では、かかる作用は消失した。
XII−バルビタールとの相互作用 10匹のマウスからなるバツチにCRL40914を
投与し、30分後に220mg／Kgのバルビタールの
ナトリウム塩を腹腔内注射した。
４mg／Kgおよび16mg／Kgの用量では、
CRL40914はバルビタールによつて誘発された
睡眠を中程度に延期し、これより多い用量（64
mg／Kg）では睡眠を明確に阻止した。
−「行為絶望感」に対する作用 CRL40914またはデシプラミンを投与してか
ら30分後に10匹のマウスからなるバツチを、６
cmまで水を入れたビーカー内に入れた。マウス
の静止状態の持続期間を浸漬してから２〜６分
後に観察した。
４mg／Kgの用量においてCRL40914は浸漬さ
れたマウスの静止期間を短縮した；この作用は
64mg／Kgにおいて特に顕著であつた。
−ヨヒンビンとの相互作用 (1) 温度 12匹のマウスからなるバツチに0.5mg／Kg
のヨヒンビンを腹腔内注射し、30分後に
CRL40914を投与した。
0.5mg／Kgの用量においてヨヒンビンはマ
ウスの直腸の温度を変えなかつたが、１mg／
Kgおよび16mg／KgのCRL40914により誘発さ
れる体温異常降下の生起を阻止した。
(2) 瞬間的自己運動性 12匹のマウスからなるバツチをアククメー
タ内に入れる60分前および30分前に、それぞ
れヨヒンビン（0.5mg／Kg−腹腔内ルートに
よる）およびCRL−40914を投与し、アクチ
メータ内でマウスの自己運動性を30分間記録
した。
ヨヒンビンは瞬間的自己運動性に影響を与
えず、用量１mg／KgにおいてCRL40914によ
り誘発される運動性減退を阻止したが、16
mg／KgのCRL40914により誘発される運動性
減退には作用しなかつた。
−グループ間攻撃性に対する作用 グループ間攻撃性を検討した際にCRL40914
は雄のマウスに対して抗攻撃作用を示すことが
観察された。これは、CRL40914は４mg／Kgの
用量において２種の異なるグループのマウス間
の闘争を無くし、64mg／Kgの用量においてこれ
らのマウス間の接触持続期間を短くするからで
ある。かかる作用は低用量（４mg／Kg）におい
て生ずる鎮静作用および高用量（64mg／Kg）に
おいて生ずる運動刺激作用に起因する。
−心臓血管系に対する作用 ６匹の遺伝的に高血圧のラツトに大腿動脈カ
テーテルを差込み、次いで20mg／Kgの
CRL40914を経口投与した。
CRL40914は僅かに低血圧作用を示すことが
観察された。CRL40914は動脈圧を次第に低下
させた；最大の作用はCRL40914を摂取してか
ら７時間後に達成された；動脈圧165mmHgから
135mmHg（すなわち2.2×104パスカルから1.8×
104パスカル）になつた、すなわち変化率は−
18％であつた。心搏は350回／分から1.5時間後
の最低270回／分まで緩徐に低下し、次いで次
第に上昇および降下し；24時間後に血圧および
心搏はそれぞれのコントロール値に戻つた。
上述の〜XII項および〜項に記載した
中枢神経系について行つた試験の結果から、
CRL40914は (i) 使用した用量に依存する二相に作用、すなわ
ち、 (a) 低用量における鎮静、運動性低下および体
温異常降下作用および (b) 高用量における興奮、運動亢進、高体温お
よび常同作用ならびにバルビタールによる睡
眠の拮抗作用 を示し、また (ii) 低用量ではシナプシス前部のα−アドレナリ
ン作動性の興奮剤として作用し、高用量ではシ
ナプシス後部のα−アドレナリン作動性興奮剤
として作用する。
以下にCRL40915を用いて行つた動物試験の結
果の概要を述べる。操作方法はCRL40914を用い
た場合と同じである。
−毒性 雄のマウスにおいて、腹腔内投与した場合の
LD−Ｏすなわち最大非致死量は256mg／Kgより
多量であつて、腹腔内投与した場合のLD−50
は約500mg／Kgのオーダーであつた。
−全体的挙動および反応性 (1) マウスの場合 用量128mg／Kgにおいて： −15分間にわたる痙攣、 −２時間にわたる攻撃性反応の減少を伴う鎮
静、 −15分間にわたる接触に対する反応性減退、 −30分間にわたる唾液分泌過多、および涙液
過剰分泌、 −２時間にわたる体温異常降下（−2.9℃）； 用量32mg／Kgにおいて： −１時間にわたる鎮静、 −１時間にわたる体温異常降下（−2.8℃）； 用量８mg／Kgにおいて： −15〜30分間にわたる一時的鎮静、 −１時間にわたる体温異常降下（−1.5℃）； 用量２mg／Kgにおいて： −正確な症状が認められなかつた。
(2) ラツトの場合 用量64mg／Kgにおいて： −１〜２時間にわたる鎮静、 −１時間にわたる起毛、 −30〜60分間にわたる体温異常降下（−1.9
℃）、 −１時間にわたる瞳孔拡大； 用量16mg／Kgにおいて： −１〜２時間にわたる鎮静、 −起毛、 −30〜60分間にわたる瞳孔拡大； 用量４mg／Kgにおいて： −30分間にわたる鎮静、 −30分間にわたる中程度の瞳孔拡大； 用量１mg／Kgにおいて： −特殊な徴候は認められなかつた。
−アポモルフインとの相互作用 (1) マウスの場合 約32mg／Kgの用量で投与したCRL40915は
固有の体温異常降下作用を示した。32mg／Kg
および128mg／Kgの用量ではCRL40915はア
ポモルフインの体温異常降下作用を阻止し、
128mg／Kgの用量ではCRL40915は低用量
（11mg／Kg）のアポモルフインにより誘発さ
れたバーテイカリゼーシヨンおよび常同症の
徴候を減少した。
(2) ラツトの場合 CRL40915はラツトにおいてアポモルフイ
ンにより誘発された常同症に作用しなかつ
た。
−アンフエタミンとの相互作用 アンフエタミンによる常同症はCRL40915の
作用を受けなかつた。
−レセルピンとの相互作用 高用量（128mg／Kg）ではCRL40915はレセ
ルピンによる体温異常降下を一層悪化させた；
既に最大になつていた下垂症に変化は認められ
なかつた。
−オキソトレモリンとの相互作用 (1) 温度に対する作用 32mg／Kgおよび128mg／Kgの用量では
CRL40915は固有の体温異常降下作用を示し
たが、オキソトレモリンにより誘発された体
温異常降下を阻止した。
(2) 震えに対する作用 オキソトレモリンにより誘発された震えに
対して高用量（128mg／Kg）のCRL40915は
部分的拮抗作用を示した。
(3) 末梢コリン作動性症状に対する作用 CRL40915はオキソトレモリンによつて誘
発されたどのような末梢コリン作動性興奮の
徴候に対しても全く作用しなかつた。
−フオー・プレート試験、牽引および電気シヨ
ツクに対する作用 32mg／Kgおよび128mg／Kgの用量において、
CRL40915は処罰通行回数を減少し、重大な運
動無能力を誘発しなかつたが、電気シヨツクの
痙攣作用を阻止した。
−瞬間的自己運動性に対する作用 32mg／Kgおよび128mg／Kgの用量において、
CRL40915はマウスの瞬間的自己運動性を著し
く減少させた。
−種々の作因により妨害されたある行動に対す
る作用 (1) 篭に対する慣れによる自己運動性の減少 CRL40915は篭に慣れたマウスにおける活
動性を回復させなかつた。
(2) 酸素の欠乏による自己運動性の減少 減圧下の篭のなかで自己運動性が短い期間
に低下したマウスにおいて、CRL40915は運
動性の回復を全く改善しなかつた。
(3)酸素欠乏性仮死 ８mg／Kg、32mg／Kgおよび128mg／Kgの用
量において、CRL40915は痙攣の生起を遅延
させ、クラーレ麻痺剤（ガラミントリイオド
エチレート）により誘発された酸素欠乏性仮
死に続く死の生起を遅延させた。
これらの試験の結果、CRL40915の神経精神薬
理学的プロフイールは強い鎮静作用を特徴とし、
この鎮静作用は用量が増大しても次第に増大する
ことはなく、作用を示すかあるいは全く示さない
ということで、所定用量では鎮静作用を示さず、
比較的に多い用量において極めて強い鎮静作用を
示すことが分つた。
体温異常降下（高用量では平均量におけるより
小さいように見えた）、運動性減退、フオー・プ
レート試験における処罰通行回数の減少、酸素の
欠乏による運動不能作用の一層の悪化、痙攣の生
起の遅延、および酸素の欠乏による仮死後の死は
すべて鎮静作用に関連させることができる作用で
ある。
さらに、高用量では、CRL40915はアポモルフ
インおよびオキソトレモリンにより誘発される体
温異常降下を明確に阻止したが、レセルピンの体
温異常降下作用を一層悪化した。
最後に、高用量では、CRL40915は唾液分泌過
多および起毛（これらは末梢シナプシス後部のα
−アドレナリン作動性の興奮に関連させることが
できた）、ならびに痙攣を生じさせた。これは
CRL40915の投与後15〜30分間にのみ生起した。
CRL40914は、ヒトに２〜３個／日の錠剤また
はカプセル剤（それぞれ10〜20mgの有効成分を含
有する）を経口投与した場合に、特に中枢神経の
抗うつ剤として優れた結果を与えた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (i) ２−フエニル−４−エチル−モルホリン
    およびその酸付加塩と、 (ii) ２−ｏ−トリル−４−メチル−モルホリンお
    よびその酸付加塩と からなる群から選定された２−フエニル−モルホ
    リン誘導体。 ２ ２−フエニル−４−エチル−モルホリンおよ
    びその酸付加塩である特許請求の範囲の第１項に
    記載の化合物。 ３ ２−ｏ−トリル−４−メチル−モルホリンお
    よびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ４ (i) ２−フエニル−４−エチル−モルホリン
    およびその酸付加塩と、 (ii) ２−ｏ−トリル−４−メチル−モルホリンお
    よびその酸付加塩と からなる群から選定された製薬上有効量の２−フ
    エニル−モルホリン誘導体を含有し、これに生理
    学的に許容される賦形剤を組合わせたことを特徴
    とする抗うつ剤。
JP57211199A 1981-12-01 1982-12-01 ２−フエニル−モルホリン誘導体およびこの化合物を含有する抗うつ剤 Granted JPS58103377A (ja)

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FR8122507A FR2517305B1 (fr) 1981-12-01 1981-12-01 Nouveaux derives de 2-phenyl-morpholine et leur utilisation en therapeutique
FR8122507 1981-12-01

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JPS58103377A JPS58103377A (ja) 1983-06-20
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JP57211199A Granted JPS58103377A (ja) 1981-12-01 1982-12-01 ２−フエニル−モルホリン誘導体およびこの化合物を含有する抗うつ剤

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JP (1) JPS58103377A (ja)
AT (1) ATE18043T1 (ja)
AU (1) AU9100482A (ja)
CA (1) CA1189861A (ja)
DE (1) DE3269247D1 (ja)
DK (1) DK531582A (ja)
ES (1) ES517779A0 (ja)
FR (1) FR2517305B1 (ja)
GR (1) GR77037B (ja)
IE (1) IE54330B1 (ja)
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AU9100482A (en) 1983-06-09
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IE822840L (en) 1983-06-01
DE3269247D1 (en) 1986-03-27
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