JPH02286648A - 置換されたフエニル類 - Google Patents

置換されたフエニル類

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JPH02286648A
JPH02286648A JP2067383A JP6738390A JPH02286648A JP H02286648 A JPH02286648 A JP H02286648A JP 2067383 A JP2067383 A JP 2067383A JP 6738390 A JP6738390 A JP 6738390A JP H02286648 A JPH02286648 A JP H02286648A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換されたビフェニル、その製造に対す
る中間体化合物、その製造及びその薬剤における使用に
関する。
本発明を要約すれば、置換されたビフェニルは通常はケ
トンの還元並びに適当ならば続いての加水分解、環化、
水添及び異性体の分離により製造】６ し得る。置換されたビフェニルは薬剤における活性化合
物として使用し得る。
菌・カビ（ｆｕｎｇａｌ）培地から単離されるラクトン
誘導体は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補
酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤で
ある［メビノリン（Ｍ　ｅｖ　ｉｎｏ　Ｉ　ｉｎ）ヨー
ロッパ特許出願公開第２２．４７８号：米国特許第４，
２３１，９３８号］。更にまた、あるインドール誘導体
、ピラゾール誘導体、ビフェニル及びフェニル誘導体は
ＨＭ　Ｇ−Ｃｏ　Ａ還元酵素の阻害剤である（ヨーロッ
パ特許出願公開第１，１１４．０２７号；米国特許第４
，６１３．６１０号：同第４，７７２，６２６号；ヨー
ロッパ特許出願第０．２８２，２１７号及び同第０．２
８３，２１７号）。
新規な一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
へテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原子
６〜１０個を有するアリール、アリールチオまたはアリ
ールスルホニル或いは式−ＮＲ’Ｒ２の基で１〜５置換
されていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子６〜１０個を有するアリールまたはアリールスルホ
ニル、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その
際に最後に示す基は随時炭素原子６〜ｌＯ個を有するア
リールで置換されていてもよいか、または式−ＣＯＲ３
の基を表わし、ここにＲ３は炭素原子８個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ或
いはフェニルを表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシ、フェニルまたは弐ＮＲ’Ｒ”の基でも置換
されることができる、各々炭素原子１０個までを有する
直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換されるか、或いは炭素原子６〜ｌＯ個を有する
アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはアリー
ルスルホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ’Ｒ２の基
で置換されるアリールを表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わし
；炭素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子１０個までを有するアルコキシ、炭素原子
６〜１０個を有するアリール、アリールオキシまたはア
リールチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群か
らのへテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置
換されていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基
は随時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オまたはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もし
くは相異なる置換基で１〜３置換されることができるか
、または式−ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＲ３の基で置換さ
れ、ここにＲ１゜Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし；炭素原子
６〜ＩＯ個を有し、随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、各々炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、或いはアミノで置換されていてもよ
いアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素
原子６〜ｌＯ個を有するアリール、窒素、酸素もしくは
硫黄よりなる群からのへテロ原子４個までを有する５〜
７員の複素環或いは式％式％ ５（０）ｎ−Ｒ６の基で置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、
ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 ２〇− Ｒ４は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、随
時ヒドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜ｌＯ個を
有し、またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、
各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分校鎖状
のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、
或いはアミンで置換され得るアリールで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
炭素原子６〜ｌＯ個を有し、またノ１０ゲン、シアノ、
ニトロまたはアミノでも置換され得るアリ」ルを表わす
か、或いは式−〇ＯＲ’の基を表わし、ここに Ｒ７は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールま
たは基−ＮＲＩＲ”を表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、炭素原子１０個までヲ有シ、随
時ヒドロキシル、フェニル、／＼口ゲンまたはシアンで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールま
たは硫黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのへテロ原
子４個までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素
環を表わすか、或いは式−ＮＲ’Ｒ２または−ＯＲ’の
基を表わし、ここに Ｒ１、Ｒ２及びＲ′は上記の意味を有し、ｎは０、ｌま
たは２の数を表わし、 Ｒ６は炭素原−７１Ｏ個までを有し、ハロゲン、ヒドロ
キシルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜１０
個を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアン、ニトロま
たはアミンで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を
表わし、そして Ｒは式 ％式％ Ｒ８は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、モして Ｒ８は水素または炭素原子１０個までを有し、フェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは炭素原子６〜ｌＯ個を有するア
リールまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフェニル及びその塩が見し１出された。
Ｒ９がカルボキシル基とのエステルを形成する場合、生
体内で容易に加水分解して遊離のカルボキシル基及び対
応する生理学的に許容し得るアルコールを生成させる生
理学的に許容し得るエステルをこのことにより好適に意
味する。これらのものには例えばアルキルエステル（Ｃ
＋〜Ｃａ）及びアラルキルエステル（ｃ，〜Ｃｌｏ）、
好ましくは（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルエステル及びベン
ジルエステルが含まれる。更に、次のエステル基を挙げ
得る；メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル及びベンジルエステル。
Ｒ９が陽イオンを表わす場合、生理学的に許容し得る金
属陽イオンまたはアンモニウム陽イオンを好適に意味す
る。これに関連して好適なものにはアルカリ金属または
アルカリ土金属陽イオン例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウムまたはカルシウム陽イオン、及びまたアル
ミニウムまたはアンモニウム陽イオン、並びに無毒のア
ミン例えば（Ｃ＋〜Ｃ４）−ジアルキルアミン、（Ｃ＋
〜Ｃ，）トリアルキルアミン ミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチルジアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンもしくはＮ−エチルモルホリン、■ーエフエナミン、
ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’ビス−ジヒドロア
ビエチルエチレンジアミン、Ｎ低級アルキルピペリジン
及び塩の生成に使用し得る他のアミンの置換されたアン
モニウム陽イオンがある。
驚くべきことに、本発明による置換されたビフェニルは
ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチル
−グルタリール−補酵素Ａ還元酵素）に対して優れた阻
害作用を示す。
好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡが随時フッ素、塩素、
臭素、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニル或いはフェニルよりなる群からの同一もしくは相異
なる置換基で１〜４置換されていてもよいチェニＪＬ＝
，フリノ呟　ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルを
表わし、随時各々炭素原子８個までを有し、またヒドロ
キシＪｕ，炭素原子４個までを存するアルコキシまたは
フェニルでも置換され得る直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよりな
る群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜４置換さ
れていてもよいか、或いはフェニル、フェニルオキシ、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルまたはベンジルで置換されるフェニルまたはす７チ
ルを表わし、Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表わすか、炭素原子
１０個までを有し、随時フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、炭素原子８個までを有するアルコキシで置
換されていてもよいか、或いはまたフッ素、塩素、臭素
、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、各々の場合に炭素原子６個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基でもｌまたは２置換され得るフェニルまた
はフェノキシで置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、各々炭素原子６個
までを有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル、アル
コキシまたはアルコキシカルボニル、或いはアミノで置
換されていてもよいフェニルを表わし、Ｄ及びＥが同一
もしくは相異なり、そして上記のＡの意味を有し、且つ
このものと同一もしくは相異なるか、或いはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わすか、炭素原子１０個までを有し、随時フッ
素、塩素、臭素またはフェニルで置換されるか、または
式−ＯＲ’または−ＣＯＲ’の基で置換されていてもよ
い直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、ここに
Ｒ４が水素を表わすか、炭素原子８個までを有し、随時
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素或いはまたフッ素、
塩素、臭素、シアン、ニトロ、ヒドロキシルまたは炭素
原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルでも置換され得るフェニルで置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、またフッ
素、塩素、臭素、シアノ、ニトロまたはアミノでも置換
され得るフェニルを表わすか、或いは式−ＣＯＲ’の基
を表わし、ここにＲ７が炭素厚子６個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし
、Ｒ６が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わすか、またフッ素、塩素、
臭素、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノでも
置換され得るフェニルを表わすか、或いは式ＯＲ４の基
を表わし、ここにＲ４は上記の意味を有し、Ｘが式−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わし、そ
してＲが式 の基を表わし、ここにＲ８が水素または炭素原子８個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、そしてＲ９が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表わすが
、或いはフェニルまたは陽イオンを表わすか、或いはＤ
が式−Ｘ−Ｈの基を表わし、ここにＸ及びＲは上記の意
味を有するもの及びその塩である。
殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡが随時炭素原子６
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フ
ッ素、塩素、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜３
置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｂがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、フッ素、塩素ま
たはニトロで置換されるフェニルを表わし、Ｄ及びＥが
同一もしくは相異なり、そして上記のＡの意味を有し、
且つこのものと同一もしくは相異なるか、或いはシクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わ
すか、炭素原子８個までを有し、随時フッ素、塩素また
はフェニルで置換されていてもよいか、または式＝ＯＲ
’の基で置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わし、ここにＲ４が水素を表わすか、炭素原子６個
までを有し、随時ヒドロキシルまたはフヱニルで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、式−ＣＯＲ’の基を表わし、ここにＲ７が炭素
原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表わし、Ｘが基−ＣＨ＝ＣＨ−を表
わし、モしてＲが式 の基を表わし、ここにＲ８が水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−
ブチルを表わし、モしてＲ９が水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、し−ブ
チルまたはベンジルを表わすか、またはナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム
イオンを表わすか、或いはＤが式−Ｘ−Ｒの基を表わし
、ここにＸ及びＲが上記の意味を有するもの及びその塩
である。
本発明による一般式（Ｉ）の置換されたビフェニルは多
数の不斉炭素を有し、従って種々の立体異性体型で存在
し得る。本発明はここの異性体及びその混合物の両方に
関する。
基Ｘまたは基Ｒの意味に依存して、異なった立体異性体
が生じ、このものを次により詳細に説明する： ａ）基−Ｘ−が式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わす場合、本
発明における化合物は二重結合でＥ立体配置（Ｕ）また
はＺ立体配置（Ｉ［［）を有し得る２つの立体異性体型
で存在し得る： （Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲは上記意味を有する）。
好適な一般式（Ｉ）の化合物はＥ立体配置（ｎ）を有す
るものである。
ｂ）　基−Ｒ−が式 の基を表わす場合、一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ちヒドロキシ基が結合する２個
の炭素原子を有する。これらのヒドロキシル基の相互の
相対位置に依存して、本発明による化合物はエリスロ立
体配置（ＩＶ）またはスレオ立体配置（Ｖ）で存在し得
る。
金物として存在する。
エリスロ立体配置を有する異性体がこの場合に好ましく
、３Ｒ，５Ｓ異性体及び３　Ｒ，５Ｓ−３Ｓ。
５Ｒラセミ体が殊に好ましい。
Ｃ）　基−Ｒ−が式 の基を表わす場合、置換されたビフェニルは少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ち、ヒドロキシル基が結合する
炭素原子及び一般式 各々の場合に再び２つのエナンチオマーはエリスロ及び
スレオ立体配置、即ち３Ｒ，５Ｓ異性体または３Ｓ、５
Ｒ異性体（エリスロ型）並びに３Ｒ。
５Ｒ異性体及び３Ｓ、５Ｓ異性体（スレオ型）の化ゝＢ の基が結合する炭素原子を有する。ラクトン環上の遊離
の価に対するヒドロキシル基の位置に依存して、置換さ
れたビフェニルはシスラクトン（Ｖｌ）またはトランス
ラクトン（■）として存在し得る：２つの異性体は各々
の場合に再びシスラクトン及びトランスラクトン、即ち
、４Ｒ，６Ｒ異性体または４Ｓ、６Ｓ異性体（シスラク
トン）、及び４Ｒ，６Ｓ異性体または４３，６Ｒ異性体
（トランスラクトン）で存在する。好適な異性体はトラ
ンスラクトンである。４Ｒ，６Ｓ異性体（トランス）及
び４　Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６　Ｒ−ラセミ体がこの場合に
殊に好適である。
挙げ得る置換されたビフェニルの例には次の異性体型が
ある： 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲは上記の意味を有する
、 の置換されたビフェニルを製造する際に、一般式一般式
（Ｉ） （■） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そして ＲＩＯはアルキルを表わす、 のケトンを還元し、酸の製造の場合はエステルを加水分
解し、ラクトンの製造の場合はカルボン酸を環化し、塩
の製造の場合はエステルまたはラクトンのいずれかを加
水分解し、エチレン化合物（Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ，−）の
製造の場合はエデン化合物（Ｘ−−ＣＨ＝ＣＨ−）を常
法で水添し、そして適当ならば異性体を分離することを
特徴とする、一般式（Ｉ）の置換されたビフェニルの製
造方法が見い出された。
本発明による方法は次式により説明し得る：↓　還元 ↓　加水分解 還元は通常の還元剤を用い、好ましくはケトンの還元に
適するものを用いて行い、ヒドロキシ化合物を生成させ
得る。不活性溶媒中の金属水素化物または複合金属水素
化物を用い、適当ならばトリアルキルポランの存在下で
の還元がこれに関連して殊に適している。還元は好まし
くは複合金属水素化物例えば水素化ホウ素リチウム、水
素化ホつ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化トリアルキルホウ素リチウム、水素
化トリアルキルホウ素ナトリウム、水素化シア、／ホウ
素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを用い
て行う。水素化ホウ素ナリ）−ラムを用いる還元が極め
て殊に好ましく、トリエチルポランの存在下で行う。
これに関して適当な溶媒には反応条件下で変化しない通
常の有機溶媒がある。これらのものにはエーテル例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランも
しくはジメトキシエタン、またはハロゲン化された炭化
水素例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラ
クロロメタン、１．２−ジクロロエタン、または炭化水
素例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンが含マれ
る。
また上記の溶媒の混合物を用いることができる。
ケトン基のヒドロキシル基への還元は殊に好ましくは他
の官能基例えばアルコキシカルボニル基が変化しない条
件下で行う。この目的のために、不活性溶媒例えばエー
テル中でのトリエチルポランの存在下での還元剤として
の水素化ホウ素ナトリウムの使用が殊に適している。
還元は一般に−８０〜３０°Ｃ１好ましくは７８〜０°
Ｃで行う。
本発明による方法は一般に常圧で行う。しかしながらま
た、本誌は減圧または昇圧（例えば０゜５〜５バールの
範囲）で行うことができる。
般に、還元剤はケト化合物１モルに対して１〜２モル、
好ましくは１〜１．５モルの量で用いる。
上記の反応条件下で、二重結合の単結合への還元を起こ
さずに、カルボニル基を一般にヒドロキシル基に還元す
る。
Ｘがエチレン基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造す
るために、ケトン（■）の還元はカルボニル基及び二重
結合の両方が還元される条件下で行い得る。
更にまた、カルボニル基の還元及び二重結合の還元は２
つの別々の工程で行うことができる。
一般式（Ｉ）に関するカルボン酸は式（Ｉａ）を有する
、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関するカルボン酸エステルは式（Ｉｂ） 式中、ＡＸＢ、Ｄ、Ｅ及びＲ８は上記の意味を有し、そ
して Ｍ“は陽イオンを表わし、ここにｎは価数を示す、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関するラクトンは式（Ｉｄ）式中、Ａ、
ＢｌＤ、Ｅ及びＲｓは上記の意味を有し、そして Ｒ”はアルキルを表わす、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関する本発明による化合物の塩は式（Ｉ
ｃ） 式中、ＡＸＢ、Ｄ、Ｅ及びＲ８は上記の意味を有する、 に対応する。
本発明における一般式（Ｉ　ａ）のカルボン酸を製造す
るために、一般式（Ｉ　ｂ）のカルボン酸二＝４３ ステルまたは一般式（Ｉｄ）のラクトンを一般に常法に
より加水分解する。加水分解は一般にエステルまたはラ
クトンを不活性溶媒中で通常の塩基で行うことにより行
い、その際に一般式（Ｉｃ）の塩が一般に最初に生じ、
次にこのものを第二工程において酸で処理することによ
り一般式（Ｉａ）の遊離酸に転化し得る。
加水分解に適する塩基は通常の無機塩基である。
これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ止金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素
ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコラード例えばナ
トリウムエチラート、ナトリウムメチラート、カリウム
メチラート、カリウムエチラートまたはカリウムｔ−ブ
チラードが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムを殊に好適に用いる。
加水分解に適する溶媒は水または加水分解に対して通常
の有機溶媒である。これらのものには好ましくはアルコ
ール例えばメタノール、エタノル、プロパツール、イソ
プロ゛パノールもしくはブタノール、エーテル例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン、或いはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。
アルコル例エバメタノール、エタノール、プロパツルま
たはイングロバノールを殊に好適に用いる。
また上記の溶媒の混合物を用いることができる。
加水分解は一般に０〜１００°Ｃ１好ましくは２０〜８
０°Ｃの温度範囲で行う。
一般に、加水分解は常圧で行う。しかしながらまた、減
圧または昇圧（例えば０．５〜５バール）で行うことが
できる。
加水分解を行う場合、塩基は一般にエステルまたはラク
トン１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５
モルの量で用いる。反応体のモル当量を好適に用いる。
反応を行う場合、本発明による化合物（Ｉｃ）の塩が単
離し得る中間体として第一工程で生じる。
本発明による酸（Ｉａ）は通常の無機酸で塩（ＩＣ）を
処理することにより得られる。これらのものには好まし
くは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸が
含まれる。これに関して、カルボン酸（Ｉａ）の製造に
おいて塩を単離せずに第二の工程における加水分解から
の塩基性反応混合物を酸性にすることが有利であること
が分った。
次に酸は常圧で単離し得る。本発明による式（Ｉｄ）の
ラクトンを製造するために、本発明によるカルボン酸（
Ｉａ）を常法により、例えは対応する酸を不活性有機溶
媒中にて適当ならばモレキュラーシーブの存在下で加熱
することにより環化させる。
これに関して適当な溶媒には炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、鉱油留分、或いはテトラリンまた
はジグリムもしくはトリグリムがある。ベンゼン、トル
エンまたはキシレンヲ好適に用いる。また上記の溶媒の
混合物を用いることができる。モレキュラーシーブの存
在下にて炭化水素、殊にトルエンを殊に好適に用いる。
環化は一般に−４０〜２００００．好ましくは一２５〜
５０°Ｃの温度範囲で行う。
環化は一般に常圧で行うが、本工程を減圧または昇圧（
例えば０．５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
更にまた、環化は不活性有機溶媒にて環化または脱水剤
を用いて行うことができる。これに関して、脱水剤とし
てカルボジイミドを好適に用いる。
カルボジイミドとしてパラトルエンスルホン酸Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへ
キシル−Ｎ’−［２−（Ｎ’−メチルモルホリニウム）
エチル］カルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を好
適に用いる。
これに関して適当な溶媒には通常の有機溶媒がある。こ
れらのものには好ましくはエーテル例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロ７ランもしくはジオキサン、または
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムもしくは四塩化炭素、または炭化水素例えばベンゼン
、トルエン、キシレンもしくは鉱油留分が含まれる。塩
素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム
もしくは四塩化炭素、または炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレンもしくは鉱油留分が殊に好ましい。
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素を極めて殊に好適に用いる。
環化は一般にθ〜８０°０、好ましくは１０〜５０°Ｃ
の温度範囲で行う。
環化を行う場合、脱水剤としてカルボジイミドを用いる
環化法を用いることが有利であることが分った。
異性体の立体異性的に均一な成分への分割は般に常法例
えばＥ、Ｌ、エリール（Ｅ　ｌ１ｅｌ）　、炭素化合物
の立体化学（Ｓ　ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏ
ｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、マツ
フグロー・ヒル（Ｍ　ｃ　Ｇｒａｗ　　Ｈｉｌｌ）、１
９６２に記載される通りに行う。
これに関して、ラセミ性エステル工程における異性体の
分離が好ましい。これに関して、トランス−ラクトン（
■）のラセミ性混合物を殊に好ましくは常法によりＤ−
（＋）−またはＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン
のいずれかを用いて処理することによりジアステレオマ
ー性ジヒドロキシアミド（Ｉｅ） （Ｉｅ’） に転化し、次にこのものを常法の通りにクロマトグラフ
ィーまたは結晶化により個々のジアステレオマーに分割
し得る。続いて常法により、例えばジアステレオマー性
アミドを無機塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを用いて水及び／または有機溶媒例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツールまたはイソプロパツー
ル中にて処理することによる純粋なジアステレオマー性
アミドの加水分解により対応するエナンチオマー的に純
粋なジヒドロキシ酸（Ｉａ）が生じ、このものは上記の
通りに環化によりエナンチオマー的に純粋なラクトンに
転化し得る。一般に、エナンチオマー的に純粋な状態で
の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造に対し、上
記の方法による最終生成物の立体配置が出発物質の立体
配置に依存するすることは真実である。
異性体の分割を例として次式に示す； 出発物質として用いるケトン（■）は新規である。
本発明による一般式（■） （■） 式中、Ａ、Ｂ、ＤＳＥ及びＲＩＯは上記の意味を有する
、 のケトンの製造方法が見い出され、その際に一般式（ｒ
Ｘ） ↓ 塩基 式中、Ａ、ＢＳＤ及びＥは上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒中にて魔基の存在下で一般式
（Ｘ） Ｈ３Ｃ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０（Ｘ　）式中、Ｒ１
０は上記の意味を有する、 のアセト酢酸エステルと反応させることを特徴とする。
本発明による方法は例えば次式により説明し得る： これに関して適当な塩基には通常の強塩基性化合物があ
る。これらのものには好ましくは有機リチウム化合物例
えばｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ
−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、またはア
ミド例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム
アミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムへキサ
メチルジシリルアミド、或いはアルカリ金属水素化物例
えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムが含まれ
る。また上記の塩基の混合物を用いることができる。Ｎ
−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムまたはその混
合物を殊に好適に用いる。
金属ハロゲン化物例えば塩化マグネシウム、塩化亜鉛ま
たは臭化亜鉛の添加は多分有利である。
ハロゲン化亜鉛の添加が殊に好ましい。
これに関して適当な溶媒には反応条件下で変化しない通
常の有機溶媒がある。これらのものには好ましくはエー
テル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジ
オキサンもしくはジメトキシエタン、または炭化水素例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、
ヘキサンもしくは鉱油留分が含まれる。また上記の溶媒
の混合物を用いことができる。エーテル例えばジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランを殊に好適に用いる
。
反応は一般に−８０〜５０°Ｃ１好ましくは一２０〜室
温の温度範囲で行う。
水沫は一般に常圧で行うが、水沫を減圧または昇圧で、
例えば０．５〜５バールの範囲で行うこともできる。
水沫を行う場合、アセト酢酸エステルは一般にアルデヒ
ド１モルに対して１〜２モル、好ましくは１〜１．５モ
ルの量で用いる。
出発物質として用いる式（ＸＩ）のアセト酢酸エステル
は公知であるか、または公知の方法により製造し得る［
バイルスタインの有機化学のハンドブック（Ｂ　ｅｉｌ
ｓｔｅｉｎ’ｓ　　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　　ｄｅｒ　　ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）　、ｍ、６３
２ｉ４３８］。
本発明による方法に対する例として挙げ得るアセト酢酸
エステルには次のものがある；アセト酢酸メチル、アセ
ト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル及びアセト酢酸イソ
プロピル。
出発物質として用いる一般式（ＩＩ）のアルデヒドの製
造は次の置換されたビフェニルに対する例により説明す
る。
（ＸＩ） （ＸＩＩ） （ＸＶ） （ＸＶＩ） （ＸＶＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）式（Ｘ
Ｉ）、（Ｘｌｌ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）
、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＩＸ）（７）基Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ４は上記の意味を有し、そしてＲ”は
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル基を表わす。
これに関して、式（ＸＩ）の置換されたフェニルを第一
の工程において公知の方法により＜（ｘ＋１）のビス＝
（クロロメチル）化合物に転化する［Ｏｒｇ。
Ｒｅａｃｔ、Ｌ　　６８、Ｔ、サト−（Ｓａｔｏ）及び
Ｔ、タケムラ（Ｔａｋｅｍｕｒａ）、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ａｃ、、Ｐｅｒｋ、ＴｒａｎｓｌＩ、１１９５（１９７
６）］。常法によるその加水分解によりビスヒドロキシ
メチル化合物（ＸＩＶ）が生じるビスアセトキシ化合物
（Ｘｌｌｌ）は溶媒例えばジメチルホルムアミド中にて
２０〜１００°Ｃの温度範囲で式（ＸＩＩ）の化合物と
例えば酢酸ナトリウムとの反応［２１により得られる。
第四工程［４］において、式（ＸＩＶ）のビスヒドロキ
シメチル化合物を公知の方法により、例えば上記の不活
性溶媒例えばテトラヒドロフラン中にて水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムの存在下でのアルキルハロゲン
化物との反応によるか、または塩基例えばイミダゾール
の存在下にて溶媒例えばジメチルホルムアミド中にてト
リアルキルクロロシランとの反応によるか、または常法
によるアシル化によりヒドロキシメチル化合物（ＸＶ）
に転化し得る。更に、ビスヒドロキシエチレン化合物（
ＸＩＶ）のヒドロキシメチル基は公知の方法により、例
えば塩基の存在下における無水トリフルオロメチルスル
ホン酸、塩化チオニルまたは塩化メタンスルホニルとの
反応により脱離基に転化し得る。次に脱離基を公知の方
法で親核基に交換し得る。
ヒドロキシメチル化合物（ＸＶ）は第五工程［５］にお
いて常法によりアルデヒド（ＸＶＩ）に酸化する。
酸化は例えば塩化クロム酸ピリジニウムを用いて、適当
ならばアルミナの存在下にて不活性溶媒例えば塩素化さ
れた炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で、０〜６０
°Ｃの温度範囲、好ましくは室温そか、またはこれ以外
にスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化の常法によりトリフルオ
ロ酢酸／ジメチルスルホキシドを用いて行い得る。第六
工程［６］において、アルデヒド（ＸＶＩＩ）を公知の
方法により上記の意味を有する置換基Ａを導入すること
により合成スる［シュンイチ・ムラハシ、ヨシヒロ・タ
ンパ、マサアキ・ヤマムラ及びノリアキ・ヨシムラ、Ｊ
　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　４３．４０９９（１９
７８）参照］。アルデヒド（ＸＶＩＩ）を第七工程［７
］においてジエチル２−（シクロへキシルアミノ）−ビ
ニルホスホネートを用いて水素化す１−リウムの存在下
にて不活性溶媒例えばエーテル例えばジエチルエテル、
テトラヒドロ７ランまたはジオキサン、好ましくはテト
ラヒドロフラン中で一２０〜４０°Ｃの温度範囲、好ま
しくは一５°Ｃ〜室温で反応させてアルデヒド（ＩＸ）
を生成させる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的特
性を有し、そして薬剤に使用し得る。殊に、これらのも
のは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵素
Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤及び、この観
点からコレステロール生合成の阻害剤である。従ってこ
れらのものは高脂蛋白症、脂肪蛋白症またはアテローム
性動脈硬化症の治療に使用し得る。加えて本発明による
化合物は血中のコレステロール含有量を低下させる。
酵素活性の測定はＧ、Ｃ，ネス（Ｎｅｓｓ）も、アーヂ
ブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィ
ジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　　ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓＨ９７，
４９３−４９９（１９７９）による改良の通りに行った
。雄のリコ（Ｒｉｃｏ）ラット（体重３００〜４００ｇ
）をコレステリルアミン４０ｇ／ｋｇ飼料を加えたアル
トロミン（Ａｌｔｒｏｍｉｎ）粉末飼料でＩＩ日間処理
した。斬首後、肝臓を動物から除去し、氷上に置いた。
肝臓を粉砕し、そしてボツターーエルベジエム（Ｐ。
ｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｅｍ）ホモジナイザー中にて０　
、１　Ｍ　’／　ヨ糖、０．０５Ｍ　　ＫＣＩ、０．０
４ＭＫ、Ｈ，リン酸塩、０．０３Ｍエチレンジアミン四
酢酸、０．００２Ｍジチオトレイトール（ＳＰＥ）緩衝
液ｐＨ７，２の３容量中で３回ホモジナイズした。次に
混合物を１５，０００ｇで１５分間遠心分離し、そして
沈殿をデカンテーションで分離した。上澄液を１００，
０００ｇで７５分間沈降させた。ペレットを１／４容量
のＳＰＥ緩衝液中に取入れ、再びホモジナイズし、次に
１００，０００ｇで６０分間遠心分離した。ペレットを
その容量の５倍量のＳＰＥ緩衝液を用いて取入れ、ホモ
ジナイズし、凍結し、そして−７８°Ｃで貯蔵した（−
酵素溶液）。
試験のために、試験化合物（または対照物質としてメビ
ノリン）をＩＮ　　Ｎａ０Ｔ（５容量％の溶液を添加し
てジメチルホルムアミドに溶解し、そして１０μＱを用
いて酵素試験において種々の濃度で用いた。試験は３７
℃で化合物と酵素との２θ分間の予備培養後に開始した
。試験バッチは０゜３８０ｍＱであり、そしてグルコー
ス−６一リン酸塩４μｍｏ１２　％牛血清アルブミン１
．１　ｍｇｓ　ジチオトレイトール２．ｌｐｍｏ４Ｘ　
ＮＡＤＰｏ、３５μｍｏｆ２゜グルコース−６−リン酸
脱水素酵素１単位、Ｋ、Ｈ。
リン酸塩ｐＨ７，２３５μｍｏＯ，，酵素調製物２０μ
α及び３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール補酵
素Ａ（グルタリール−３−”Ｃ）１００　、ＯＯＯｄｌ
）ｍ　　５６ｎｍｏ１２を含んでいた。
３７°Ｃで６０分間の培養後、バッチを遠心分離し、そ
して上澄液６００μＱを１００〜２００メツシユの５ク
ロライド（陰イオン交換体）を充填した０、７Ｘ４ｃｍ
のカラムにかけた。カラムを蒸留水２ｖ２で洗浄し、Ａ
ｑｕａｓｏｌ　　３ｍＱを流出液＋洗浄水に加え、そし
てＬＫＢシンチレーション・カウンターで計数した。試
験における化合物の濃度に対して阻害百分率をプロット
して内挿することによりＩＣ５ｏ値を測定した。相対阻
害能を測定するために、対照物質のメビノリンのＩＣ，
。値を１に設定し、そして同時に測定した試験化合物の
ＩＣ，。値と比較した。
新規な活性化合物を公知の方法で、不活性で、無毒で、
製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて通常の調製
物例えば錠剤、被覆錠剤、先割、粒剤、エアロゾル、シ
ロップ、乳剤、懸濁剤及び液剤に転化し得る。これに関
して、治療的に活性な化合物は各々の場合に全混合物の
約０．５〜９８重量％、好ましくは１〜９０重量％の濃
度で、即ち所定の投与範囲を達成させるに十分な量で存
在すべきである。
調製物は例えば溶媒及び／または賦形剤を用い、適当な
らば乳化剤及び／または分散剤を用いて活性化合物を増
量することにより調製し、その際に例えば希釈剤として
水を用いる場合、有機溶媒を随時補助溶媒として使用し
得る。
挙げ得る補助剤には次のものがある：水、非毒性有機溶
媒例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例え
ば落花生／ゴマ油）、アルコール（例えばエタノール、
グリセリン）、賦形剤例えば地下天然鉱物（例えばカオ
リン、アルミナ、タルク及びチョーク）、地下合成鉱物
（例えば高分散性シリカ、ケイ酸塩）、糖（例えばショ
糖、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪アルコールエステル、アルキルスルホネート及び
アリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン−亜
硫酸廃液、メチルセルロース、でん粉及びポリビニルピ
ロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）。
投与は常法で、好ましくは経口、非経口、舌下的または
静脈内で行う。経口投与の場合、錠剤は勿論また上記の
賦形剤に加えて種々の添加剤例えばでん粉、好ましくは
トウモロコシでん粉、ゼラチンなどと共に添加剤例えば
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カル
シウムを含有し得る。更に加えて、潤滑剤例えばステア
リン酸マグシネウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル
クを錠剤化に使用し得る。水性懸濁剤の場合、上記の補
助剤に加えて種々の芳香増強剤または着色剤を活性化合
物に加え得る。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液を適当な液体賦形
剤を用いて使用し得る。
一般に静脈内投与に際して、効果的な結果を得るために
約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０
１〜０　、５　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが
有利であり、そして経口投与の際に、投与量は０．０１
−２０　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１−１０ｍｇ
／ｋｇ体重であることが分った。
このことにもかかわらず、体重または施用径路のタイプ
、薬剤に対する個々の挙動、その調製の様式及び投与を
行う時期または間隔に依存して、上記の量と異なること
が必要であり得る。
かくて、ある場合には前記の最少量より少なくて十分で
あり、一方他の場合に、上記の上限を越えなければなら
ない。大量の投与の場合、これらのものを１日にわたっ
て多数の個々の投与量に分割することを推奨し得る。
製造実施例 実施例１ ２．４−ビス−（クロロメチル）−１，５−ジイソプロ
ピルベンゼン 四塩化スズ５５ｍｆｆ中（０，４６モル）を水浴中で冷
却しながら（発熱反応）四塩化炭素６００ｍρ中のクロ
ロメチルエチルエーテル２３０ｍ１２（２，４３モル）
及び１．３−ジイソプロピルベンゼン１９７ｇ（１，２
２モル）の溶液に滴下しながら加え、そして混合物をＯ
ｏＣで１時間撹拌した。２５°Ｃで一夜撹拌した後、ク
ロロメチルエチルエーテル１４２ｇ（１，５モル）及び
四塩化スズ７４ｍ１２（０，４６モル）を０°Ｃで滴下
しながら再び加え、そして混合物を２５°Ｃで一夜撹拌
した。反応混合物を水／塩酸に加え、有機相を分別し、
水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
濃縮後、残渣を石油エーテルで取り入れ、シリカゲル（
２３０〜４００メツシユ）　ｌ　ｋｇを通して濾過し、
そして高真空中で蒸留した。
沸点二１３３−１３９°Ｃ！／１．２Ｔｏｒｒ収量：８
９．９ｇ（理論値の２８％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ（ｐ　ｐｍ）＝　１．
２（ｄ。
１２Ｈ）；　３．２（分離線、２Ｈ）；　４．５５（ｓ
、４Ｈ）；　７．２（２Ｓ、２Ｈ）。
実施例２ ２．４−ビス−（アセトキシメチル）川、５−ジイソプ
ロピルベンゼン （ｄ、］　２Ｈ）；　２．１（ｓ、６Ｈ）；３．１５（
分離線、２Ｈ）；　５．１５（ｓ、４Ｈ）；　７．３（
２ｓ。
２Ｈ）。
実施例３ ２．４−ビス−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジイソ
プロピルベンゼン 実施例１からの化合物４０．０ｇ（１５４ミリモル）及
び酢酸ナトリウム２２．７ｇ（２７７ミリモル）をジメ
チルホルムアミド２００ｍｆｆ中にて８０°Ｃで夜加熱
した。溶媒を留去した後、残渣を石油エーテルで取り入
れ、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。
粗製収量：４０．２ｇ（理論値の８５％）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＬ）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）−１，２５実施例２か
らの化合物４０．２ｇ（１３１ミリモル）をメタノール
２００ｍ１２中の水酸化カリウム１６、Ｉｇ（０，３モ
ル）と共に５０００で３時間撹拌した。溶媒を留去した
後、残渣をエーテル中に取り入れ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、そして酢酸エチル／石油エー
テルから再結晶し　Ｉこ　。
収量：１７．３ｇ（理論値の５９．５％）融点：１０２
〜１０４°Ｃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ（ｐ　ｐｍ）＝　１
．２５（ｄ、１２Ｈ）；　ｌ　、７（ｓ、２Ｈ）；　３
．２５（分離線、２Ｈ）；　　４．７（ｓ、４Ｈ）；　
　７３（２ｓ、　　２Ｈ）。
実施例４ ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−１，５ジ
イソプロピルベンゼン （ｄ、Ｉ　２Ｈ）；　Ｉ　、４５（ｔ　ｒ、Ｌ　Ｈ）；
　３．２（ｍ。
２　Ｈ）；　３．４（ｓ、３　Ｈ）；　４．４５（ｓｌ
　２Ｈ）ｉ４．７（ｄ、２Ｈ）；　７．２５（ｓ、２Ｈ
）。
実施例５ ２．４−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ベンズ
アルデヒド 実施例３からの化合物３１．５ｇ（０，１４モル）及び
ヨウ化メチル９．６ｍ（１（０，１５モル）を窒素雰囲
気下でテトラヒドロフラン５００ｍＱ中の水酸化ナトリ
ウム（パラフィン油中８０％）８．９ｇ（０，３モル）
に加えた。８０°Ｃで２時間撹拌した後、混合物を希塩
酸３０ｍ１２を用いて注意して加水分解し、溶媒を留去
し、残渣を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、乾
燥し、そしてシリカゲル（２３０〜４００メツシユ、酢
酸エチル／石油エーテル１：２）上でクロマトグラフに
かけた。
収量：１５．７ｇ（理論値の４７．５％）及び抽出物７
．７ｇ（理論値の２４．８％）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＯ，３）：δ（ｐ　ｐｍ）＝　１
．２５塩化クロム酸ピリジニウム１７−２ｇ（８０ミリ
モル）を塩化メチレン３００ｍ１２中の実施例４からの
化合物１５．７ｇ（６６，５ミリモル）の溶液に加え、
混合物を室温で一夜撹拌し、ケイソウ土を通して吸引濾
過し、塩化メチレン２ｏｏｍＤ、で洗浄し、そして硫酸
ナリトウムを用いて乾燥した。
収量：　１０．４ｇ（理論値の６６．８％）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐ　ｐｍ）＝　１．３０（ｍ、
ｌ　２Ｈ）；　３．２５（分離線、ＩＨ）；３．４（ｓ
、３Ｈ）；　４．０（分離線、ｌ　Ｈ）；　４．５６（
ｓ。
２Ｈ）；　７．４（ｓＳ　Ｉ　Ｈ）；　７．７５（ｓ、
ｌ　Ｈ）；１　０．３（ｓ、　　ｌ　Ｈ）。
実施例６ Ｎ−（２，４−ジイソプロピル−５−メトキシメチルベ
ンザル）−フェニルアミン ２Ｈ）；　　７．１−７．４（ｍ、　　７Ｈ）；　　８
．０（ｓ。
Ｉ　Ｈ）；　　８．８（ｓ、　　Ｌ　Ｈ）。
実施例７ ビス（２，４−ジイソプロピル−５−メトキシメチル１
−［（フェニルイミノ）−メチル］　フェニル−Ｃ２Ｎ
）−シバラジウム トルエン３７ＯｍＱ中の実施例５からの化合物ＩＯ，３
６ｇ（４４，３ミリモル）、新たに蒸留したアニリン４
．０６ｇ（４４，６ミリモル）及びｐ−）ルエンスルホ
ン酸０．３ｇの溶液を水分離器（モレキュラー・シーブ
４人）中にて還流下で１．５時間加熱し、室温に冷却後
に酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
び水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
真空中で濃縮した。
収量：油１３．２６ｇ（理論値の９８．５％）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）＝　１．３（
ｍ、１２Ｈ）；　３．３（分離線、ＬＨ）；　３−４（
ｓ。
３Ｈ）；３．６５（分離線、ＩＨ）；　４．５５（ｓ。
氷酢酸２０ＯｍＱ中の実施例６からの化合物１３゜２５
ｇ（４２，７５ミリモル）及び酢酸パラジウムＣＩ［）
９．６０ｇの混合物を還流下で１時間加熱した。
室温に冷却した後、反応混合物を水８００ｍｆｆ中に注
ぎ、沈殿した固体を吸引濾過し、そして水で洗浄した。
水溶液を乾固するまで濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ
、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウムで洗浄し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した後に
石油エーテル／酢酸エチルｌ：ｌ　　１００ｍｆｆと共
に撹拌した。沈殿した生成物を水酸化カリウム上で真空
中にて乾燥した。
収量ニア、１ｇ（理論値の３９％） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋２３）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）＝　
１．３　（ｍ１１２Ｈ）；　２．７（分離線、ＩＨ）；
　３．２（分離線、ＩＨ）；　３．９５（ｓ、３Ｈ）；
　５．８（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｓ、ＩＨ）；　７．
２５−７．６（ｍ、５Ｈ）；８．１５（ｓ、ｌ　Ｈ）。
実施例８ ■、１′−ビフェニルー３．５−ジイソプロピル−４′
フルオロ−６−メドキシメチルー２−カルボアルデヒド ベンゼン８０ｍＱ中の実施例７かもの化合物３゜５ｇ（
４，１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン８．３５
ｇ（３１，９ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下にて室温
で３０分間撹拌した。臭化４−フルオロフェニルマグネ
シウムの溶液［エーテル３０ｍ１２中のマグネシウム０
．８４５ｇ（３４，７ミリモル）及び４−ブロモフルオ
ロベンゼン３．９４ｍ（２（３５゜２ミリモル）から調
製１をこの溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。
後者を氷冷しながら６Ｎ塩酸を用いて加水分解し、室温
で１時間撹拌し、沈殿した固体を吸引濾過し、濾液をエ
ーテルを用いて希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮した後に
油１１．２１ｇが得られた。シリカゲル（２３０〜４０
０メツシユ、酢酸エチル／石油エーテルｌ：２０）上の
クロマトグラフィーにより粗製生成物１．０５ｇが生じ
、シリカゲル（７０〜２３０メツシユ、酢酸エチル／石
油エーテル１：８０）上のくり返しのクロマトグラフィ
ーにより固体６７０ｍｇが生じた。
収率：理論値の５０％ 融点＝６２〜７０°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）：　　δ（ｐ　ｐ　ｍ）
−１，３（ｍ。
１２Ｈ）；　３．１５（ｓ、３Ｈ）；　３．３５（分離
線、ＩＨ）；　３．９（分離線、ＩＨ）；　４．０５（
ｓ、２Ｈ）；　７．０５−７．３（ｍ、４Ｈ）；　７．
４５（ｓ。
ｌ　Ｈ）；　　’１１１７（ｓ、　　Ｌ　Ｈ）。
実施例９ （Ｅ）−３−［１，１’−ビフェニルー３，５−ジイソ
プロピル−４′−フルオロ−６−メドキシメチルー２−
イル］プロポー２−エナール 乾燥テトラヒドロフラン６ｍ１２に溶解した２−（シク
ロへキシルアミノ）−ビニルホスホン酸ジエチル７２８
ｍＯ，（２，７９ミリモル）を窒素下にて一５℃で乾燥
テトラヒドロフラン６ｍ１２中の水素化ナトリウム５３
ｍｇ（２，２３ミリモル）の懸濁液に滴下しながら加え
た。３０分後、乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｆｆ中の
実施例８からの化合物６１０ｍｇ（１゜８６ミリモル）
を同じ温度で滴下しながら加え、そして混合物を３０分
間還流点に加熱した。室温に冷却した後、バッチを氷−
冷水２００ｍ（２に加え、そして各時酢酸エチルｌｏＯ
ｍ１２を用いて３回抽出した。−緒にした有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥した。
真空中で濃縮した後、残渣をトルエン５ｍ１２中に取り
入れ、水１２ｍ１２中のシュウ酸二水和物０．９ｇ（７
モル）の溶液を加え、そして混合物を還流点に加熱した
。室温に冷却した後、相を分離し、有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して真空中で濃縮した。残液をシリカゲル（２３０〜４
００メツシユ、酢酸エチル／石油エーテル１：１０）上
でクロマトグラフにかけた。
収率：４８０ｍｇ（理論値の７２．８％）融点：９４〜
９６°Ｃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）　：δ（ｐ　ｐｍ）
−１，２５（ｄ、６Ｈ）；　１．３５（ｄ、６Ｈ）；　
３．１５（ｓ。
３Ｈ）；　３．２（分離線、ｌ　Ｈ）；　３．３５（分
離線、ＩＨ）；　　４．０５（ｓ、　　２Ｈ）；　　５
．９５（ｄｄ、　　ＬＨ）；　　７．０−７．３（ｍ、
５Ｈ）；　　７．４（ｓ、　ＩＨ）；９．３５（ｄ、　
　ＩＨ）。
実施例ＩＯ メチル（Ｅ）−７−［１，１’−ビフェニルー３．５−
ジイソプロピル−４′−フルオロ−６−メトキシメチル
−２イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６
−エノエート 酢酸メチル０．３１　ｍ１２（２，８４ミリモル）を窒
素下にて一５°Ｃで乾燥テトラヒドロフラン３ｍｆｆ中
の水素化ナトリウム７０ｍｇ（２，９２ミリモル）の懸
濁液に滴下しながら加えた。１５分後、ｎ−ヘキサン中
の１５％ｎ−ブチルリチウム１．８１ｍ１２（２゜８９
ミリモル）を同じ温度で滴下しながら加え、そして混合
物を１５分間撹拌した。次に乾燥テトラヒドロフラン８
ｍ＜１に溶解した実施例９からの化合物４８０ｍｇ（１
，３５ミリモル）を滴下しながら加え、そして混合物を
一５°Ｃで３０分間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応溶液を注意し
て希釈し、そして混合物を各時エーテル１００ｍ１２を
用いて３回抽出した。−緒にした有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で
濃縮した。
粗製収量ニア４０ｍｇ（理論値の１００％）’ＨＮ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）　：δ（ｐ　ｐｍ）＝　１．２５
（ｍ、１２Ｈ）；　２．４（ｍ、２Ｈ）；　３．１５（
ｓ。
３Ｈ）；　３３−３（，２Ｈ）；　３．４５（ｓ、２Ｈ
）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；　４．０５（ｓ、２Ｈ）；
　４．４５（ｍ、Ｉ　Ｈ）；　５．２（ｄ　ｄ、ｌ　Ｈ
）；　６．３５（ｄｌｌＨ）；　７．０−７．２５（ｍ
、４Ｈ）；　７．３（ｓ、ＩＨ）。
実施例１１ メチル−エリスロー（Ｅ）−７−［１，１’−ビフェニ
ルー３．５−ジイソプロピル−４′−フルオロ−６−メ
ドキシメチルー２−イル］ ３．５−ジヒドロキシ−ヘプト ６−エノエート テトラヒドロフラン中の１Ｍトリエチルポラン酸１．７
ｍＱＣ１，７ミリモル）を室温で乾燥テトラヒドロフラ
ン１３ｍ４中の実施例１Ｏからの化合物６８０　ｍｇ（
１，４５ミリモル）の溶液に加え、空気を５分間溶液に
通し、そして混合物を一３０°Ｃの内部温度に冷却した
。水素化ホウ素ナトリウム６６ｍｇ（１，７ミリモル）
及び徐々にメタノール１．２ｍ＋２を加え、混合物を一
３０°Ｃで３０分間撹拌し、次に３０％過酸化水素４．
７ｍＱ及び水１０ｍαの混合物を加えた。この間に温度
を０℃に上昇させ、そして混合物を更に３０分間撹拌し
た。混合物を各時酢酸エチル７０ｍＱを用いて３回抽出
し、そして一緒にした有機相を各々１０％ヨウ化ナトリ
ウム溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮
した。残渣をカラム（シリカゲル２３０〜４００メツシ
ユ、酢酸エチル／石油エーテル１：２）上でクロマトグ
ラフにかけた。
収量＝４８０ｍｇ（理論値の７０．５％）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ２．）：δ（ｐ　ｐｍ）＝　１．２５（ｍ、
１２Ｈ）；　ｌ　、４（ｍ、２Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ
）；　３．１（ｓ、３Ｈ）；　３．１５（ｍ、Ｌ　Ｈ）
；３．３（ｍ、ｌ　Ｈ）；　３．７（ｓ、３Ｈ）；４．
０５（ｍ、３Ｈ）；　４．２５（ｍ、ｌ　Ｈ）；　５．
２（ｄ　ｄｌｌＨ）；　６．３（ｄ、ＩＨ）；　６．９
５−７．１５（ｍ、４Ｈ）；　７．３（ｓ、ＩＨ）。
実施例１２ ２．４−ビス−（アセトキシメチル）−１，５−ジメチ
ルベンゼン 実施例２と同様に、２．４−ビス−（クロロメチル）１
．５−ジメチルベンゼン５００ｇ（純度８０％、１．９
７モル）から粗製油５５４．７ｇを得た。
収率：理論値の１００％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．１（ｓ
、６Ｈ）；　２−３（ｓ、６Ｈ）；　５．１（ｓ、４Ｈ
）；　７゜０５（ｓ、Ｌ　Ｈ）；　７．３（ｓＳ　Ｉ　
Ｈ）。
実施例１３ ２．４−ビス−（ヒドロキシメチル）利、５−ジメチル
ベンゼン 実施例３と同様に、実施例１２からの化合物５５４．７
ｇ（１，９７モル）から固体２３４．４ｇが得られた。
収率：理論値の７．１６％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：　　δ（ｐ　ｐ　ｍ）−
２，３（ｓ　。
６Ｈ）；４．６５（ｓ、４Ｈ）；６．９５（ｓ、　ＩＨ
）；７．３５（ｓ、　　ｌ　Ｈ）。
実施例１４ ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒド
ロキシメチル−１，５−ジメチルベンゼン塩化し一ブチ
ルジメチルシリル２１２．９ｇ（１。
４１モル）、イミダゾール１０５．７ｇ（１，５５モル
）及び４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇを室温で
ジメチルホルムアミド１．８１２中の実施例１３からの
化合物２３４．２ｇ（１，４１モル）の溶液に加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒をロータリー・エバポ
レータ上で留去し、残渣を酢酸エチルを用いて取り入れ
、混合物を濾過し、そして濾過残液を酢酸エチルで洗浄
した。−緒にした酢酸エチル相を希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
収量：３１４．４ｇ（理論値の７８．８％）実施例１５ ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−１，５ジ
メチルベンゼン 水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）４３゜７ｇ
（１，４６モル）及びヨウ化メチル７７．４ｇ（１−２
３モル）を窒素雰囲気下にて０°Ｃで乾燥テトラヒドロ
７ラン２Ｑ中の実施例１４からの化合物３１４．４ｇ（
１，１２モル）の溶液に加え、そして混合物を室温で一
夜撹拌した。混合物を水１００ｍ４を用いて氷で冷却し
ながら注意して加水分解し、真空中で濃縮し、残渣を酢
酸エチルで洗浄した。
酢酸エチル相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
真空中で濃縮した。残渣を蒸留した：沸点１０５〜１６
０°Ｏ／　０．９ｍｍ１９９．９ｇ０蒸留液をテトラヒ
ドロ７ラン中の１モル濃度の７ツ化テトラブチルアンモ
ニウム溶液８００ｍＱと共に２５°Ｃで一夜撹拌し、真
空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて取り入れ、各
時１０％硫酸５ＱＱｍＱを用いて３回、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び水を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣の蒸
留により９０−１３０°Ｏ１０，５ｍｍの生成物７６．
４ｇが生じた。
収率：理論値の３７．８％ ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）−２，
３（２ｓ、６Ｈ）；３．４（ｓ１３Ｈ）；４．４（ｓ、
２Ｈ）；４．６５（ｓ、２Ｈ）；　７．０（ｓ、Ｌ　Ｈ
）；　７．３（ｓ、ＩＨ）。
実施例１６ ２．４−ジメチル−５−メトキシメチル−ベンズアルデ
ヒド 実施例５と同様に、実施例１５からの化合物３Ｏｇ（１
６６ミリモル）から油２５ｇが得られた。
収率：理論値の８４．５％ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（Ａ、）：δ（ｐｐｍ）−
２，３５（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；３．４
（ｓ、３Ｈ）；　４．５（ｓ、２Ｈ）；　７．Ｑ　５（
ｓ、Ｌ　Ｈ）；７．７５（ｓ、Ｉ　Ｈ）；　ｌ　Ｏ，２
（ｓ、ｌ　Ｈ）。
実施例１７ Ｎ−［２，４−ジメチル−５−メトキシメチル−ベンザ
ル］−フェニルアミン 実施例６と同様に、実施例１６からの化合物１６．４ｇ
（９０ミリモル）から粗製生成物２１．２２ｇが得られ
た。
収率：理論値の９３％ 実施例１８ ビス−（２，４−ジメチル−５−メトキシメチル−１［
（フェニルイミノ）−メチル］フェニル−〇、Ｎ）シバ
ラジウム 実施例７と同様に、粗製生成物を少量のアセトンに溶解
し、そしてエーテルで沈殿させた後に実施例１７からの
化合物２１．２ｇ（８３，７ミリモル）から固体１１．
３６ｇが得られた。
収率：２８．４％ 実施例１９ １．１’−ビフェニル−３，５−ジメチル−４′−フル
オロ−６−メドキシメチルー２−カルボアルデヒド実施
例８と同様に、実施例１８からの化合物８ｇ（１６，９
ミ！Ｊモル）から生成物２．２９ｇが得られた。
収率：理論値の２４，８％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）＝　
２．５　（ｓ、３Ｈ）；２．６（ｓ、３Ｈ）；　３．２
（ｓ、３　Ｈ）；４　、。
５（ｓ、２Ｈ）；　７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）；　９
．７（ｓ、ＩＨ）。
実施例２０ （Ｅ）−２−［１，１’−ビフェニルー３．５−ジメチ
ル４′−フルオロ−６−メドキシメチルー２−イル］　
プロポ−２−エナール ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，）：　δ（ｐ　ｐ　ｍ）＝　
２．４　（２ｓ、６Ｈ）；３．２（ｓ、３Ｈ）；４．０
（ｓ、２Ｈ）；６．１（ｄｄ、ＩＨ）；　７．０−７．
３（ｍ、６Ｈ）；９．３５（ｄ、　　ＩＨ）。
実施例２１ メチル（Ｅ）−７−［１，１’−ビフェニルー３．５−
ジメチル−４′−フルオロ−６−メドキシメチルー２−
イル］５−ヒドロキシー３−オキソ−ヘプト−６−エノ
エー突施例９と同様に、実施例１９からの化合物２゜２
９ｇ（８，４２ミリモル）から粗製生成物２．５５ｇが
得られた。
収率：理論値の１００％ 実施例１０と同様に、実施例２０からの化合物２．５５
ｇ（８，４ミリモル）から粗製生成物３．３８ｇが得ら
れた。
収率：理論値の９５．４％ 実施例２２ メチル−エリスロー（Ｅ）−７−［１，１’−ビフェニ
ル３．５−ジメチル−４′−フルオロ−６−ノドキシメ
チ８フ ルー２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−
エノエート ８一 実施例１１と同様に、実施例２１からの化合物２．３８
ｇ（８，１ミリモル）から油９２０ｍｇが得られた。
収率：理論値の２７％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ１３）：δ（ｐ　ｐ　ｍ）＝
　１．４　（ｍ。
２Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；
２゜４（ｍ、２Ｈ）；　３．２（ｓ、３Ｈ）；　３．７
（ｓ１３Ｈ）；　４．０５（ｓ、２Ｈ）；　４．１（ｍ
、ｌ　Ｈ）；　４゜２５（ｍ、ＩＨ）；　５．３（ｄｄ
、ｌ　Ｈ）；　６．２（ｄ。
ＩＨ）；　６．９５−７．２（ｍ、５Ｈ）。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
■、一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
へテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
トリフルオロメチル呟　トリフルオロメチルチオ、トリ
フルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原
子６〜１０個を有するアリーノ呟アリールチオまたはア
リールスルホニル或いは式−ＮＲ’Ｒ”の基で゛１〜５
置換されていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここ
に Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子６〜ＩＯ個を有するアリールまたはアリールスルホ
ニル、炭素連子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その
際に最後に示す基は随時炭素原子６〜ＩＯ個を有するア
リールで置換されていてもよいか、または式−〇ＯＲ”
の基を表わし、ここにＲ３は炭素原子８個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ或
いはフェニルを表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシ、フェニルまたは弐ＮＲ’Ｒ”の基でも置換
されることができる、各々炭素原子１０個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換されるか、或いは炭素原子６〜１０個を有する
アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはアリル
スルホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チルチオ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ’Ｒ２の基で
置換されるアリールを表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わし
；炭素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子１０個までを有するアルコキシ、炭素原子
６〜ＩＯ個を有するアリール、アリールオキシまたはア
リールチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群か
らのへテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置
換されていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基
は随時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オまたはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もし
くは相異なる置換基で１〜３置換されることができるか
、または式−ＮＲ’Ｒ２または−ＣＯＲ３の基で置換さ
れ、ここにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし：炭素原子
６〜ｌＯ個を有し、随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、各々炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、或いはアミノで置換されていてもよ
いアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素
原子６〜１０個を有するアリール、窒素、酸素もしくは
硫黄よりなる群からのへテロ原子４個までを有する５〜
７員の複素環或いは弐ＮＲ’Ｒ２、−ＯＲ’、−ＣＯＲ
５または５（０）ｎ−Ｒ’の基で置換されていてもよい
直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ′は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、随
時ヒドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜１０個を
有し、またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、
各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、
或いはアミンで置換され得るアリールで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすが、
炭素原子６〜１０個を有し、またハロゲン、シアノ、ニ
トロまたはアミノでも置換され得るアリールを表わすか
、或いは式−〇ＯＲ’の基を表わし、ここに Ｒ７は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、炭素厘子６〜１０個を有するアリールま
たは基−ＮＲ’Ｒ２を表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、炭素原子１０個までヲ有し、随
時ヒドロキシル、フェニル、ハロゲンまたはシアノで置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリールまた
は硫黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのへテロ原子
４個までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシル
、ニトロまたはシアンで置換され得る５〜７員の複素環
を表わすか、或いは式−ＮＲ’Ｒ”または−０Ｒ４の基
を表わし、ここに Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有し、ｎは０、■ま
たは２の数を表わし、 Ｒ６は炭素原子１０個までを有し、ハロゲン、ヒドロキ
シルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜１０個
を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロまた
はアミンで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を
表わし、そして Ｒは式 ％式％ Ｒ１１は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして Ｒ９は水素または炭素原子１０個までを有し、フェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは炭素原子６〜ｌＯ個を有するア
リールまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフェニル及びその塩。
２、Ａが随時フッ素、塩素、臭素、各々炭素原子６個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニル或いはフェニルよりな
る群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜４置換さ
れていてもよいチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジ
ルまたはピラジニルを表わし、随時各々炭素原子８個ま
でを有し、またヒドロキシル、炭素原子４個までを有す
るアルコキシまたはフェニルでも置換され得る直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルよりなる群からの同もしくは相異なる置換
基で１〜４置換されていてもよいか、或いはフェニル、
フヱニルオギシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチルまたはベンジルで置換されるフェ
ニルまたはナフチルを表わし、Ｂがシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
わすか、炭素原子１０個までを有し、随時フッ素、塩素
、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子８個までを有す
るアルコキシで置換されてぃてもよいか、或いはまたフ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、１−
リフルオロメトキシ、各々の場合に炭素原子６個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群か
らの同一もしくは相異なる置換基でも１または２置換さ
れ得るフェニルまたはフェノキシで置換される直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは随時フッ
素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
、或いはアミノで置換されていてもよいフェニルを表わ
し、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、そして上記のＡ
の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異なるか
、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルを表わずか、炭素原子１０個ま
でを有し、随時フッ素、塩素、臭素またはフェニルで置
換されるか、または式○Ｒ４または−ＣＯＲ５の基で置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わし、ここにＲ４が水素を表わずか、炭素原子８個
までを有し、随時ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素或
いはまたフッ素、塩素、臭素、シアン、ニトロ、ヒドロ
キシルまたは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルでも置換され得るフェニルで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、またフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロまた
はアミノでも置換され得るフェニルを表わすか、或いは
式−ＣＯＲ７の基を表わし、ここにＲ７が炭素原子６個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
フェニルを表わし、Ｒ５が水素、炭素原子８個までを有
する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルを表わすか、ま
たフッ素、塩素、臭素、アミン、ヒドロキシル、ニトロ
またはシアノでも置換され得るフェニルを表わすか、或
いは式−ＯＲ’の基を表わし、ここにＲ４は上記の意味
を有し、Ｘか式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝　Ｃ
Ｈ−の基を表わし、そしてＲが式 の基を表わし、ここにＲ８が水素または炭素原子８個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、モしてＲ９が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表わすか
、或いはフェニルまたは陽イオンを表わすか、或いはＤ
が式−Ｘ−Ｈの基を表わし、ここにＸ及びＲが上記の意
味を有する、上記ｌに記載の式（Ｉ）の置換されたビフ
ェニル及びその塩。
３　Ａが随時炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、フッ素、塩素、トロ、シアノまた
はトリフルオロメチルよりなる群からの同一もし７くは
相異なる置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル
を表わし、Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを表わずか、炭素原子８
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わずか、フッ素、塩素または二１・口で置換されるフェ
ニルを表わし、Ｄ及びＥか同一もしくは相異なり、そし
て上記のＡの意味を有し、且つこのものと同一もしくは
相異なるか、或いはシクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを表わすか、次素厚子８個までを有
し、随時フッ素、塩素またはフェニルで置換されていて
もよいか、または式−ＯＲ’の基で置換される直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、ここにＲ４が水素
を表わすか、炭素原子６個までを有し、随時ヒドロキシ
ルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わすか、式−〇ＯＲ’の基を
表わし、ここにＲ７が炭素原子４個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、
Ｘが基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、そしてＲが式 の基を表わし、ここにＲ８が水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−
ブチルを表わし、そしてＲ９が水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チルまたはベンジルを表わすか、またはナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム
イオンヲ表わすか、或いはＤが式−Ｘ−Ｈの基を表わし
、ここにＸ及びＲが上記の意味を有する、上記ｌに記載
の式（Ｉ）の置換されたビフェニル及びその塩。
４、病気を防除する際の上記１に記載の置換されたビフ
ェニル。
５、一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
へテロ原子を含有することができ、且−）　随時ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素
原子６〜１０個を有するアリール、アリールチオまたは
アリールスルホニル或いは式−ＮＲ’Ｒ”の基で１〜５
置換されていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここ
に Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子６〜ｌＯ個を有するアリールまたはアリールスルホ
ニル、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その
際に最後に示す基は随時炭素原子６〜１０個を有するア
リールで置換されていてもよいか、または式−ＣＯＲ３
の基を表わし、ここにＲ３は炭素原子８個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ或
いはフェニルを表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシ、フェニルまたは式ＮＲ’Ｒ２の基でも置換
されることができる、各々炭素原子１０個までを存する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換されるか、或いは炭素原子６〜ＩＯ個を有する
アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはアリー
ルスルホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、ｌＪ
フルオロメチル、トリフルオロメ］・キシ、トリフルオ
ロメチルチオ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ’Ｒ２の
基で置換されるアリールを表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わし
；炭素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフル第０メチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子１０個までを有するアルコキシ、炭素原子
６〜１０個を有するアリール、アリールオキシまたはア
リールチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群か
らのへテロ原子４個までををする５〜７員の複素環で置
換されていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基
は随時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オまたはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もし
くは相異なる置換基で１〜３置換されることができるか
、または式−ＮＲ’Ｒ２または一〇ＯＲ３の基で置換さ
れ、ここにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし：炭素原子
６〜１０個を有し、随時ハロゲン、シアン、ニトロ、ト
リフルオロメチル、各々炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、或いはアミノで置換されていてもよ
いアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素
原子６〜ＩＯ個を有するアリール、窒素、酸素もしくは
硫黄よりなる群からのへテロ原子４個までを有する５〜
７員の複素環或いは弐ＮＲ’Ｒ２、−ＯＲ’、−ＣＯＲ
’または５（０）ｎ−Ｒ’の基で置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表わし、ここに Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ４は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、随
時ヒドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜ＩＯ個を
有し、またハロゲン、シアノ、二１・口、ヒドロキシル
、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
、或いはアミンで置換され得るアリルで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
炭素原子６〜ＩＯ個を有し、またハロゲン、シアノ、ニ
トロまたはアミノでも置換され得るアリールを表わすか
、或いは式−ＣＯＲ’の基を表わし、ここに Ｒ７は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、炭素原子６〜１０個を有するアリールま
たは基−ＮＲ’Ｒ２を表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、炭素原子１０個までヲ有し、随
時ヒドロキシル、フェニル、ハロゲンまたはシアンで置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリールまた
は硫黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原子
４個までを有し、またハロゲン、アミン、ヒドロキシル
、ニトロまたはシアンで置換され得る５〜７員の複素環
を表わすか、或いは式−ＮＲ’Ｒ２または−ＯＲ’の基
を表わし、ここに Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有し、ｎは０，１ま
たは２の数を表わし、 Ｒ６は炭素原子１０個までを有し、ハロゲン、ヒドロキ
シルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜ＩＯ個
を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロまた
はアミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を
表わし、そして Ｒは式 ％式％ Ｒ８は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして Ｒ９は水素または炭素原子１０個までを有し、フェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分校鎖状のアル
キルを表わすか、或いは炭素原子６〜１０個を有するア
リールまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフェニル及びその塩を製造する際に一般
式（■） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そして ＲＩＯはアルキルを表わす、 のケトンを還元し、酸の製造の場合はエステルを加水分
解し、ラクトンの製造の場合はカルボン酸を環化し、塩
の製造の場合はエステルまたはラクトンののいずれかを
加水分解し、エチレン化合物（Ｘ＝　　ＣＨ２ＣＨｓ　
　）の製造の場合はエテン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−
）を常法で水添し、そして適当ならば異性体を分離する
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）の置換されたビフェニ
ル及びその塩の製造方法。
６、少なくとも１つの上記ｌに記載の置換されたビフェ
ニルを含む、薬剤。
７、上記ｌに記載の置換されたビフェニルヲ適当ならば
通常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に適する形状にす
ることを特徴とする、上記６の薬剤の製造方法。
８、薬剤の製造の際の上記ｌに記載の置換されたビフェ
ニルの使用。
９、病気の治療に対する薬剤の製造用の上記ｌに記載の
置換されたビフェニルの使用。
１０、病気の治療に対する上記ｌに記載の置換されたビ
フェニルの使用。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
    ヘテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
    ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキル
    スルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよ
    りなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原子
    ６〜１０個を有するアリール、アリールチオまたはアリ
    ールスルホニル或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２の基で１〜５
    置換されていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここ
    に Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子６〜１０個を有するアリールまたはアリールス
    ルホニル、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、
    その際に最後に示す基は随時炭素原子６〜１０個を有す
    るアリールで置換されていてもよいか、または式−ＣＯ
    Ｒ＾３の基を表わし、ここにＲ＾３は炭素原子８個まで
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
    コキシ或いはフェニルを表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
    アルコキシ、フェニルまたは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２の基でも置換されることができる、各
    々炭素原子１０個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アル
    コキシまたはアルコキシカルボニルよりなる群からの同
    一もしくは相異なる置換基で１〜５置換されるか、或い
    は炭素原子６〜１０個を有するアリール、アリールオキ
    シ、アリールチオまたはアリールスルホニル、或いはハ
    ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジルオ
    キシまたは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２の基で置換されるアリー
    ルを表わし、ここに Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わし
    ；炭素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
    アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
    ル、炭素原子１０個までを有するアルコキシ、炭素原子
    ６〜１０個を有するアリール、アリールオキシまたはア
    リールチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群か
    らのヘテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置
    換されていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基
    は随時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オまたはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もし
    くは相異なる置換基で１〜３置換されることができるか
    、または式−ＮＲ＾１Ｒ＾２または−ＣＯＲ＿３の基で
    置換され、ここにＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意
    味を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
    し；炭素原子６〜１０個を有し、随時ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、トリフルオロメチル、各々炭素原子８個まで
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
    シまたはアルコキシカルボニル、或いはアミノで置換さ
    れていてもよいアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
    し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
    子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
    素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素
    原子６〜１０個を有するアリール、窒素、酸素もしくは
    硫黄よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する５〜
    ７員の複素環或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２、−ＯＲ＾４、
    −ＣＯＲ＾５またはＳ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＾６の基で置換さ
    れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
    はアルケニルを表わし、ここに Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、 Ｒ＾４は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、
    随時ヒドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜１０個
    を有し、またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル
    、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
    、或いはアミンで置換され得るアリールで置換されてい
    てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか
    、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか
    、炭素原子６〜１０個を有し、またハロゲン、シアノ、
    ニトロまたはアミノでも置換され得るアリールを表わす
    か、或いは式−ＣＯＲ＾７の基を表わし、ここに Ｒ＾７は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキル、炭素原子６〜１０個を有するアリール
    または基−ＮＲ＾１Ｒ＾２を表わし、 Ｒ＾５は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、
    随時ヒドロキシル、フェニル、ハロゲンまたはシアノで
    置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルを表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリールま
    たは硫黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原
    子４個までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
    ル、ニトロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素
    環を表わすか、或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２または−ＯＲ
    ＾４の基を表わし、ここに Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は上記の意味を有し、ｎは０
    、１または２の数を表わし、 Ｒ＾６は炭素原子１０個までを有し、ハロゲン、ヒドロ
    キシルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜１０
    個を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロま
    たはアミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の
    基を表わし、そして Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＾３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして Ｒ＾９は水素または炭素原子１０個までを有し、フェニ
    ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルを表わすか、或いは炭素原子６〜１０個を有する
    アリールまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒ＾を表わし、ここに Ｘ及びＲ＾は上記の意味を有する、 の置換されたビフェニル及びその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
    ヘテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
    ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキル
    スルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよ
    りなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原子
    ６〜１０個を有するアリール、アリールチオまたはアリ
    ールスルホニル或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２の基で１〜５
    置換されていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここ
    に Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子６〜１０個を有するアリールまたはアリールス
    ルホニル、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、
    その際に最後に示す基は随時炭素原子６〜１０個を有す
    るアリールで置換されていてもよいか、または式−ＣＯ
    Ｒ＾３の基を表わし、ここにＲ＾３は炭素原子８個まで
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
    コキシ或いはフエニルを表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
    アルコキシ、フェニルまたは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２の基でも置換されることができる、各
    々炭素原子１０個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アル
    コキシまたはアルコキシカルボニルよりなる群からの同
    一もしくは相異なる置換基で１〜５置換されるか、或い
    は炭素原子６〜１０個を有するアリール、アリールオキ
    シ、アリールチオまたはアリールスルホニル、或いはハ
    ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジルオ
    キシまたは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２の基で置換されるアリー
    ルを表わし、ここに Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わし
    ；炭素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
    アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
    ル、炭素原子１０個までを有するアルコキシ、炭素原子
    ６〜１０個を有するアリール、アリールオキシまたはア
    リールチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群か
    らのヘテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置
    換されていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基
    は随時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オまたはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もし
    くは相異なる置換基で１〜３置換されることができるか
    、または式−ＮＲ＾１Ｒ＾２または−ＣＯＲ＾３の基で
    置換され、ここにＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意
    味を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
    し；炭素原子６〜１０個を有し、随時ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、トリフルオロメチル、各々炭素原子８個まで
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
    シまたはアルコキシカルボニル、或いはアミノで置換さ
    れていてもよいアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
    し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
    子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
    素原子１２個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素
    原子６〜１０個を有するアリール、窒素、酸素もしくは
    硫黄よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する５〜
    ７員の複素環或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２、−ＯＲ＾４、
    −ＣＯＲ＾５またはＳ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＾６の基で置換さ
    れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
    はアルケニルを表わし、ここに Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、 Ｒ＾４は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、
    随時ヒドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜１０個
    を有し、またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル
    、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
    、或いはアミンで置換され得るアリールで置換されてい
    てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか
    、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか
    、炭素原子６〜１０個を有し、またハロゲン、シアノ、
    ニトロまたはアミノでも置換され得るアリールを表わす
    か、或いは式−ＣＯＲ＾７の基を表わし、ここに Ｒ＾７は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキル、炭素原子６〜１０個を有するアリール
    または基−ＮＲ＾１Ｒ＾２を表わし、 Ｒ＾５は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し、
    随時ヒドロキシル、フェニル、ハロゲンまたはシアノで
    置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルを表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリールま
    たは硫黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原
    子４個までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
    ル、ニトロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素
    環を表わすか、或いは式−ＮＲ＾１Ｒ＾２または−ＯＲ
    ＾４の基を表わし、ここに Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は上記の意味を有し、ｎは０
    、１または２の数を表わし、 Ｒ＾５は炭素原子１０個までを有し、ハロゲン、ヒドロ
    キシルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜１０
    個を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロま
    たはアミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の
    基を表わし、そして Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＾８は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして Ｒ＾９は水素または炭素原子１０個までを有し、フェニ
    ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルを表わすか、或いは炭素原子６〜１０個を有する
    アリールまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフェニル及びその塩を製造する際に一般
    式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そして Ｒ＾１＾０はアルキルを表わす、 のケトンを還元し、酸の製造の場合はエステルを加水分
    解し、ラクトンの製造の場合はカルボン酸を環化し、塩
    の製造の場合はエステルまたはラクトンのいずれかを加
    水分解し、エチレン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −）の製造の場合はエテン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−
    ）を常法で水添し、そして適当ならば異性体を分離する
    ことを特徴とする、一般式（ I ）の置換されたビフェ
    ニル及びその塩の製造方法。 ３、少なくとも１つの特許請求の範囲第１項記載の置換
    されたビフェニルを含む、薬剤。 ４、特許請求の範囲第１項記載の置換されたビフェニル
    を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に適
    する形状にすることを特徴とする、特許請求の範囲第３
    項記載の薬剤の製造方法。 ５、薬剤の製造の際の特許請求の範囲第１項記載の置換
    されたビフェニルの使用。
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