JPH02286685A - セファロスポリン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は特に経口投与に適した新規なセファロスポリン
誘導体、それらの製法およびそれらの化合物を含有する
薬剤配合物に関する。

［従来の技術］ 広い抗菌スペクトルを示す、臨床用として適したセファ
ロスポリンが多数開発されたが、それらの大部分は経口
投与後にたとえ吸収されたとしてもきわめて不適切な状
態で吸収されるにすぎないので、非経口投与に適してい
るにすぎない。しかし多くの場合、患者に高活性の抗生
物質を経口剤形で投与することが望まれる。

今日までに知られているセファロスポリン系抗生物質は
、この種の薬物に課されるべき要求条件、特にグラム陽
性病原体（特にブドウ球菌）およびグラム陰性病原体に
対する高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸収
という条件を、必ずしもすべて満たしているわけではな
い。

場合により、４−カルボキシル基のエステル化によって
胃腸管におけるセファロスポリンの吸収を高めることが
可能である。セファロスポリンエステルは原則としてそ
れ自体抗生活性をもたないので、エステル成分はそのエ
ステルが吸収後に身体の内在酵素、たとえばエステラー
ゼによって速やかに、かつ完全に開裂して再び遊離カル
ボキシル基をもつセファロスポリンに戻るべく選ばれな
ければならない。

セファロスポリンの経腸吸収度はセファロスポリンおよ
びそのエステル成分の化学構造によって決定的に左右さ
れる。セファロスポリンの基本骨格またはエステル成分
におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を及ぼ
す可能性がある。適切な成分を見出すのは全く経験によ
る。

たとえばアミノチアゾリルセファロスポリンの７β側鎖
に酸置換基を導入すると、たとえばセフェキシムの場合
のように経腸吸収される化合物が得られる。これに対し
中性側鎖をもつ化合物は、たとえばセフェキシムの場合
のようにプロドラッグエステルの形でのみ経腸吸収され
る。この場合、用量／効果の比例関係は非線形であり、
達成される治療血清水準は満足すべきものでない。

アミノチアゾリルセファロスポリン系列の他のエステル
はたとえば欧州特許第３４．５３６号明細書に挙げられ
ている。

［発明の開示］ 本発明者らは種々の動物において系統的に行われたイン
ビボ研究により、経口投与でき、適切な化学的安定性を
備え、またバランスのとれた脂溶性および水溶性によっ
て速やかに、かつ治療上着しい程度に胃腸管において吸
収される狭い一群のセフ−３−エム−４−カルボン酸エ
ステルを見出した。

本発明は式■のセフェムカルボン酸エステル（式中、 Ｒ１は水素原子またはメチルであり、 Ｒ２はメチルまたはエチルであり、 ＯＨ基は５ｙｎ−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩に関する
。

考慮される生理学的に受容できる酸付加塩はセファロス
ポリン系抗生物質に関して知られている塩類、たとえば
塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩ま
たはギ酸塩である。それらはそれ自体既知の方法で、成
分を水性溶媒もしくは有機溶媒または適宜な溶媒混合物
中で混和することにより製造される。

Ｒ＝ＣＨ３については、−最大Ｉの化合物はエステル部
分にキラル中心をもつ。−最大■のラセミ化合物を用い
る場合、−最大Ｉのセフェムカルボン酸エステルは２種
のジアステレオマーの混合物の形で存在し、これは既知
の方法で２種の各成分に分割することができる。

本発明はさらに、式Ｉのセフェムカルボン酸エステル （式中、 Ｒ１は水素原子またはメチルであり、 Ｒ２はメチルまたはエチルであり、 ＯＨ基は５ｙｎ−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩の製法に
おいて下記よりなる方法に関する。

ａ）式■の化合物 の方法で除去するか、または ｂ）弐Ｖの化合物 （式中、Ｒはアミノ保護基を表わし、Ｒ４は容易に脱離
しうる基を表わし、Ａはカチオンを表わす）を式■の化
合物 ＣＨ３ Ｘ−ＣＨ−ＱＣ−Ｃ−Ｒ２ １０ＣＨ３ （ｍ） （式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、Ｘは脱離
基を表わす）と反応させて弐■のエステル（式中、Ｒお
よびＲ４は」上記の意味を有し、Ｙは活性化基を表わす
）を式■の化合物 （式中、ＲおよびＲ２は上記の意味を有する）もしくは
この化合物の塩と反応させて式■の化合物となし、そし
て基Ｒ３およびＲ４をそれ自体既知の方法で脱離させる
か、または となし、そして基ＲおよびＲ４をそれ自体既知Ｃ）式■
の化合物 （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ１およびＲ２は上記
の意味を有する）をチオ尿素と反応させて式■の化合物
となし、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。

式■、■および■において、Ｒ３はペプチドおよびセフ
ァロスポリンの化学から知られているアミノ保護基、好
ましくはホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、
トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルまたはトリチルであり、Ｒ４は同様
にペプチドおよびセファロスポリンの化学により知られ
ている、容易に脱離しうる基、好ましくはベンゾヒドリ
ル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは１−メトキ
シ−１−メチルエチルを表わす。Ｒ３についてはトリチ
ルが特に好ましく、Ｒ４については１−メトキシ−１−
メチルエチルが特に好ましい。

式■においてＸはエステル化に関して一般に知られてい
る脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルエ
キシまたはメチルスルホニルオキシ、好ましくは塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を表わ
す。

−最大■のカチオンＡの基礎となる塩基について挙げら
れる例は下記のものである。炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および
所望により置換されたアルキル化アミン塩基、たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０）ノン−５−エン（Ｄ　
Ｂ　Ｎ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウン
デカ−７エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ピコリンまたは２
，６−ジメチルピリジン。好ましい塩基は炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、ＤＢＮまたはＤＢＵである。

遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、Ａがた
とえば下記のカチオンを表わす一最大■の塩が得られる
。ナトリウムまたはカリウム、マグネシウムまたはカル
シウム、所望により置換されたアルキル化アンモニウム
イオン、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウ
ム、ジインプロピルアンモニウム、エチルジイソプロピ
ルアンモニウム、ジアザビシクロ［０，３，４］ノネニ
ウムまたはジアザビシクロ（０，４，５］ウンデセニウ
ム。Ａの好ましい意味はナトリウム、カリウム、トリエ
チルアンモニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリニウムおよ
びＤＢＮもしくはＤＢＵイオンである。

式■の化合物において、Ｚはハロゲン原子、好ましくは
臭素原子または塩素原子を表わす。

式■の化合物と式■の化合物の反応は有機溶媒中で約−
２０〜約＋５０℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。用いられる溶媒の例はケトン類
、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）　、Ｎ−メチルピロリドンま
たはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。ＤＭＦ
。

ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンおよびＤＭＳＯが好まし
い。ＤＭＦが特に好ましい。

基Ｒ３およびＲ４は生成した弐■の化合物からペプチド
およびセファロスポリンの化学によりそれ自体既知の方
法で、たとえばトリクロロ酢酸または希塩酸を用いるこ
とにより、好ましくは少量の水を添加したギ酸を用いる
ことにより脱離する。

弐■の化合物を式■の化合物と反応させる場合、Ｙはカ
ルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよび
セファロスポリンの化学から対応する反応について知ら
れているもの、たとえばハライド、好ましくはクロリド
、活性化エステル基（たとえば１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールとの）、または混合酸無水物（たとえばベン
ゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸との）を表わ
す。縮合剤、たとえばカルボジイミドを添加して文献か
ら既知の方法によりカルボキシル基を活性化することも
できる。

一最大■の化合物はそのままで、または塩類、たとえば
ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩もしくはヨウ化水素
酸塩の形で用いられ、生成物の純度の点からみて結晶性
塩の使用が有利であろう。

式■の化合物と式■の化合物の反応は、有機溶剤、たと
えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルエ
チルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドもしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行う
ことができる。

このアシル化反応は有利には約−５０〜約＋５０℃、好
ましくは一４０〜＋３０℃で、所望により塩基、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる
。塩基の添加は縮合反応中に遊離する酸成分を結合する
のに役立つ。

チオ尿素による一最大■の化合物の環化はそれ自体既知
の方法、たとえば欧州特許第１３４．４２０号明細書に
記載の方法により行うことができる。これはたとえば約
０〜３０℃、好ましくは約５℃の温度で、有機溶剤、好
ましくは非プロトン極性溶剤、たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは
アセトン中で円滑に起こる。

式■の出発化合物はそれ自体既知の方法で、最大 ％式％ （式中、Ｒ２は前記の意味を有し、Ｘ′は脱離基を表わ
す）の化合物を次式のアルデヒド類Ｒ’　−ＣＨｏ （式中、Ｒ１は前記の意味を有する）と反応させること
により製造することができる。Ｘ′の好ましい意味は臭
素原子または塩素原子である。この反応は有利には有機
溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチ
レンまたはクロロホルム中で、触媒、たとえば塩化亜鉛
または塩化アルミニウムの存在下に、有利には一１０〜
＋１０℃の温度で行われる。

あるいは、Ｘが塩素原子を表わす式■の出発化合物は次
式のカルボン酸 ＣＨ３ ＨＯ−Ｃ−Ｃ−Ｒ２ ＣＨ３ （式中、Ｒ２は前記の意味を有する）と次式の化合物 １−ＣＨ−Ｏ８Ｏ２Ｃ，Ｑ （式中、Ｒ１は前記の意味を有し、その製法は５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１４．　
ｐａｇｅ　８５７に記載されている）を塩基、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水素ナトリウム
の存在下に反応させることにより製造することができる
。この反応は好ましくは０℃から室温において、２相混
合物、好ましくは水と塩素化炭化水素、たとえば塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で、相移転触媒、たとえば
硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に行われる
。

式■の出発化合物はハロゲン交換によっても製造される
。たとえばＸがヨウ素原子を表わす式■の化合物は、Ｘ
が塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合物■と
ヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウムの反応によって
得られる。

活性カルボニル基を含む一般弐■の出発化合物の製造は
文献から知られている方法で行われ、式■の化合物に導
くエステル化反応は一最大■のエステルの製造に関して
述べたと同じ方法で行われる。

一最大■の化合物はそれ自体既知の方法により製造する
ことができる。たとえば（欧州特許第１３４．４２０号
明細書参照）ジケテンを臭素と反応させ、得られた中間
体を次いで一最大■の化合物と１つ 反応させると次式の前駆体 が得られ、次いでこれをニトロソ化により一般式■の化
合物に変換する（同様に欧州特許第１３４．４２０号明
細書参照）。

一最大■のセフ−３−エム−４−カルボン酸エステルは
それらを経口投与用として有用なセファロスポリン系抗
生物質にする多数の物理化学的および生物学的特性を備
えている。それらは安定な無色化合物であり、−殻内な
有機溶剤に易溶性であり、腸において吸収され、血清中
で容易に開裂して次式の抗生活性セファロスポリン誘導
体を生成し、 従って細菌感染症、たとえば呼吸気道または尿路の感染
の処置にきわめて好適である。

本発明化合物は一般的な薬剤配合物、たとえばカプセル
剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形で経口投
与される。用量は患者の年令、症状および体重、ならび
に処置期間に依存するが、一般に１日約０．２〜約５ｇ
、好ましくは１日約０．５〜約３ｇである。本化合物は
好ましくは分割量で、たとえば１日２〜４回投与され、
各用量はたとえば５０〜５００　ｍｇの有効化合物を含
有することができる。

経口用配合物は一般的な賦形剤および／または希釈剤を
含有しうる。たとえば使用しうる添加物は、カプセル剤
または錠剤については結合剤、たとえばゼラチン、ソル
ビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチ
ルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、シヨと、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
および滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムであり、液状配合物についてはたとえば水性も
しくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類する既
知の剤形が用いられる。

以下の例は本発明をさらに説明するためのものであり、
本発明をこれらに限定するものではない。

［実　施　例］ α−（２，２−ジメチルプロパノイル−オキシ）エチル
　７−　　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３
−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート 方法ａ） 工程１ α−（２，２−ジメチルプロパノイル−オキシ）エチル
　７−　　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノ−アセ
トアミド）−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−
３−セフェム−４カルボキシレート １．０７ｇ　（７，７モリモル）の炭酸カリウムを１４
ｇ（１４，８ミリモル）の７−　　（２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチ
ルオキシイミノ−アセトアミド）−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸の
溶液（無水ジメチルホルムアミド３００ｍ１中）に添加
し、混合物を室温で上記の塩が溶解するまで撹拌した。

次いで溶液を水浴中で冷却し、４．４ｇのα−２，２−
ジメチルプロピオン酸ヨードエチルを添加した。次いで
混合物を０°Ｃでさらに２時間撹拌し、溶剤を真空中で
ストリップし、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、
固体残渣をクロマトグラフィー処理した（ＳｉＯ；）ル
エン／酢酸エチル＝１０：１）。

純粋な表題化合物５ｇが２種のジアステレオマーの混合
物として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ｄ　ｅ　−ＤＭ　Ｓ　
Ｏ）　：δ−１，１２および１．１３（９Ｈ，Ｓ、−Ｃ
（ＣＨ３）３．１．４６（３Ｈ，ｄｄ。

ＣＨ（ＣＨ）＝　３．２３（３Ｈ１Ｓ、０ＣＨ３）、　
３．４−３．６１（６Ｈ１ｍ。

５−ＣＨおよび０−ＣＨ２ＣＨ２−０ＣＨ３）、　　４
．２（２Ｈ，ｄ、３−ＣＨ２）、５．１８（ＩＨ１２ｄ
ｄ、Ｂ−Ｈ）、５．８３（ＩＨｌｄｔ、７−Ｈ）。

６．６５（ＬＨ，ｄ、チアゾールＨ）、　６．９’（Ｌ
Ｈ，ｄｑ、Ｊ−８Ｈｚ。

ＣＨ（ＣＨ））、　７．１（２Ｈ，幅広いｓ、ＮＨ３）
、　９．４５（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）、　１１．２７（ＬＨ，ｓ、
オキシムＨ）。

以後の処理は工程２（後記）に従って行われた。

方法ｂ） 予備工程 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ
イミノ酢酸−ｐ−）ルエンスルホン酸無水物 ２．１ｇ　（１１ミリモル）のｐ−）ルエンスルホニル
クロリドを６ｇ（１０ミリモル）のトリエチルアンモニ
ウム　２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エト
キシイミノ−アセテートの懸濁液（アセトン３０ｍＩ中
）に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次い
でジエチルエーテル４０ｍ１を添加し、混合物を一１０
℃に冷却し、次いで固体を吸引ン濾過した。生成物をさ
らに３回、エーテル各２０ｍ１ですすぎ、乾燥させた。

表題化合物および塩酸トリエチルアミンの混合物からな
る生成物１０ｇが得られ、これはさらに精製することな
く処理された。

工程１ α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル　
７−　　［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル’）−２−（Ｚ）−（１−メチル−メトキシ）−エ
トキシイミノアセトアミド）−３−（２−メトキシエト
キシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
２ｇ（７ミリモル）の７−アミノ−３−（２メトキシエ
トキシ−メチル）−セフ−３−エム４−カルボン酸を塩
化メチレン２０ｍ１に懸濁し、０．７ｍ１（４，９ミリ
モル）の１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−ウン
デカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）を０℃で添加した。１．
８ｇ（７ミリモル）のα−２，２ジメチルプロピオン酸
ヨードエチルをこの溶液に添加し、次いで混合物を０℃
で３０分間撹拌した。

次いで予備工程で得た混合酸無水物３．３　ｇ　（３，
５ミリモル）を添加したのち、混合物を室温で３０分間
撹拌した。

反応が終了した時点で溶剤を真空中においてストリップ
し、残渣を酢酸エチルとの水の間で分配した。有機相を
５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中でストリップし
た。残渣をクロマトグラフィー処理した（ＳｉＯ；トル
エン／酢酸エチル−３＝１）。目的化合物２．５ｇ　（
４０％）が得られ、これをそれ以上解明せずに次の工程
で反応させた。

工程２ α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル　
７−　　［２−（２−アミノチアゾール４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３−（
２−メトキシエトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート 工程１で得た化合物２．５ｇ　（２，８ミリモル）をギ
酸３２ｍ１に溶解し、次いで水８ｍｌを添加した。混合
物を室温で１時間撹拌したのち、生成したトリフェニル
カルビノールを吸引ン濾過し、ン戸液を真空中で濃縮し
た。次いで粗生成物を酢酸エチルに装入し、混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で１回抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに
より蒸発させた。生成物１ｇ（６１％）が得られ、これ
を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、この溶液をジイソプロピ
ルエーテル５０ｍ１に滴加した。次いで目的とする表題
化合物７３５ｍｇを２種のジアステレオマーの混合物と
して得た。これはそのあらゆる特性において、方法ａ）
に従って得た生成物に一致した。

下記の化合物が上記実施例の方法ａ）またはｂ）と同様
な方法で得られた。

２．２−ジメチルプロパノイル−オキシメチル７−　　
（２−（２−アミノチアゾール−４−イ２フ ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）
−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０Ｍ
Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）　：δ（ｐｐｍ）
　−１，１５（９Ｈ１ｓ、Ｃ（ＣＨ３）５）　、３．２
３（３Ｈ１ｓ。

−０ＣＨ３）、　３．３２−３．６５（６Ｈ，ｍ、５Ｃ
Ｈ２および一０ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３）、　４．２１
（２Ｈ２ｓ、ＣＨ２−０Ｒ）、５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、８−Ｈ）、　５．７７−５．９（３Ｈ，ｍ、７
−Ｈおよび０−ＣＨｚ−ＯＣＯ−）　、６　、６７　（
ＩＩ−１、ｓ　、チアゾール１１）。

７．１（２Ｈ，幅広いＳ、Ｎｌ２）　、９．４６（ＩＨ
２ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

Ｎｉ１）、　１１．３（ｌｌｌ、幅広いＳ、オキシム１
１）。

２．２−ジメチルブタノイル−オキシメチル　７［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド）−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　ｅ　）　：δ（＋）ｐｍ）　＝０．７８（３Ｈ，ｔ、
ＣＨ２ＣＨ３）、　１．１４（ＯＨ，ｓ。

（ＣＨ）　）　、　１．５５（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２ＣＨ３
）、　３．２（３Ｈ，ｓ。

ＯＣＩＩ　）　、３．４−３．６（６Ｒ１ｍ、５−ＣＨ
１２および一〇Ｃ１１２ＣＨ２０Ｃ１１３）、　４．２
１（２１１，ｄ、３−Ｃ１１゜）、　５．２２（ＩＩＩ
。

ｄｄ、、Ｊ’６Ｈｚ、６−Ｈ）、　５．８（３Ｈ，ｍ、
７−Ｈおよび一〇ＣＨ２０ＣＯ−）、　６．６６（１１
Ｌｄ、チアゾールＩＩ）、　７．１（２Ｈ，幅広いＳ、
Ｎｌ２）　、９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，５１１ｚ、
Ｎｌ１）。

１１．３（ＬＨ，幅広いＳ、オキシムＨ）。

α−（２，２−ジメチル−ブタノイルオキシ）エチル　
７−　〔２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド：ｌ−３−（２−
メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、　Ｄ　
Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）　：δ（ｐｐｍ）　＝０．７７
（３Ｈ，ｔ、Ｃ１１２−ＣＨ５）、　１．Ｌ２（６Ｈ，
ｓＣＨ）、　１．５０（５Ｈ９ｄｑ、ＣＩ（ＣＨｓ）お
よび餠。−ＣＨ５）。

３．２２（３１１，ｓ、０ＣＩＩ　）　、３．４３．６
（６１１２ｍ、５−ＣＨ１２）および−０Ｃ１１２Ｃ１
１２０ＣＩ＋３）、　４．２（２１１，ｄ、３−ＣＩ＋
２＞、　５．１８（ｌＩｌ、ｄｄ、６−Ｈ）、　５．８
１（１１１，ｄｔ、７−１１）、　６．６５（ＩＩＩ、
ｄ。

チアゾールＩＩ）、６．９（１１１，ｄＱ、Ｊ−６１１
ｚ、Ｃ１１（ＣＩＩ３）。

７．１（２ｔ１．幅広いＳ、Ｎｌｌ２）　、９．４５（
ＩＨｌｄｄ、Ｊ−６１１ｚ。

Ｎ１１）、　１１．３（１１１，ｓ、オキシムＩＩ）。

方法Ｃ） 予備工程　１ α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
　７−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート ２．９ｇ　（１０ミリモル）の７−アミノ−３−（２メ
トキシエトキシ−メチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸を塩化メチレン３５ｍ１に懸濁し、１．３ｍ１（
８，５ミリモル）の１．８−ジアザビシクロ（５，４，
０）−ウンデカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）を０°Ｃで添
加した。次いで混合物を１５分間撹拌したのち、２．６
ｇ　（１０ミリモル）のα−２，２−ジメチルプロピオ
ン酸ヨードエチルを水冷下に滴加し、次いで混合物を０
℃で１時間撹拌した。次いで分離した沈殿をン戸去し、
単離せずに溶液を次の工程に用いた。

予備工程　２ α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル　
７−（ブロモアセチル−アセトアミド）−３−（２−メ
トキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 臭素０．５ｍｌを塩化メチレン５０ｍ１中のジケテン０
．７５ｍ１　（ｌＱミリモル）の溶液に滴加し、次いで
混合物を２０分間撹拌した。次いで予備工程１の溶液を
この温度で滴加し、４５分後に混合物を仕上げ処理した
。このためにこれを濃縮し、得られた暗色の残渣を酢酸
エチル２０ｍ１に溶解し、溶液を少量のシリカゲル上で
濾過した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。溶
剤をストリップしたのち、生成物５．２ｇが得られ、こ
れをそれ以上精製することなく予備工程３でさらに処理
した。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．７（Ｓ　ｉ　Ｏ；　トルエン／
酢酸エチル＝２　：　１） 予備工程　３ α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル　
７−（２−ブロモアセチル−２−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド）−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム４−カルボキシレート 塩化メチレン５０ｍ１および氷酢酸１８ｍ１中の予備工
程２で得た化合物５．２ｇの溶液を一１０℃に冷却し、
水８ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム８４０ｍｇ　（１２Ｊミ
リモル）を添加した。室温で３０分後に尿素７５０ｍｇ
（１２，６ミリモル）を添加し、さらに３０分後に水４
５ｍ１を添加した。次いで各相を分離し、有機相を水で
３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。溶剤をストリップしたのち、目的
とする表題化合物２．７ｇ　（４４％。

予備工程１に対し）を得た。ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．６
（ＳｉＯ２；トルエン／酢酸エチル＝２：１）α−（２
，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル　７−　　
［２−（２−アミノチアゾール４−イル）−２−（Ｚ）
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３−（２−メト
キシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート チオ尿素５００ｍｇをジメチルアセトアミド３０ｍ１中
の予備工程３で得た化合物２．７　ｇ　（４，４ミリモ
ル）の溶液に１５℃で添加した。混合物を室温で１．５
時間撹拌したのち、３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液
１００ｍ１を添加し、生じた沈殿を吸引ン濾過し、酢酸
エチル１００ｍ１に装入した。次いで有機溶液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４）　、溶剤を真空中でストリ・ンプした。

残渣を酢酸エチル１０ｍ１に溶解し、この溶液をジイソ
プロピルエーテル７５ｍ１に滴加した。生成物を吸引濾
過し、乾燥させた。この方法で目的とする表題化合物１
．７５　ｇ　（６７％）が２種のジアステレオマーの混
合物として得られ、その特性は方法ａ）およびｂ）によ
り得たものと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I のセフェムカルボン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルであり、 Ｒ＾２はメチルまたはエチルであり、 ＯＨ基はｓｙｎ−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩。 ２、２，２−ジメチルプロパノイル−オキシメチル７−
   〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
   ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メ
   トキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボ
   キシレート。 ３、２，２−ジメチルブタノイル−オキシメチル７−〔
   ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
   −ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メト
   キシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
   シレート。 ４、α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−エ
   チル７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
   （２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
   −カルボキシレート。 ５、α−（２，２−ジメチルブタノイルオキシ）−エチ
   ル　７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
   （２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
   −カルボキシレート。 ６、式 I のセフェムカルボン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルであり、 Ｒ＾２はメチルまたはエチルであり、 ＯＨ基はｓｙｎ−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩の製法に
   おいて、下記よりなる方法： ａ）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３はアミノ保護基を表わし、Ｒ＾４は容易
   に脱離しうる基を表わし、Ａはカチオンを表わす）を式
   IIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有し、Ｘは
   脱離基を表わす）と反応させて式IVのエステル▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） となし、そして基Ｒ＾３およびＲ＾４をそれ自体既知の
   方法で除去するか、または ｂ）式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記の意味を有し、Ｙは
   活性化基を表わす）を式VIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）も
   しくはこの化合物の塩と反応させて式IVの化合物となし
   、そして基Ｒ＾３およびＲ＾４をそれ自体既知の方法で
   脱離させるか、または ｃ）式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   上記の意味を有する）をチオ尿素と反応させて式 I の
   化合物となし、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
   きる酸付加塩に変換する。 ７、式 I のセフェムカルボン酸エステルを含有する、
   細菌感染に対して有効な薬剤配合物。 ８、薬剤学的に慣用される賦形剤または希釈剤を用いて
   式 I のセフェムカルボン酸エステルを薬剤学的に適切
   な投与形態をなすことを特徴とする、細菌感染に対して
   有効な薬剤配合物の製造方法。 ９、細菌感染の予防又は治療のための式 I のセフェム
   カルボン酸エステルの使用。