JPH02288892A - 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 - Google Patents
生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物Info
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- JPH02288892A JPH02288892A JP1178634A JP17863489A JPH02288892A JP H02288892 A JPH02288892 A JP H02288892A JP 1178634 A JP1178634 A JP 1178634A JP 17863489 A JP17863489 A JP 17863489A JP H02288892 A JPH02288892 A JP H02288892A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
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- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予
防治療に有効な生理活性物質ＴＡＮ１１．２０．その還
元体、それらの製造法および用途、ならひに微生物に関
する。
防治療に有効な生理活性物質ＴＡＮ１１．２０．その還
元体、それらの製造法および用途、ならひに微生物に関
する。
従来の技術
血管新生は、胚発生１女性性周期による排卵または胎盤
形成など、ヒト又は動物の通常の生理的状態、創傷治癒
、炎症などの修復過程および毛細血管か急激に増殖、増
大して組織に対して重篤な損傷をもたらす多くの病的状
態なとに起ることか知られている。このような毛細血管
の病的増加による疾患としては、眼科領域における糖尿
病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管
新生、線内症、眼腫瘍およびトラコーマなどか、皮膚利
領域における乾せん及び化膿性肉芽腫なとが、小児科領
域における血管腫及び線維性血管腫などか、外利領域に
おける肥大性はん痕及び肉芽なとか、内科領域における
リューマチ性関節炎及び浮腫性硬化症などが、心臓疾患
におけるアテロ−°ム性動脈硬化症及び各種腫瘍などが
知られている。
形成など、ヒト又は動物の通常の生理的状態、創傷治癒
、炎症などの修復過程および毛細血管か急激に増殖、増
大して組織に対して重篤な損傷をもたらす多くの病的状
態なとに起ることか知られている。このような毛細血管
の病的増加による疾患としては、眼科領域における糖尿
病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管
新生、線内症、眼腫瘍およびトラコーマなどか、皮膚利
領域における乾せん及び化膿性肉芽腫なとが、小児科領
域における血管腫及び線維性血管腫などか、外利領域に
おける肥大性はん痕及び肉芽なとか、内科領域における
リューマチ性関節炎及び浮腫性硬化症などが、心臓疾患
におけるアテロ−°ム性動脈硬化症及び各種腫瘍などが
知られている。
特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおける異常な
血管新生の増加は多くの人々を失明に追いやり、又リュ
ーマチ性関節炎においては関節における異常な血管新生
が関節中の軟骨の破壊を起こし多くの人を悩ましている
。したがって、このような血管新生の異常増殖を伴う疾
患の治療、予防薬として有用な化合物の開発が望まれて
いる。
血管新生の増加は多くの人々を失明に追いやり、又リュ
ーマチ性関節炎においては関節における異常な血管新生
が関節中の軟骨の破壊を起こし多くの人を悩ましている
。したがって、このような血管新生の異常増殖を伴う疾
患の治療、予防薬として有用な化合物の開発が望まれて
いる。
また、腫瘍の急速な増殖進展は、腫瘍細胞の産生ずる血
管新生因子により誘導される新生血管形成によると考え
られており、血管新生阻害剤は各種腫瘍に対する新しい
治療薬になると期待され、血管新生阻害剤の探索研究か
開始されている〔／工・フォルクマン（Ｊ、 Ｐｏｌｋ
ｍａｎ） ：アドハンシス・イン０キヤンサー０リサー
チ（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａ
ｃｈ） ４３ １７５． １９８５． ジョージ・ク
ライン（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｌｅｉｎ）およびシトニー・
ワインハウス（Ｓｉｄｎｅｙ Ｙｅｉｎｈｏｕｓｅ）編
集〕。
管新生因子により誘導される新生血管形成によると考え
られており、血管新生阻害剤は各種腫瘍に対する新しい
治療薬になると期待され、血管新生阻害剤の探索研究か
開始されている〔／工・フォルクマン（Ｊ、 Ｐｏｌｋ
ｍａｎ） ：アドハンシス・イン０キヤンサー０リサー
チ（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａ
ｃｈ） ４３ １７５． １９８５． ジョージ・ク
ライン（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｌｅｉｎ）およびシトニー・
ワインハウス（Ｓｉｄｎｅｙ Ｙｅｉｎｈｏｕｓｅ）編
集〕。
すでにヘパリンまたはヘパリンフラグメントとコーチシ
ンをはじめとするいわゆる血管新生阻害ステロイド（ａ
ｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ５ｔｅｒｏｉｄ）との併用に
よって血管新生が阻害されることが知られている〔ンエ
・フォルクマン・エト アル（Ｊ、 Ｆｏｌｋｍａｎ
ｅｔ、 ａｌ、）、サイエンス（Ｓｃ １ｅｎｃｅ）
２λ１ ７１９（１９８３）ジェ・フォルクマンエト
アル（Ｊ、 Ｐｏｌｋｍａｎ ｅｔ。
ンをはじめとするいわゆる血管新生阻害ステロイド（ａ
ｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ５ｔｅｒｏｉｄ）との併用に
よって血管新生が阻害されることが知られている〔ンエ
・フォルクマン・エト アル（Ｊ、 Ｆｏｌｋｍａｎ
ｅｔ、 ａｌ、）、サイエンス（Ｓｃ １ｅｎｃｅ）
２λ１ ７１９（１９８３）ジェ・フォルクマンエト
アル（Ｊ、 Ｐｏｌｋｍａｎ ｅｔ。
ａｌ、）；エナルズ・オブ・サージエリ−（Ａｎｎａｌ
ｓｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ） ２０６ ３７４（１９８７
））。
ｓｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ） ２０６ ３７４（１９８７
））。
さらに、アゼチジンカルボン酸（Ｌ −ａｚｅｔｉｄｉ
ｎｅ２− ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）やンスー
ハイドロキシプロリン（ｃｉｓ −ｈｙｄｒｏｘｙｐｒ
ｏｌｉｎｅ）なとのコラーゲン合成阻害剤、およびコラ
ーゲン・プロリン・ハイ＝３ ドロキシラーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｐｒｏｌｉｎｅ
ｈｙｄｒｘｙｌａｓｅ）の阻害剤やコラ−ケン架橋形成
阻害剤とβ−サイクロデキストリン・テトラデカサルフ
ェート（βｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ −ｔｅｔｒａｄ
ｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）又はヘパリンとの併用によって
血管新生阻害作用を示すことが報告されている〔デ・イ
ングバーおよびジェ・フォルクマン（Ｄ、 ｌｎｇｂ
ｅｒ ａｎｄ Ｊ、 Ｆｏｌｋｍａｎ） ；ラボラトリ
−・インベスティゲーション（ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） ５９ ４４ （１９８８
）］。
ｎｅ２− ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）やンスー
ハイドロキシプロリン（ｃｉｓ −ｈｙｄｒｏｘｙｐｒ
ｏｌｉｎｅ）なとのコラーゲン合成阻害剤、およびコラ
ーゲン・プロリン・ハイ＝３ ドロキシラーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｐｒｏｌｉｎｅ
ｈｙｄｒｘｙｌａｓｅ）の阻害剤やコラ−ケン架橋形成
阻害剤とβ−サイクロデキストリン・テトラデカサルフ
ェート（βｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ −ｔｅｔｒａｄ
ｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）又はヘパリンとの併用によって
血管新生阻害作用を示すことが報告されている〔デ・イ
ングバーおよびジェ・フォルクマン（Ｄ、 ｌｎｇｂ
ｅｒ ａｎｄ Ｊ、 Ｆｏｌｋｍａｎ） ；ラボラトリ
−・インベスティゲーション（ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） ５９ ４４ （１９８８
）］。
また基底膜及び基底膜中のコラーゲン合成が血管新生に
おいて重要な役割をはたすことが指摘されている〔エム
・イー・マラゴウタキス、エム・サーモニ力およびエム
・パノウトサフポラス（ＭＥ、 Ｍａｒａｇｏｕｄａｋ
ｉｓ、 Ｍ、 Ｓａｒｍｏｎｉｋａ ａｎｄ Ｍ
Ｐａｎｏｕｔｓａｃｏｐｏｕｌｏｕｓ） ； Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ’Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒλ土４ ７
２９（１９８８）、デイ−・イー・イングバー ジェ・
工・マトリ−およびジエ・フォルクマン（Ｄ、 Ｅ、
ｌｎｇｂｅｒ、 ｊ、 Ａ、 Ｍａｄｒｉａｎｄ
Ｊ。
おいて重要な役割をはたすことが指摘されている〔エム
・イー・マラゴウタキス、エム・サーモニ力およびエム
・パノウトサフポラス（ＭＥ、 Ｍａｒａｇｏｕｄａｋ
ｉｓ、 Ｍ、 Ｓａｒｍｏｎｉｋａ ａｎｄ Ｍ
Ｐａｎｏｕｔｓａｃｏｐｏｕｌｏｕｓ） ； Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ’Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒλ土４ ７
２９（１９８８）、デイ−・イー・イングバー ジェ・
工・マトリ−およびジエ・フォルクマン（Ｄ、 Ｅ、
ｌｎｇｂｅｒ、 ｊ、 Ａ、 Ｍａｄｒｉａｎｄ
Ｊ。
Ｐｏｌｋｍａｎ）； ｘンドクリノロシイ−（Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｉｏｇｙ）１土９ １７６８（１９８６））
。
ｃｒｉｎｏｉｏｇｙ）１土９ １７６８（１９８６））
。
アスペルギウス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａＬｕｓ）が産生じ、従来、抗菌剤及び抗原
虫剤として知られているツマキリン（ｆｕｍａｇｉｌｌ
ｉｎ）か強力な血管新生阻害作用を示し、且つヘパリン
またはβ−サイクロデキストリンテトラデカ硫酸塩との
併用によって一層効果的に血管新生阻害作用を示すこと
が認められている〔ジェ・フォルクマンおよびティ・カ
ナマル（ｊ、 ＰｏｌｋｍａｎおよびＴＫａｎａｍａｒ
ｕ）ら、アメリカ特許出願第１７３３０５号、１９８８
年３月２５日出願〕。
ｆｕｍｉｇａＬｕｓ）が産生じ、従来、抗菌剤及び抗原
虫剤として知られているツマキリン（ｆｕｍａｇｉｌｌ
ｉｎ）か強力な血管新生阻害作用を示し、且つヘパリン
またはβ−サイクロデキストリンテトラデカ硫酸塩との
併用によって一層効果的に血管新生阻害作用を示すこと
が認められている〔ジェ・フォルクマンおよびティ・カ
ナマル（ｊ、 ＰｏｌｋｍａｎおよびＴＫａｎａｍａｒ
ｕ）ら、アメリカ特許出願第１７３３０５号、１９８８
年３月２５日出願〕。
その他、合成黄体ホルモンとして開発されたステロイド
ホルモン剤メドロキンプロケステロン・アセテート（ｍ
ｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａ
ｔｅ）がウサキ角膜を用いた血管新生評価系で各種腫瘍
によって誘発される血管新生を阻害することが報告され
ているＣ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ ｏｆ ５ｃｉｅ
ｎｃｅ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、 ７８ １１７６（１９８
１）〕。また、インドメタシン（ｌｎｄｏｍｅｔｈａｃ
ｉｎ）ジクロフェナック・ソシウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎ
ａｃｓｏｄｉｕｍ）、 アスピリン（Ｂｓｐｉｒｉｎ）
などのブロスタグランシン合成阻害剤（ＡｎＬｉｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ６２５］（１９８６
）］やママイトキサントロロンｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ
ｅ）、 ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）なと
のアンスラセン系の抗ガン剤（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 Ｉ ４０９０１、（＋
９８６））にも血管新生阻害活性か認められている。
ホルモン剤メドロキンプロケステロン・アセテート（ｍ
ｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａ
ｔｅ）がウサキ角膜を用いた血管新生評価系で各種腫瘍
によって誘発される血管新生を阻害することが報告され
ているＣ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ ｏｆ ５ｃｉｅ
ｎｃｅ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、 ７８ １１７６（１９８
１）〕。また、インドメタシン（ｌｎｄｏｍｅｔｈａｃ
ｉｎ）ジクロフェナック・ソシウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎ
ａｃｓｏｄｉｕｍ）、 アスピリン（Ｂｓｐｉｒｉｎ）
などのブロスタグランシン合成阻害剤（ＡｎＬｉｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ６２５］（１９８６
）］やママイトキサントロロンｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ
ｅ）、 ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）なと
のアンスラセン系の抗ガン剤（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 Ｉ ４０９０１、（＋
９８６））にも血管新生阻害活性か認められている。
また、最近になり、コールド・ソンウム・チオマレイ１
ゝ（ｇｏｌｄ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍａｌａｔ
ｅ）、 オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆ ｉｎ）な
との金を含有する抗すューマチ薬か血管新生阻害活性を
示すことか明らかにされ、これらの化合物の抗リューマ
チ作用の少なくとも一部はａ■管新生阻害活性が関与し
ていることか示唆された［：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａｌｌｎｖｅｓｔｉ、
７９ ］ ／Ｉ４０（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 Ｉ ５４ ２０５
（］ ９８８ ）〕。
ゝ（ｇｏｌｄ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍａｌａｔ
ｅ）、 オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆ ｉｎ）な
との金を含有する抗すューマチ薬か血管新生阻害活性を
示すことか明らかにされ、これらの化合物の抗リューマ
チ作用の少なくとも一部はａ■管新生阻害活性が関与し
ていることか示唆された［：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａｌｌｎｖｅｓｔｉ、
７９ ］ ／Ｉ４０（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 Ｉ ５４ ２０５
（］ ９８８ ）〕。
以上の非タンパク性の血管新生阻害剤の他に、タンパク
性の血管新生阻害剤についても幾つかの報告、例えば軟
骨由来の因子Ｃ３ｃｉｅｎｃｅ、 ］ ９３７０（１９
７６）’ｌ、プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｎｅ）［：Ｎ
ａｔｕｒｅ、２９７ ３０７（］ ９８２））、ヒト網
膜色素」−皮細胞由来因子１：Ａｒｃｔ＋、 Ｏｐｈｔ
ｈａ１ｍｏ１１０３ １．８７０（１９８５）’］、イ
ンターフェロン［Ｃａｎｃｅｒ ｌ１ｅｓｅａｒｃｈ、
４７ ５ ］ ５５（］ ９８７）：１なとが知られて
いるか、医薬としての実用性には乏しいと考えられる。
性の血管新生阻害剤についても幾つかの報告、例えば軟
骨由来の因子Ｃ３ｃｉｅｎｃｅ、 ］ ９３７０（１９
７６）’ｌ、プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｎｅ）［：Ｎ
ａｔｕｒｅ、２９７ ３０７（］ ９８２））、ヒト網
膜色素」−皮細胞由来因子１：Ａｒｃｔ＋、 Ｏｐｈｔ
ｈａ１ｍｏ１１０３ １．８７０（１９８５）’］、イ
ンターフェロン［Ｃａｎｃｅｒ ｌ１ｅｓｅａｒｃｈ、
４７ ５ ］ ５５（］ ９８７）：１なとが知られて
いるか、医薬としての実用性には乏しいと考えられる。
発明か解決しようとする課題
血管新生阻害作用を示す化合物については、Ｊ−述した
ようないくつかの報告かあるが、末だその阻害活性は臨
床応用に供するには不充分であると考えられる。したが
って、臨床的に使用しうる、低分子の強い血管新生阻害
剤の取得か強く望まれている。
ようないくつかの報告かあるが、末だその阻害活性は臨
床応用に供するには不充分であると考えられる。したが
って、臨床的に使用しうる、低分子の強い血管新生阻害
剤の取得か強く望まれている。
課題を解決するための手段
このような背景をもとに、本発明者らは阻害活性かより
強力で副作用の少ない新規な血管新生阻害剤を目的とし
て多数の微生物を分離探索したところ、ある種の微生物
か新規な血管新生阻害剤を産生ずることを見い出した。
強力で副作用の少ない新規な血管新生阻害剤を目的とし
て多数の微生物を分離探索したところ、ある種の微生物
か新規な血管新生阻害剤を産生ずることを見い出した。
該微生物かストレフ一
トミセス属に属する新菌種であること、該微生物を適宜
の培地に培養することによって血管新生を強く抑制する
活性物質を培地中および菌体中に蓄積しうること、さら
に該活性物質を還元反応に（＝１ずと安定な誘導体が得
られることなとを認めた。
の培地に培養することによって血管新生を強く抑制する
活性物質を培地中および菌体中に蓄積しうること、さら
に該活性物質を還元反応に（＝１ずと安定な誘導体が得
られることなとを認めた。
これら活性物質を単離し、その物理化学的および生物学
的諸物質から、当該活性物質かいずれも新規物質である
ことを確め、これらの知見に基づいて、さらに研究を続
けた結果、本発明を完成するにいたった。
的諸物質から、当該活性物質かいずれも新規物質である
ことを確め、これらの知見に基づいて、さらに研究を続
けた結果、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は一般式
［式中、Ｘは水酸基（ＴＡＮ−］ ］、２０）または水
素原子（ＴＡＮ−＋１２０還元体）を示す］で表わされ
る化合物またはその塩、ストレプｌ−ミセス属に属し、
化合物（■、但し、Ｘは水酸基である）を生産する能力
を有する微生物を培地に培養し、」ｌ・３養物中に該化
合物を生成、蓄積せしめ、これを採取し、所望によりさ
らに還元反応に付すことを特徴とする請求項（１）記載
の化合物の製造法、請求項（１）記載の化合物を含有し
てなる抗腫瘍剤、ならびにストレプトミセス ザブスペンイズ・アン／オスクチカスに関するものであ
る。
素原子（ＴＡＮ−＋１２０還元体）を示す］で表わされ
る化合物またはその塩、ストレプｌ−ミセス属に属し、
化合物（■、但し、Ｘは水酸基である）を生産する能力
を有する微生物を培地に培養し、」ｌ・３養物中に該化
合物を生成、蓄積せしめ、これを採取し、所望によりさ
らに還元反応に付すことを特徴とする請求項（１）記載
の化合物の製造法、請求項（１）記載の化合物を含有し
てなる抗腫瘍剤、ならびにストレプトミセス ザブスペンイズ・アン／オスクチカスに関するものであ
る。
本発明の生理活性物質１゛ΔＮ−１１２０（以下、単に
ＴＡＮ−１１２０と略称することかある）を生産する菌
としてはストレプトミセス（町蛭叶勺兇）属に属し、Ｔ
ＡＮ−１１２０を産生ずる能力を有する微生物であれば
いずれのものでもよい。
ＴＡＮ−１１２０と略称することかある）を生産する菌
としてはストレプトミセス（町蛭叶勺兇）属に属し、Ｔ
ＡＮ−１１２０を産生ずる能力を有する微生物であれば
いずれのものでもよい。
その例としては、たとえば大分県国東半島で採集された
土壌から分離されたストレプトミセス・トノアンヰユラ
ータス・サブスペノイズ・アンノオスタテクスＳ−１４
５１９株（以下「５１４５１９株」と略称することもあ
る。）が具体的に使用しうる例として挙げられ、本面は
以下の菌学的性質を有する。
土壌から分離されたストレプトミセス・トノアンヰユラ
ータス・サブスペノイズ・アンノオスタテクスＳ−１４
５１９株（以下「５１４５１９株」と略称することもあ
る。）が具体的に使用しうる例として挙げられ、本面は
以下の菌学的性質を有する。
Ｓ−１４５１９株について、インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・システィマチイック・バタテリオロジＣ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
）上６（３）、３１３３４０（１９６０）、）記載の方
法に準じて検討した性状は下記のとおりである。なお、
培地上の所見は、特に記載のないかぎり、２８°Ｃにお
いて１４日間培養し、観察したものである。
ーナル・オブ・システィマチイック・バタテリオロジＣ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
）上６（３）、３１３３４０（１９６０）、）記載の方
法に準じて検討した性状は下記のとおりである。なお、
培地上の所見は、特に記載のないかぎり、２８°Ｃにお
いて１４日間培養し、観察したものである。
（１）形態的特徴
本菌株の気菌糸はよく伸長分枝した基土菌糸から単純分
枝状に伸長しており、その先端には三角型あるいはＴ字
型胞子を基点としてジグザグ状の胞子の連鎖（通常１０
個以上）が認められるが、輪生糸は形成されない。胞子
はｌ）楕円形で大きさは０．５Ｘ０．８〜０．７Ｘ １
．０．ｃｚｍ、２）三角形で一辺が０．８〜１．１μｍ
、３）Ｔ字型あるいはＹ字型、の三種類か観察され、そ
の表面はいずれも平滑である。
枝状に伸長しており、その先端には三角型あるいはＴ字
型胞子を基点としてジグザグ状の胞子の連鎖（通常１０
個以上）が認められるが、輪生糸は形成されない。胞子
はｌ）楕円形で大きさは０．５Ｘ０．８〜０．７Ｘ １
．０．ｃｚｍ、２）三角形で一辺が０．８〜１．１μｍ
、３）Ｔ字型あるいはＹ字型、の三種類か観察され、そ
の表面はいずれも平滑である。
（２）各種培地上の生育状態
各種培地における生育の程度、気菌糸の色調、裏面の色
調、可溶性色素の色調およびその生成の有無などについ
ては第１表に示すとおりである。
調、可溶性色素の色調およびその生成の有無などについ
ては第１表に示すとおりである。
なお、色の記載について（）で示す標準色調名はコンテ
イナー・コーポレーション・オブ・アメリカ（Ｃｏｎｔ
ａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ
ｍｅｒｉｃａ）のカラー・ハーモニー・マニュアル第４
版。
イナー・コーポレーション・オブ・アメリカ（Ｃｏｎｔ
ａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ
ｍｅｒｉｃａ）のカラー・ハーモニー・マニュアル第４
版。
１９５８年によった。
（３）生理的性質
ア）生育温度範囲（酵母エキス・麦芽エキス寒天培地、
１週間観察） １５〜３３°Ｃイ）ゼラチンの液化
：陰性 つ）澱粉の加水分解 ：陽性 （４０ｍｍ）工）脱
脂乳の凝固 °陰性 脱脂乳のペプトン化 、陰性 オ）メラニン様色素の生成 チロシン寒天、陰性 ペプトン・酵母エキス鉄寒天・陰性 （４）炭素源の同化性（ブリードハム・ゴツトリーブ寒
天培地） 各種炭素源に対する同化性は法衣に示すとおりである。
１週間観察） １５〜３３°Ｃイ）ゼラチンの液化
：陰性 つ）澱粉の加水分解 ：陽性 （４０ｍｍ）工）脱
脂乳の凝固 °陰性 脱脂乳のペプトン化 、陰性 オ）メラニン様色素の生成 チロシン寒天、陰性 ペプトン・酵母エキス鉄寒天・陰性 （４）炭素源の同化性（ブリードハム・ゴツトリーブ寒
天培地） 各種炭素源に対する同化性は法衣に示すとおりである。
同化しない 十 同化する
（５）細胞壁組成
全細胞加水分解物中の２，６−ジアミノピメリン酸はエ
ルエル型で（ＬＬ ｔｙｐｅ）ある。
ルエル型で（ＬＬ ｔｙｐｅ）ある。
１４〜
つづく
以上の性状を要約すると、種々の合成および天然培地で
無色ないし象牙色の生育をし、白色ないし青灰色の菌気
糸を着生する。胞子の形状は三角形（又は丁字形）、丁
字形または楕円形で、ングザグ状の胞子連鎖か認められ
る。その表面はいずれも平滑である。チロシン寒天培地
、ペプトン・酵母エキス鉄寒天培地てうすい暗褐色の可
溶性色素か生成されるか、メラニン様色素の生成は認め
られない。又、細胞内にＬ Ｌ体のンアミノピメリン酸
を含む。
無色ないし象牙色の生育をし、白色ないし青灰色の菌気
糸を着生する。胞子の形状は三角形（又は丁字形）、丁
字形または楕円形で、ングザグ状の胞子連鎖か認められ
る。その表面はいずれも平滑である。チロシン寒天培地
、ペプトン・酵母エキス鉄寒天培地てうすい暗褐色の可
溶性色素か生成されるか、メラニン様色素の生成は認め
られない。又、細胞内にＬ Ｌ体のンアミノピメリン酸
を含む。
以上の性状か示すように、Ｓ−１４５１９株は明らかに
ストレプトミセス属に属している。
ストレプトミセス属に属している。
本閑の分類」二の位置については「インターナショナル
・ンヤーナル・オブ・ンステマティク・ハクさらに両閑
株を、同一培地を用いて２８°Ｃ，４日間振盪培養し培
養液中のＴＡＮ−１１２０の生産性を比較したところ、
Ｓ−１４５１９株に顕著な生産性が認められたか、ＩＦ
ｏ １３７９９株においては生産性を検出することか
できなかった。
・ンヤーナル・オブ・ンステマティク・ハクさらに両閑
株を、同一培地を用いて２８°Ｃ，４日間振盪培養し培
養液中のＴＡＮ−１１２０の生産性を比較したところ、
Ｓ−１４５１９株に顕著な生産性が認められたか、ＩＦ
ｏ １３７９９株においては生産性を検出することか
できなかった。
したがって、本面はストレプトミセス・トリアンキュラ
ータスの一亜種とみなしストレプトミセス・トリアンキ
ュラータス・サブスペシイズ・アンシオスタチカス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｌｒｉａｎｇｕｌａｔｕｓ
ｓｕｂｓｐｏａｎｇｉｏｓｔａｔ １ｃｕｓ）と命名し
た。
ータスの一亜種とみなしストレプトミセス・トリアンキ
ュラータス・サブスペシイズ・アンシオスタチカス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｌｒｉａｎｇｕｌａｔｕｓ
ｓｕｂｓｐｏａｎｇｉｏｓｔａｔ １ｃｕｓ）と命名し
た。
」二記ストレプトミセス・トリアンキュラータス・サブ
スペシイズ・・アンジオスタチカスＳ］ ４．５１９株
は財団法人発酵研究所に昭和６３年１２月８日から寄託
番号ＩＦ０ １４８０１として寄託されており、又本微
生物は、日本国通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所（ＦＲＩ。
スペシイズ・・アンジオスタチカスＳ］ ４．５１９株
は財団法人発酵研究所に昭和６３年１２月８日から寄託
番号ＩＦ０ １４８０１として寄託されており、又本微
生物は、日本国通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所（ＦＲＩ。
日本国茨木県つくば車乗１丁目１番３号）に昭和６３年
１２月２１日からブタペスト条約に基つく寄託により寄
託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−２１９９として寄託されてい
る。
１２月２１日からブタペスト条約に基つく寄託により寄
託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−２１９９として寄託されてい
る。
テリオロシー」第１８巻（１，９６８年）、同誌第１９
巻（１９６９年）、同誌第２２巻（１９７２年）、ニス
・ニー・ワックスマンの「シ・アクチノミセテス］第２
巻（１，９６１年）、アール・ヒュッターの「システマ
ティク・デル・ストレプトミセスン」（１９６７年）お
よびハーンエイス・マニュアル・オブ・データミネイテ
ブ・バクテリオロジーＪ第８巻（１９７４年）およびそ
の他に記載の菌種を参照した。
巻（１９６９年）、同誌第２２巻（１９７２年）、ニス
・ニー・ワックスマンの「シ・アクチノミセテス］第２
巻（１，９６１年）、アール・ヒュッターの「システマ
ティク・デル・ストレプトミセスン」（１９６７年）お
よびハーンエイス・マニュアル・オブ・データミネイテ
ブ・バクテリオロジーＪ第８巻（１９７４年）およびそ
の他に記載の菌種を参照した。
その結果、ストレプトミセス・トリアンキュラータス（
明治製菓研究年報、第１３巻、７２〜７９ １９７３年
）か本閑と最も近縁な菌種として挙げられる。Ｓ−１４
５１９株とストレプトミセス １３７９９株とを同一条件下で培養し、両者の比較を行
った結果、第２表に示すようにグリセリン・アスパラキ
ン寒天培地およびチロシン寒天培養で相違点が認められ
たか、その他の点ではストレプトミセス・トリアンキュ
ラータスと多くの共通点を有する。
明治製菓研究年報、第１３巻、７２〜７９ １９７３年
）か本閑と最も近縁な菌種として挙げられる。Ｓ−１４
５１９株とストレプトミセス １３７９９株とを同一条件下で培養し、両者の比較を行
った結果、第２表に示すようにグリセリン・アスパラキ
ン寒天培地およびチロシン寒天培養で相違点が認められ
たか、その他の点ではストレプトミセス・トリアンキュ
ラータスと多くの共通点を有する。
／ニークロＡＭ：貧弱、粉状、
ス・硝酸塩 青灰色（１５ｂａＸＢｌｕｅ Ｔｉｎｔ
）寒天沼地 Ｒ．無色 無色なし ・アスパラＡＭ・中程度、粉状 中程度、粉状 グリセリン アスパラキ ン寒天培地 Ｉｖｏｒｙ） 八Ｍ。中程度、粉状、白色ないし 青灰色（１５ｄｃ，Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）Ｒ淡黄灰色（
］ ］／２ｃａ，Ｉ、Ｌ Ｙｅｌｌｏｗ） なし 淡黄灰色（２ｅａ，ｌ、ｔ Ｗｈｅａｔ）Ｒ淡黄褐色（
２ｉｃ，Ｈｏｎｅｙ Ｇｏｌｄ）淡暗褐色（４１ｇ、＋
．１チロシン寒 天培地 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ５ｐ Ｂｒｏ冑ｎ） ＡＭ＝貧弱ないし中程度、粉状、 白色ないし青灰色（１９ｄｃ、 Ａｑｕａ Ｇｒａ）’） Ｒ：暗褐色（３＋ｇＳＬｔ Ｂｒｏｗｎ）ないし黒褐色
（３ｎｌＳＤｋ Ｂｒｏｗｎ）Ｓ、 ｔｒｉａｎｇｕｌ
ａｔｕｓ ＬＬ、Ｔｈｅａｔ） なし 淡黄灰色（２ｅａ、Ｌｔ Ｗｈｅａｔ） Ｔｈｅａｔ） 栄養寒天培ＡＭ：貧弱、白色 地 Ｒ淡黄灰色（２ｅａ、Ｌｔ Ｔｈｅａｔ）酵母エキス ・麦芽エキ ス寒天培地 ペプトン ・酵母エキ ス Ｔｈｅａｔ） へＭ：良好、粉状 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）Ｒ・黄褐色（
３１Ｂ、Ｂｒｉｔｅ Ｙｅｌｌｏｗ） Ｉｖｏｒｙ） ＡＭ貧弱ないし中程度、粉状、 白色ないし青灰色（１５ｄｃ。
）寒天沼地 Ｒ．無色 無色なし ・アスパラＡＭ・中程度、粉状 中程度、粉状 グリセリン アスパラキ ン寒天培地 Ｉｖｏｒｙ） 八Ｍ。中程度、粉状、白色ないし 青灰色（１５ｄｃ，Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）Ｒ淡黄灰色（
］ ］／２ｃａ，Ｉ、Ｌ Ｙｅｌｌｏｗ） なし 淡黄灰色（２ｅａ，ｌ、ｔ Ｗｈｅａｔ）Ｒ淡黄褐色（
２ｉｃ，Ｈｏｎｅｙ Ｇｏｌｄ）淡暗褐色（４１ｇ、＋
．１チロシン寒 天培地 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ５ｐ Ｂｒｏ冑ｎ） ＡＭ＝貧弱ないし中程度、粉状、 白色ないし青灰色（１９ｄｃ、 Ａｑｕａ Ｇｒａ）’） Ｒ：暗褐色（３＋ｇＳＬｔ Ｂｒｏｗｎ）ないし黒褐色
（３ｎｌＳＤｋ Ｂｒｏｗｎ）Ｓ、 ｔｒｉａｎｇｕｌ
ａｔｕｓ ＬＬ、Ｔｈｅａｔ） なし 淡黄灰色（２ｅａ、Ｌｔ Ｗｈｅａｔ） Ｔｈｅａｔ） 栄養寒天培ＡＭ：貧弱、白色 地 Ｒ淡黄灰色（２ｅａ、Ｌｔ Ｔｈｅａｔ）酵母エキス ・麦芽エキ ス寒天培地 ペプトン ・酵母エキ ス Ｔｈｅａｔ） へＭ：良好、粉状 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）Ｒ・黄褐色（
３１Ｂ、Ｂｒｉｔｅ Ｙｅｌｌｏｗ） Ｉｖｏｒｙ） ＡＭ貧弱ないし中程度、粉状、 白色ないし青灰色（１５ｄｃ。
Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）
Ｒ：象牙色（２ｃａ、Ｌｔ Ｉｖｏｒｙ）Ｌｔ Ｗｈｅ
ａｔ） 貧弱、粉状、白色ないし 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）淡黄灰色（２
ｅａ、Ｌｔ Ｔｈｅａｔ）Ｔａｎ） 中程度、粉状 青灰色（１５ｄｃＳＤａｗｎ Ｂｌｕｅ）淡黄褐色（３
ｇａ、Ｍｅｌ Ｉｏｎ ｙｅｌｌｏｗ） 中程度、粉状 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）象牙色（２ｃ
ａ、Ｌｔ Ｉｖｏｒｙ） 本発明方法に用いられるストレプトミセス属放線菌は、
一般にその性状が変化しやすく、たとえば紫外線、Ｘ線
、化学薬品（例、ニトロソグアニジ石工チルメタンスル
ホン酸）などを用いる人工変異手段で容易に変異しうる
ものであるが、との様な変異株であっても、本発明の対
象とするＴＡＮ−１１２０の生産能を有するものはすべ
て本発明方法に使用することができる。
ａｔ） 貧弱、粉状、白色ないし 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）淡黄灰色（２
ｅａ、Ｌｔ Ｔｈｅａｔ）Ｔａｎ） 中程度、粉状 青灰色（１５ｄｃＳＤａｗｎ Ｂｌｕｅ）淡黄褐色（３
ｇａ、Ｍｅｌ Ｉｏｎ ｙｅｌｌｏｗ） 中程度、粉状 青灰色（１５ｄｃ、Ｄａｗｎ Ｂｌｕｅ）象牙色（２ｃ
ａ、Ｌｔ Ｉｖｏｒｙ） 本発明方法に用いられるストレプトミセス属放線菌は、
一般にその性状が変化しやすく、たとえば紫外線、Ｘ線
、化学薬品（例、ニトロソグアニジ石工チルメタンスル
ホン酸）などを用いる人工変異手段で容易に変異しうる
ものであるが、との様な変異株であっても、本発明の対
象とするＴＡＮ−１１２０の生産能を有するものはすべ
て本発明方法に使用することができる。
ＴＡＮ−１１２０を生産する閑の培養に際しては、炭素
源としては、たとえばグルコース、麦芽糖、乳糖、廃糖
蜜、油脂類（例、太豆浦、オＩＪ−ブ油なと）、有機酸
類（例、クエン酸、コノ＼り酸グルコン酸など）なと菌
が資化しうるちのが適宜用いられる。窒素源としては、
たとえば大豆粉。
源としては、たとえばグルコース、麦芽糖、乳糖、廃糖
蜜、油脂類（例、太豆浦、オＩＪ−ブ油なと）、有機酸
類（例、クエン酸、コノ＼り酸グルコン酸など）なと菌
が資化しうるちのが適宜用いられる。窒素源としては、
たとえば大豆粉。
綿実粉、コーン・ステイープ・リカー、乾燥酵母酵母エ
キス、肉エキス、ペプトン、尿素、硫酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなとの有機窒素化合物や無機窒素化合物か利用でき
る。また、無機塩としては、たとえば塩化ナトリウム、
塩化カリウム炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン
酸−カリウム リン酸二ナトリウムなどの通常放線菌の
培養に必要な無機塩類が単独もしくは適宜、組合せて使
用される。また、ＴＡＮ−１１２０を生産する閑の資化
しうる硫黄化合物、たとえば硫酸塩（例、硫酸アンモニ
ウムなと）、チオ硫酸塩（例、チオ硫酸アンモニウムな
ど）、亜硫酸塩（例、亜硫酸アンモニウム）などの無機
硫黄化合物、含硫アミノ酸（例、シスチン、システィン
、し−チアゾリジン−４−カルボン酸）、ヒポタウリン
、含硫ペプチド（例、グルタチオン）なとの有機硫黄化
合物または、これらの混合物を培地に添加すると目的物
の生成量が増大する場合かある。
キス、肉エキス、ペプトン、尿素、硫酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなとの有機窒素化合物や無機窒素化合物か利用でき
る。また、無機塩としては、たとえば塩化ナトリウム、
塩化カリウム炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン
酸−カリウム リン酸二ナトリウムなどの通常放線菌の
培養に必要な無機塩類が単独もしくは適宜、組合せて使
用される。また、ＴＡＮ−１１２０を生産する閑の資化
しうる硫黄化合物、たとえば硫酸塩（例、硫酸アンモニ
ウムなと）、チオ硫酸塩（例、チオ硫酸アンモニウムな
ど）、亜硫酸塩（例、亜硫酸アンモニウム）などの無機
硫黄化合物、含硫アミノ酸（例、シスチン、システィン
、し−チアゾリジン−４−カルボン酸）、ヒポタウリン
、含硫ペプチド（例、グルタチオン）なとの有機硫黄化
合物または、これらの混合物を培地に添加すると目的物
の生成量が増大する場合かある。
また、硫酸第１鉄、硫酸銅などの重金属類、ビタミンＢ
１．ビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて添加
される。さらにシリコーンオイルやポリアルキレングリ
コールエーテルなとの消泡剤や界面活性剤を培地に添加
してもよい。その他菌の発育を助け、ＴＡＮ−１１２０
の生産を促進するよ・うな有機物や無機物を適宜に添加
してもよ培養方法としては、一般の抗生物質の生産方法
と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい
。液体培養の場合は静置培養、撹拌Ｊｒ！Ｊ養振盪培養
９通気培養などいずれを実施してもよいが、とくに通気
撹拌培養が好ましい。又培養温度は約１５°Ｃないし３
５°Ｃの範囲が好ましく、さらに好ましくは約２４°Ｃ
ないし２８°Ｃであり、培地のｐＨは約４ないし８の範
囲、さらに好ましくは約６ないし７の範囲であり、約８
時間ないし１６８時間、好ましくは約２４時間ないし１
４４時間培養する。
１．ビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて添加
される。さらにシリコーンオイルやポリアルキレングリ
コールエーテルなとの消泡剤や界面活性剤を培地に添加
してもよい。その他菌の発育を助け、ＴＡＮ−１１２０
の生産を促進するよ・うな有機物や無機物を適宜に添加
してもよ培養方法としては、一般の抗生物質の生産方法
と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい
。液体培養の場合は静置培養、撹拌Ｊｒ！Ｊ養振盪培養
９通気培養などいずれを実施してもよいが、とくに通気
撹拌培養が好ましい。又培養温度は約１５°Ｃないし３
５°Ｃの範囲が好ましく、さらに好ましくは約２４°Ｃ
ないし２８°Ｃであり、培地のｐＨは約４ないし８の範
囲、さらに好ましくは約６ないし７の範囲であり、約８
時間ないし１６８時間、好ましくは約２４時間ないし１
４４時間培養する。
生成したＴＡＮ−１１２０は、培養炉液および菌体中に
存在するので、培養物を遠心分離、或いはｌ濾過などに
よって上清液と菌体とに分離し、その上清液及び菌体か
らそれぞれ精製することもできるが、培養物に直接、メ
タノール、アセトンブタノールなどの有機溶媒を添加し
て得られる抽出液から精製する方かより有利である場合
もある。
存在するので、培養物を遠心分離、或いはｌ濾過などに
よって上清液と菌体とに分離し、その上清液及び菌体か
らそれぞれ精製することもできるが、培養物に直接、メ
タノール、アセトンブタノールなどの有機溶媒を添加し
て得られる抽出液から精製する方かより有利である場合
もある。
ＴＡＮ−１１２０を培養液から採取するには、２＋−
当該物質か両性脂溶性物質であるのて、そのような微生
物代謝産物を採取する為に通常用いられる分離・精製の
手段か適宜利用される。例えば、夾雑物との溶解度の差
を利用する方法、活性炭、非イオン性ハイポーラス樹脂
、／リカケル、アルミナ、テキストランケル等の各種担
体を用いるクロマトグラフィーなとかそれぞれ単独また
は組合わせて利用される。
物代謝産物を採取する為に通常用いられる分離・精製の
手段か適宜利用される。例えば、夾雑物との溶解度の差
を利用する方法、活性炭、非イオン性ハイポーラス樹脂
、／リカケル、アルミナ、テキストランケル等の各種担
体を用いるクロマトグラフィーなとかそれぞれ単独また
は組合わせて利用される。
培養物中に生産されるＴＡＮ−１１２０を採取する方法
を具体的に説明すると、まず培養液にメタノールのよう
な当該化合物を溶解し得る有機溶媒を加えて撹拌、抽出
した後、ハイフロス−パーセルなとの濾過助剤を用いて
濾過する。
を具体的に説明すると、まず培養液にメタノールのよう
な当該化合物を溶解し得る有機溶媒を加えて撹拌、抽出
した後、ハイフロス−パーセルなとの濾過助剤を用いて
濾過する。
得られた抽出１戸１夜は、濃縮してメタノールを留去し
た後、弱酸性として酢酸エチルで抽出し、残る水層を中
性としてインブタノール、或はｎ−フタノールで抽出す
る。ブタノール層を希重ソウ水及び水てＲ浄後、濃縮、
乾固し、残渣をエーテル等で洗浄すると、油状の相物質
か得られる。
た後、弱酸性として酢酸エチルで抽出し、残る水層を中
性としてインブタノール、或はｎ−フタノールで抽出す
る。ブタノール層を希重ソウ水及び水てＲ浄後、濃縮、
乾固し、残渣をエーテル等で洗浄すると、油状の相物質
か得られる。
この机物質をクロロポルムなとて繰返し抽出し、抽出液
を濃縮、乾固すると、オイル状の残清か得られ、これを
７リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す。展開に
用いる溶媒としては、例えばクロロホルト−メタノール
の混合溶媒、好ましくは酢酸を少量添加したものか用い
られ、順次展開溶媒中のメタノール含量を増すことによ
り、他の夾雑物と分離して溶出することかできる。
を濃縮、乾固すると、オイル状の残清か得られ、これを
７リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す。展開に
用いる溶媒としては、例えばクロロホルト−メタノール
の混合溶媒、好ましくは酢酸を少量添加したものか用い
られ、順次展開溶媒中のメタノール含量を増すことによ
り、他の夾雑物と分離して溶出することかできる。
このようにして得られたＴＡＮ−１１２０を含む両分は
、更に高速液体クロマトグラフィーに（＝１すことによ
り、ＴＡＮ−１１２０の精製物質が得られる。
、更に高速液体クロマトグラフィーに（＝１すことによ
り、ＴＡＮ−１１２０の精製物質が得られる。
ここで用いられる高速液体クロマトグラフィの担体とし
ては、例えば逆相系のＹＭＣ−ＰａｃｋＳ Ｈ−３４３
０Ｄ Ｓ （山村化学１日本）か、溶媒系としてはアセ
トニトリル− 用いられる。
ては、例えば逆相系のＹＭＣ−ＰａｃｋＳ Ｈ−３４３
０Ｄ Ｓ （山村化学１日本）か、溶媒系としてはアセ
トニトリル− 用いられる。
このようにして後述の実施例で得られるＴＡＮ１１２０
（遊離体）の物理化学的性質は次に示す通りである。
（遊離体）の物理化学的性質は次に示す通りである。
１）形状 赤色ないし暗赤色の粉末
２）分子ｆｉ： ６７ １（質量分析による）３）分子
式 Ｃ ３４Ｈ ４．Ｎ Ｏ 、３４）元素分析値：（
Ｃ３４１１４１ＮＯｊ３・Ｈ，Ｏとして）実測値 Ｃ，
５ｇ．９１； Ｈ ６．０８゛Ｎ ２．３１計算値 Ｃ
，５９．２１■４６．２８＋ Ｎ ２ ０３５）紫外線
吸収スペクトル λＭ００” （Ｅ上）： ２３４（５１０）、 ２５２
（３９０）、 ２！１０ａｘ （１１．５）、 ４７７（１．６０）、 ４９ｇ（１７
０）５３１、（＋２１．）、 ５７６（５０）６）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠法によるピク， Ｃｍ＝
） ３４６０〜３４８０， ２９９０， ２９５０ １７
２０ １６２５ １５８５１４５０、 １４１５．
１３８５． １３６０ １２９０ １２４０
１２１．０１１２０、 １０７０， １０３５． １０
１．０， ８２０， ７９５． ７７０７）’Ｈ
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，重クロロポルム
−重メタノール（２：Ｉ）中でのケミカルンフト，δｐ
１，１、） １、、２１（３１ｉ，ｄ）、 １．、２３（３１］，
ｄ）、 １．２７（３＋１，ｄ）、 １．７５（２ＩＩ
， ｍ）、 １． ８９（２Ｈ， ｍ）、 ２． １
３（ＩＨ， ｄｄｌ ２． ３６（ＩＩＩ， ｂｒｄ）
、 ２． ４２（３１１ ｓ）、 ３． ００（Ｉ
Ｈ， （１）、 ３． １５（ｉｌｌ， ｍ）、
３２０（Ｉｌｌ ｄ）、 ３． ５３（ｉｌｌ， ｄ
ｑ）、 ３． ５９（ＩＩＩ， ｂｒ． ｓ）、
３． ７６（ＩＨ， ｄ）、 ４． ０３（ＩＩＩ，
ｍ）、 ４． ０９（３１１， ｓ）、 ４．
１４（Ｉｌｌ， ｂｒｑ）、 ４．７２（１．Ｉｌｔ
）、 ５．２５（ＩＩＩ，ｂｒ．ｓ）、 ５．４９
（Ｉｌｌ ｂｒｓ）、 ７． ４７（ＩＩＩ， ｂｒ
． ｄ）、 ７． ８３（ＩＩＩ， ｂｒ． ｔ）、
８． ０３（ＩＩＩｂｒ． ｄ） 但し、ｓ： ｓｉｎｇｌｅｔ， ｄ： ｄｏｕｂｌｅｔ
， ｔ： ｔｒｉｐｌｅｔ， ｑｑｕａｒｔｅｔ．
ｍ： ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ， ｂｒ： ｂｒｏａｃｌを
示す。
式 Ｃ ３４Ｈ ４．Ｎ Ｏ 、３４）元素分析値：（
Ｃ３４１１４１ＮＯｊ３・Ｈ，Ｏとして）実測値 Ｃ，
５ｇ．９１； Ｈ ６．０８゛Ｎ ２．３１計算値 Ｃ
，５９．２１■４６．２８＋ Ｎ ２ ０３５）紫外線
吸収スペクトル λＭ００” （Ｅ上）： ２３４（５１０）、 ２５２
（３９０）、 ２！１０ａｘ （１１．５）、 ４７７（１．６０）、 ４９ｇ（１７
０）５３１、（＋２１．）、 ５７６（５０）６）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠法によるピク， Ｃｍ＝
） ３４６０〜３４８０， ２９９０， ２９５０ １７
２０ １６２５ １５８５１４５０、 １４１５．
１３８５． １３６０ １２９０ １２４０
１２１．０１１２０、 １０７０， １０３５． １０
１．０， ８２０， ７９５． ７７０７）’Ｈ
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，重クロロポルム
−重メタノール（２：Ｉ）中でのケミカルンフト，δｐ
１，１、） １、、２１（３１ｉ，ｄ）、 １．、２３（３１］，
ｄ）、 １．２７（３＋１，ｄ）、 １．７５（２ＩＩ
， ｍ）、 １． ８９（２Ｈ， ｍ）、 ２． １
３（ＩＨ， ｄｄｌ ２． ３６（ＩＩＩ， ｂｒｄ）
、 ２． ４２（３１１ ｓ）、 ３． ００（Ｉ
Ｈ， （１）、 ３． １５（ｉｌｌ， ｍ）、
３２０（Ｉｌｌ ｄ）、 ３． ５３（ｉｌｌ， ｄ
ｑ）、 ３． ５９（ＩＩＩ， ｂｒ． ｓ）、
３． ７６（ＩＨ， ｄ）、 ４． ０３（ＩＩＩ，
ｍ）、 ４． ０９（３１１， ｓ）、 ４．
１４（Ｉｌｌ， ｂｒｑ）、 ４．７２（１．Ｉｌｔ
）、 ５．２５（ＩＩＩ，ｂｒ．ｓ）、 ５．４９
（Ｉｌｌ ｂｒｓ）、 ７． ４７（ＩＩＩ， ｂｒ
． ｄ）、 ７． ８３（ＩＩＩ， ｂｒ． ｔ）、
８． ０３（ＩＩＩｂｒ． ｄ） 但し、ｓ： ｓｉｎｇｌｅｔ， ｄ： ｄｏｕｂｌｅｔ
， ｔ： ｔｒｉｐｌｅｔ， ｑｑｕａｒｔｅｔ．
ｍ： ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ， ｂｒ： ｂｒｏａｃｌを
示す。
８） １３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重メ
タノールー重クロロポルム（］ ： ２）中、δ１い．
ｎ）２］２．９（ｓ）、 １８７．２（ｓ）、 １８６
．９（ｓ）、 １６１．３（ｓ）１５６、４（ｓｌ １
５５．６（ｓ）、 １３６．２（ｄ）、 １３５．６（
ｓ）１３４、５（ｓ）、 １３４．５（ｓｌ １２０．
９（ｓ）、 １２０．０（ｄ）１１９、０（ｄ）、 １
１１．７（ｓｌ １１１．５（ｓ）、 １０７．４（ｄ
）１０１、、６（ｄ）、 ９４．３（ｄ）、 ８０．Ｉ
ｌ’ｄ）、 ７９．０（ｄ）、 ７７、０（ｓ）、７０
．４（ｄｌ ６５．８（ｄ）、 ６４．７（ｄ）、 ５
６．８（ｑ）。
タノールー重クロロポルム（］ ： ２）中、δ１い．
ｎ）２］２．９（ｓ）、 １８７．２（ｓ）、 １８６
．９（ｓ）、 １６１．３（ｓ）１５６、４（ｓｌ １
５５．６（ｓ）、 １３６．２（ｄ）、 １３５．６（
ｓ）１３４、５（ｓ）、 １３４．５（ｓｌ １２０．
９（ｓ）、 １２０．０（ｄ）１１９、０（ｄ）、 １
１１．７（ｓｌ １１１．５（ｓ）、 １０７．４（ｄ
）１０１、、６（ｄ）、 ９４．３（ｄ）、 ８０．Ｉ
ｌ’ｄ）、 ７９．０（ｄ）、 ７７、０（ｓ）、７０
．４（ｄｌ ６５．８（ｄ）、 ６４．７（ｄ）、 ５
６．８（ｑ）。
４４、５（ｔ）、 ４４．３（ｄ）、 ３５．３（ｔ）
、 ３３．２（ｔ）、 ３２．３（ｔ）２４、８（Ｑ）
、 ２３．５（Ｑ）、 ２１．１（（１）、
１７．０（（１）９）比施光度 ［α］２３→−２
３０°±１５。
、 ３３．２（ｔ）、 ３２．３（ｔ）２４、８（Ｑ）
、 ２３．５（Ｑ）、 ２１．１（（１）、
１７．０（（１）９）比施光度 ［α］２３→−２
３０°±１５。
（ｃｍｏ、ｏ １．ＭｅＯＨ，）
１０）溶解性：
可溶：メタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド 難溶：水、ｎ−へキサン １１）薄層クロマトグラフィー（担体、シリカゲルガラ
スプレート６０ Ｆ ｖ５−１０ 、２５ ｍｍ、西独
メルク社製）： 展開溶媒 ：Ｒｆクロロホル
ムーメタノールーキ酸−水：０．４５（６０： １０：
１ ： １） １２）高速液体クロマトグラフィー： 担 体： Ｃｉｃａ−Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｐ
ｈｅｒｅｌ ００ ＲＰ−１８（ｅ） ５ Ｊｉｍ
（４Ｘ１２５ｍｍ） 溶媒系：４０％アセトニトリル−０，０２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ３，０） 流 速−１旙／分 保持時間 （ｔａ）：４．０３分 子ＡＮ−１１２０は紫外線吸収スペクトルその他の物理
化学的データから、アンスラサイクリン系に属する化合
物（■；但しＸは水酸基である）と同定され、また、Ｔ
ＡＩＩ−１１２０は部分構造として、カルビノールアミ
ン （−ＣＨ＝ Ｎ−）型又はアルデヒド−アミン型へ変化
し、相互変換可能な平衡混合物として存在し得るが、本
願発明の範囲にはこれらの互変異性体も含まれる。
ド 難溶：水、ｎ−へキサン １１）薄層クロマトグラフィー（担体、シリカゲルガラ
スプレート６０ Ｆ ｖ５−１０ 、２５ ｍｍ、西独
メルク社製）： 展開溶媒 ：Ｒｆクロロホル
ムーメタノールーキ酸−水：０．４５（６０： １０：
１ ： １） １２）高速液体クロマトグラフィー： 担 体： Ｃｉｃａ−Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｐ
ｈｅｒｅｌ ００ ＲＰ−１８（ｅ） ５ Ｊｉｍ
（４Ｘ１２５ｍｍ） 溶媒系：４０％アセトニトリル−０，０２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ３，０） 流 速−１旙／分 保持時間 （ｔａ）：４．０３分 子ＡＮ−１１２０は紫外線吸収スペクトルその他の物理
化学的データから、アンスラサイクリン系に属する化合
物（■；但しＸは水酸基である）と同定され、また、Ｔ
ＡＩＩ−１１２０は部分構造として、カルビノールアミ
ン （−ＣＨ＝ Ｎ−）型又はアルデヒド−アミン型へ変化
し、相互変換可能な平衡混合物として存在し得るが、本
願発明の範囲にはこれらの互変異性体も含まれる。
すなわち、ＴＡＮ−１１２０は、そのカルビノールアミ
ン部分がイミン型又はその開環型（アルデヒド−アミン
型）と考えられる化合物などに相互変化して不安定であ
るが、一定条件下では、カルビノール−アミン型として
単離することができる。但し、通常は、カルビノールア
ミン型 イミン型、及び開環型（アルデヒド−アミン型
）と思われる化合物などの平衡混合物として存在する。
ン部分がイミン型又はその開環型（アルデヒド−アミン
型）と考えられる化合物などに相互変化して不安定であ
るが、一定条件下では、カルビノール−アミン型として
単離することができる。但し、通常は、カルビノールア
ミン型 イミン型、及び開環型（アルデヒド−アミン型
）と思われる化合物などの平衡混合物として存在する。
生理活性物質ＴＡＮ−１１２０還元体は、上記ＴＡＮ−
１１２０を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。該還元剤としては、水素化ホウ素金属類１例えば
シアノ水素化ホウ素ナトリウムがあげられる。反応は、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、塩化メチレ
ン、クロロホルム、水なとの溶媒中で行われるが、還元
剤によっては、酸性条件下で反応を行うことが好ましい
。
１１２０を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。該還元剤としては、水素化ホウ素金属類１例えば
シアノ水素化ホウ素ナトリウムがあげられる。反応は、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、塩化メチレ
ン、クロロホルム、水なとの溶媒中で行われるが、還元
剤によっては、酸性条件下で反応を行うことが好ましい
。
反応は一般に一８０°Ｃないし＋８０℃の温度で行われ
、反応時間も１分ないし４８時間の範囲で、還元剤、溶
媒等の条件に合わせて、反応の進行状況を薄層クロマト
グラフィーなどで調べながら、調節することができる。
、反応時間も１分ないし４８時間の範囲で、還元剤、溶
媒等の条件に合わせて、反応の進行状況を薄層クロマト
グラフィーなどで調べながら、調節することができる。
反応は一般に混合物を与えるが、当該化合物を単離する
には、アンスラサイクリン系化合物の調製において利用
される精製方法が用いられる。
には、アンスラサイクリン系化合物の調製において利用
される精製方法が用いられる。
例えば、シリカゲル、吸着性合成樹脂、デキストランゲ
ル等を用いる各種クロマトグラフィー、有機溶媒に対す
る溶解度の差を利用する方法等を単独または組合わせて
用いることができる。
ル等を用いる各種クロマトグラフィー、有機溶媒に対す
る溶解度の差を利用する方法等を単独または組合わせて
用いることができる。
かくして得られるＴＡＮ−１１２０還元体（遊離体）の
物理化学的性質は次の通りである。
物理化学的性質は次の通りである。
■）形状：赤色ないし暗赤色の粉末
２）分子量・６５５（質量分析による）３） 分子式：
Ｃ、、Ｈ、、Ｎ Ｏ，２４）比施光度 ［α］２２＋
１８４゜（ｃｍｏ、ｏ ８．ＣＨＣ（！５） ５）紫外線吸収スペクトル λＭｅＯＨ（Ｅ １％） ｎｍ： ２３３（５５０）、
２５’１（４１５）。
Ｃ、、Ｈ、、Ｎ Ｏ，２４）比施光度 ［α］２２＋
１８４゜（ｃｍｏ、ｏ ８．ＣＨＣ（！５） ５）紫外線吸収スペクトル λＭｅＯＨ（Ｅ １％） ｎｍ： ２３３（５５０）、
２５’１（４１５）。
ｍａｘ １ ｃｍ
２８７（１３２）、 ４７６（１７４）、 ４９５（１
１１１０）６）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠法によ
るピーク、 ｃｍ−’） ３４５０、２９８０．２９４０．１７２０゜１３７５、
１３５０ １２９０ １２３５１０００、 ８２０．
７９０． ７６５？）’ＨＮＭＲスペクトル（３００Ｍ
Ｈｚ、重クロロホルム中でのケミカルシフト、δｐｐｍ
） ’１．１０（３１１，ｄ）、 １．２４（３Ｈ，ｄ
）、 １．２８（３Ｈ，ｄ）、 １．６０（１１６
２０、 １５８０ １４１０゜ １２１０、 １１１５． １０３０゜ Ｉｔ、ｍ）、 １．．７８（ＩＨ，ｍ）、 １．．
９４（２ｔｌｍ）、 ２．０９（］Ｈ，ｄｄ）。
１１１０）６）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠法によ
るピーク、 ｃｍ−’） ３４５０、２９８０．２９４０．１７２０゜１３７５、
１３５０ １２９０ １２３５１０００、 ８２０．
７９０． ７６５？）’ＨＮＭＲスペクトル（３００Ｍ
Ｈｚ、重クロロホルム中でのケミカルシフト、δｐｐｍ
） ’１．１０（３１１，ｄ）、 １．２４（３Ｈ，ｄ
）、 １．２８（３Ｈ，ｄ）、 １．６０（１１６
２０、 １５８０ １４１０゜ １２１０、 １１１５． １０３０゜ Ｉｔ、ｍ）、 １．．７８（ＩＨ，ｍ）、 １．．
９４（２ｔｌｍ）、 ２．０９（］Ｈ，ｄｄ）。
２．３２（ＩＩＩ、ｂｒ、ｄ）、 ２．４１（３ｔｌ
、ｓ）、 ２．６６（ＩＩＬｄｄｌ ２７７（ＩＩ
Ｉ、 ｄｄ）、 ２．８４（ＩＨ，ｍ）、 ２．９
７（ＩＨ，ｄ）、 ３．２４（Ｉｌｌｄｄｌ ３．
５４（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、 ３．８０（Ｉｌｌ、
ｍ）、 ４． ［）８（３）！、 ｓ）４、１２（２
１１，ｍ）、 ４．６７（ｉｌｌ、 ｔ）、 ４．
７６（１，Ｈ，ｂｒ、 ）、 ５．３０（ＩＨ，ｂｒ
、 ｓｌ ５．４９（Ｉｌｌ、 ｂｒ、 ｄ）、
７．３９（ＩＩＩ、 ｄｄ）、 ７．７８（ＩｔＬ
ｄｄ）、 ８．０３（ＩＨ，ｄｄ）、 １．３．３
１（ＩＨ，ｂｒ）、 １．３．９５（ＩＨ，ｂｒ、
ｓ） 但し、ｓ、 ｄ、 ｔ、 Ｑ＋ ｍ、 ｂｒは前記と同
意義を示す。
、ｓ）、 ２．６６（ＩＩＬｄｄｌ ２７７（ＩＩ
Ｉ、 ｄｄ）、 ２．８４（ＩＨ，ｍ）、 ２．９
７（ＩＨ，ｄ）、 ３．２４（Ｉｌｌｄｄｌ ３．
５４（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、 ３．８０（Ｉｌｌ、
ｍ）、 ４． ［）８（３）！、 ｓ）４、１２（２
１１，ｍ）、 ４．６７（ｉｌｌ、 ｔ）、 ４．
７６（１，Ｈ，ｂｒ、 ）、 ５．３０（ＩＨ，ｂｒ
、 ｓｌ ５．４９（Ｉｌｌ、 ｂｒ、 ｄ）、
７．３９（ＩＩＩ、 ｄｄ）、 ７．７８（ＩｔＬ
ｄｄ）、 ８．０３（ＩＨ，ｄｄ）、 １．３．３
１（ＩＨ，ｂｒ）、 １．３．９５（ＩＨ，ｂｒ、
ｓ） 但し、ｓ、 ｄ、 ｔ、 Ｑ＋ ｍ、 ｂｒは前記と同
意義を示す。
８） １３ＣＮＭＲスペクトル（７５１ＶＬｔ−１ｚ
、重クロロポルム中てのケミカルンフト、δ１１ ｐＩ
ｌｌ ）２１１．６（ｓｌ １８７．０（ｓ）、 １８
６．８（ｓ）、 １６１．１．（Ｓ）１５６．４（ｓ
）、 １５５．８（ｓｌ １３５．６（ｄ）、 １
３５．６（ｓ）１３４．３（ｓ）、 １３４．２（ｓ）
、 １２１．０（ｓ）、 １１９．８（ｄ）。
、重クロロポルム中てのケミカルンフト、δ１１ ｐＩ
ｌｌ ）２１１．６（ｓｌ １８７．０（ｓ）、 １８
６．８（ｓ）、 １６１．１．（Ｓ）１５６．４（ｓ
）、 １５５．８（ｓｌ １３５．６（ｄ）、 １
３５．６（ｓ）１３４．３（ｓ）、 １３４．２（ｓ）
、 １２１．０（ｓ）、 １１９．８（ｄ）。
１１．８．４（ｄ）、 １１１．４（ｓ）、 １１
１．３（ｓ）、 １０７．２（ｄ）。
１．３（ｓ）、 １０７．２（ｄ）。
１０１．２（ｄ）、 ７９．６（ｄ）、 ７７．６（ｄ
ｌ ７６．９（ｓ）、 ６９．５（ｄ）、 ６５．７（
ｄ）、 ６４．６（ｄ）、 ５６．７（Ｑ）、 ５２．
８（ｔ）５１．６（ｄ）、 ４４．０（ｔ）、 ３４．
９（ｔ）、 ３３．５（ｔ）、 ３２．５（ｔ）２４．
７（Ｑ）、 ２３．４（Ｑ）、 ２２．０（Ｑ）、 １
７．０（ｑ）還元反応により得られる当該化合物は、原
料である生理活性物質ＴＡＮ−１１２０でみとめられた
カルビノールアミンく一→イミン←→アルデヒ１−アミ
ンのように相互に変換し得る官能基を喪失している。
ｌ ７６．９（ｓ）、 ６９．５（ｄ）、 ６５．７（
ｄ）、 ６４．６（ｄ）、 ５６．７（Ｑ）、 ５２．
８（ｔ）５１．６（ｄ）、 ４４．０（ｔ）、 ３４．
９（ｔ）、 ３３．５（ｔ）、 ３２．５（ｔ）２４．
７（Ｑ）、 ２３．４（Ｑ）、 ２２．０（Ｑ）、 １
７．０（ｑ）還元反応により得られる当該化合物は、原
料である生理活性物質ＴＡＮ−１１２０でみとめられた
カルビノールアミンく一→イミン←→アルデヒ１−アミ
ンのように相互に変換し得る官能基を喪失している。
即ち、イミン（−ＣＨ＝Ｎ−）の二重結合か飽和されて
−ＣＨ７−ＮＨ−となって安定化されているが、その他
の部分の構造は、ＴＡＮ−１１，２０と変っていない。
−ＣＨ７−ＮＨ−となって安定化されているが、その他
の部分の構造は、ＴＡＮ−１１，２０と変っていない。
化合物（１）はそれ自体公知の方法により酸付加塩を形
成することかできる。例えば、塩酸、硫酸。
成することかできる。例えば、塩酸、硫酸。
リン酸なとの無機酸との塩、キ酸、酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸なとの有機
酸との塩なと、生理学的に許容される塩か挙げられる。
、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸なとの有機
酸との塩なと、生理学的に許容される塩か挙げられる。
化合物（Ｉ）は強力な血管新生阻害活性を示し、先に述
へた血管新生の異常増殖に基く多くの疾患の予防治療薬
として極めて有用である。又強い血管新生阻害作用に基
く抗腫瘍活性も期待しうる。
へた血管新生の異常増殖に基く多くの疾患の予防治療薬
として極めて有用である。又強い血管新生阻害作用に基
く抗腫瘍活性も期待しうる。
該化合物は経口的または非経口的に（ｌｉｔ乳動物く例
えば、ラット１ うさき、さる及びヒト）に錠剤顆粒剤
、カプセル剤、シロップ剤、散剤、注射剤局所投与のク
リームまたは点眼薬なとの形態に調剤されて投与される
。形削により活性物質と共に用いられる製薬組成物には
、慣用されている適当な添加剤（製剤原料）１例えば賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤２着色剤、矯味剤、安定
化剤なとか含まれていてもよい。また組成物は徐放性ポ
リマーなとを用いた５ｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａ
ｓｅの手法を用いて投与をされてもよい。例えば組成物
をｅｔｈｙｌｅｎｅ ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｃ
ｏｐｏｌｙｍｅｒ ｐｅｌｌｅｔに取り込ませて、この
ペレットを治療ずへき組織中に外科的に移植することが
できる。
えば、ラット１ うさき、さる及びヒト）に錠剤顆粒剤
、カプセル剤、シロップ剤、散剤、注射剤局所投与のク
リームまたは点眼薬なとの形態に調剤されて投与される
。形削により活性物質と共に用いられる製薬組成物には
、慣用されている適当な添加剤（製剤原料）１例えば賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤２着色剤、矯味剤、安定
化剤なとか含まれていてもよい。また組成物は徐放性ポ
リマーなとを用いた５ｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａ
ｓｅの手法を用いて投与をされてもよい。例えば組成物
をｅｔｈｙｌｅｎｅ ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｃ
ｏｐｏｌｙｍｅｒ ｐｅｌｌｅｔに取り込ませて、この
ペレットを治療ずへき組織中に外科的に移植することが
できる。
例えば、腫瘍や糖尿病性網膜症の治療に用いる場合、薬
理学的に許容されるキャリヤーを含有する組成物を経口
的または静脈内注射て投与される。
理学的に許容されるキャリヤーを含有する組成物を経口
的または静脈内注射て投与される。
さらに具体的には、患者の状態、疾患の程度によるか、
たとえば１日１０μｇ〜］Ｏｍｇを２〜３回に分けて経
口的又は非経口的に投与するのか望ましい。化合物（Ｉ
）はこのような段！−ｊ量において重篤な毒性は認めら
れない。上記網膜症及びトラコーマの治療には点眼薬と
しても用いられ、患者の状態により日に１〜４回の頻度
で眼に滴下作用することかできる。
たとえば１日１０μｇ〜］Ｏｍｇを２〜３回に分けて経
口的又は非経口的に投与するのか望ましい。化合物（Ｉ
）はこのような段！−ｊ量において重篤な毒性は認めら
れない。上記網膜症及びトラコーマの治療には点眼薬と
しても用いられ、患者の状態により日に１〜４回の頻度
で眼に滴下作用することかできる。
粗−四
本発明化合物の血管新生阻害活性を、無殻鶏胚漿尿膜（
Ｓｈｅｌｌ−１ｅｓｓ ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎＬｏｉ
ｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ。
Ｓｈｅｌｌ−１ｅｓｓ ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎＬｏｉ
ｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ。
ＣＡＭ）を用い、Ｊ、 Ｆｏｌｋｍａｎらの方法ＣＲ，
Ｃｒｕｍａｔ、 ａｌ ； ５ｃｉｅｎｃｅλ３０
１３７５（１９８５））を若干改変した方法によって測
定した。すなわち、３０間培養した鶏受精卵の卵殻を割
って、得られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩
化ビニリデンを用いてハンモ、り状につるし無菌的にさ
らに５日間培養を続けた。
Ｃｒｕｍａｔ、 ａｌ ； ５ｃｉｅｎｃｅλ３０
１３７５（１９８５））を若干改変した方法によって測
定した。すなわち、３０間培養した鶏受精卵の卵殻を割
って、得られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩
化ビニリデンを用いてハンモ、り状につるし無菌的にさ
らに５日間培養を続けた。
検定試料の調製は以下の通りに行った。すなわち無菌的
に調製した本発明化合物のメタノール溶液と１％メチル
セルロース水溶液を等容にまぜ合せ、その混合溶液ｌＯ
μＱをテフロンプレー１− ｊ：に静かに滴下して、こ
れを無菌的に風乾すると、試料を含何する直径約４ｍｍ
のメチルセルロース・ディスク得られる。開割後培養５
臼目の鶏胚上に、上記の方法で調製したメチルセルロー
ス・ディスクを静かにのせて、さらに鶏胚の培養を無菌
的に続け２４時間後及び４８時間後に、ディスクの周辺
に形成された血管新生阻止ゾーンを顕微鏡下（Ｘ２０．
ＳＭＺ −］ ０． Ｎ１ｋｏｎ）に観察した。
に調製した本発明化合物のメタノール溶液と１％メチル
セルロース水溶液を等容にまぜ合せ、その混合溶液ｌＯ
μＱをテフロンプレー１− ｊ：に静かに滴下して、こ
れを無菌的に風乾すると、試料を含何する直径約４ｍｍ
のメチルセルロース・ディスク得られる。開割後培養５
臼目の鶏胚上に、上記の方法で調製したメチルセルロー
ス・ディスクを静かにのせて、さらに鶏胚の培養を無菌
的に続け２４時間後及び４８時間後に、ディスクの周辺
に形成された血管新生阻止ゾーンを顕微鏡下（Ｘ２０．
ＳＭＺ −］ ０． Ｎ１ｋｏｎ）に観察した。
血管新生阻害活性（％）は、試験に用いた全ディスクの
数当り、血管新生阻害ゾーンが認められたディスクの比
で算出した。
数当り、血管新生阻害ゾーンが認められたディスクの比
で算出した。
本発明化合物の血管新生阻害活性を先にのへた無殻鶏胚
漿尿膜（ＣＡＭ）法により測定したところ、表３の通り
、極めて強い血管新生阻害作用を有することか明らかに
された。
漿尿膜（ＣＡＭ）法により測定したところ、表３の通り
、極めて強い血管新生阻害作用を有することか明らかに
された。
（以下余白）
表３
ＴＡＮ−１１２０
０，０３
０，１
０，３
０、ｌ ０
ＴＡＮ−１１２０還元体 １ ２２実
施例 以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。
施例 以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。
実施例１
グルコース２％、 可溶性澱粉３％、コーン・スチープ
・リカー１％、生大豆粉１％、ペプトン０５％、塩化ナ
トリウム０．３％、沈降性吹酸カルシウム０．５％、（
ｐＨ７，０）からなる種培養培地５００滅を２１２容坂
ロフラスコに分注し、１２０°Ｃで２０分間滅菌したの
ち、ストレプトミセス・トリアンキュラータス・サブス
ペノイズ・アンジオスタチカスＳ−１４５１９株（ＩＦ
○１４８０１、ＦＥＲＭ ＢＰ−２１９９）を接種し
、２８°Ｃて４０時間往復振盪機上で培養した。
・リカー１％、生大豆粉１％、ペプトン０５％、塩化ナ
トリウム０．３％、沈降性吹酸カルシウム０．５％、（
ｐＨ７，０）からなる種培養培地５００滅を２１２容坂
ロフラスコに分注し、１２０°Ｃで２０分間滅菌したの
ち、ストレプトミセス・トリアンキュラータス・サブス
ペノイズ・アンジオスタチカスＳ−１４５１９株（ＩＦ
○１４８０１、ＦＥＲＭ ＢＰ−２１９９）を接種し
、２８°Ｃて４０時間往復振盪機上で培養した。
かくして得られた種培養物５００滅を上記と同一組成の
種培養培地３０１２を含む５０Ｉ２容タンクに移植し、
２８°Ｃで４８時間通気撹拌培養〔通気量１００％（３
０ρ／分）、撹拌 毎分２８０回転〕した。
種培養培地３０１２を含む５０Ｉ２容タンクに移植し、
２８°Ｃで４８時間通気撹拌培養〔通気量１００％（３
０ρ／分）、撹拌 毎分２８０回転〕した。
かくして得られた種培養物５ｇをグルコース５５％、コ
ーン・グルテン・ミール３．５％、沈降性炭酸カルシウ
ム０．７％（ｐＨ７，０）からなる主培養培地１００ｇ
を含む２００Ｃ容タンクに移植し、２８°Ｃで９００時
間通気撹拌培養通気量１００％（１００１１！／分）、
撹拌・毎分１５０回転〕し、培養物９５０．を得た。
ーン・グルテン・ミール３．５％、沈降性炭酸カルシウ
ム０．７％（ｐＨ７，０）からなる主培養培地１００ｇ
を含む２００Ｃ容タンクに移植し、２８°Ｃで９００時
間通気撹拌培養通気量１００％（１００１１！／分）、
撹拌・毎分１５０回転〕し、培養物９５０．を得た。
実施例２
実施例１で得られた培養液（９０Ｃ）をｐＨ６，６とし
、これにメタノール１８０ρを加えて３０分間撹拌シた
後、ハイフロス−パーセル（ＪｏｈｎｓＭａｎｖｉｌ・
ｌｅ社、米国）を濾過助剤として用いて濾過した。
、これにメタノール１８０ρを加えて３０分間撹拌シた
後、ハイフロス−パーセル（ＪｏｈｎｓＭａｎｖｉｌ・
ｌｅ社、米国）を濾過助剤として用いて濾過した。
この炉液（２４４Ｑ）を減圧下に濃縮して、メタノール
を留去した後、ｐＨ５，０として酢酸エチル２０１２で
２回洗浄し、残る水層をｐＨ７，０としてｉ−ブタノー
ル７．５Ｑで２回抽出した。
を留去した後、ｐＨ５，０として酢酸エチル２０１２で
２回洗浄し、残る水層をｐＨ７，０としてｉ−ブタノー
ル７．５Ｑで２回抽出した。
ｉ−ブタノール層（１３Ｑ、）を２％ＮａＨＣＯ，，水
（３ρ）で２回、水（６Ｑ）で２回、順次洗浄した後、
減圧下に濃縮、乾固し、残る油状の残渣をジエチルエー
テル（５００蔵）で洗浄した。エーテルにＴＪＪの残渣
にクロロホルム（５００ｄ）を加えて３回抽出を繰返し
た後、クロロポルム抽出液を合わせて濃縮すると、油状
の残渣２３ｇが得られた。
（３ρ）で２回、水（６Ｑ）で２回、順次洗浄した後、
減圧下に濃縮、乾固し、残る油状の残渣をジエチルエー
テル（５００蔵）で洗浄した。エーテルにＴＪＪの残渣
にクロロホルム（５００ｄ）を加えて３回抽出を繰返し
た後、クロロポルム抽出液を合わせて濃縮すると、油状
の残渣２３ｇが得られた。
この残渣をクロロホルムにとかして、シリカケル（メル
ク社、西独）のカラムに吸着させ、１％酢酸含有のクロ
ロホルム（ＩＱ）、１％酢酸、１％メタノール含有のク
ロロポルム（１ρ）、１％酢酸。
ク社、西独）のカラムに吸着させ、１％酢酸含有のクロ
ロホルム（ＩＱ）、１％酢酸、１％メタノール含有のク
ロロポルム（１ρ）、１％酢酸。
２％メタノール含有のクロロホルム（３１２）、１％酢
酸、５％メタノール含有のクロロポルム（ＩＣ）て順次
展開した。
酸、５％メタノール含有のクロロポルム（ＩＣ）て順次
展開した。
活性画分を集めて、２％Ｎａ１ｌＣＯ３水て洗浄した後
濃縮すると、粉末状の残ｍｃ４３０ ｍｇ）か得られた
。
濃縮すると、粉末状の残ｍｃ４３０ ｍｇ）か得られた
。
その内、１．５０ ｍｇを３回に分けて高速液体クロマ
トグラフィーにイゴシて精製した。カラムは、ＹＭＣ−
ｐａｃｋ ５Ｈ−３４３０ＤＳ（山村化学日本）、移
動相は４０％アセト二ｌ・リル−０，０５Ｍ・リン酸緩
衝液（ｐＨ３、０）、流速はＩＯ＋ｎ１．／分て１０ｍ
１！つつ分画し、それぞれフラクションＮ。
トグラフィーにイゴシて精製した。カラムは、ＹＭＣ−
ｐａｃｋ ５Ｈ−３４３０ＤＳ（山村化学日本）、移
動相は４０％アセト二ｌ・リル−０，０５Ｍ・リン酸緩
衝液（ｐＨ３、０）、流速はＩＯ＋ｎ１．／分て１０ｍ
１！つつ分画し、それぞれフラクションＮ。
１．２．１３（計６０戚）を集めて濃縮した。濃縮液（
２５ｄ）のｐ Ｈを７２に調整し、クロロポルム（］
５戚）で２回抽出し、クロロポルム層を合わせて水洗（
１５＋Ｊ）した後、メタノールを加えて濃縮すると、Ｔ
ＡＮ−］ ］ ２０（１４，５ｍｇ）か暗赤色の粉末と
して得られた。
２５ｄ）のｐ Ｈを７２に調整し、クロロポルム（］
５戚）で２回抽出し、クロロポルム層を合わせて水洗（
１５＋Ｊ）した後、メタノールを加えて濃縮すると、Ｔ
ＡＮ−］ ］ ２０（１４，５ｍｇ）か暗赤色の粉末と
して得られた。
実施例３
実施例２て得られた生理活性物質ＴＡＮ］ １．２０（
２０ｍｇ）をアセトニトリル−リン酸緩衝ｉｆｆｌ （
ｐｉ−＋ ３ 、 ０ ）の混液（２ ： Ｌ ５＋
Ｊ）に溶解し、水冷，撹拌しつ＼／アノ水素化ホウ素す
トリウム（５ｍｇ）を加えた。
２０ｍｇ）をアセトニトリル−リン酸緩衝ｉｆｆｌ （
ｐｉ−＋ ３ 、 ０ ）の混液（２ ： Ｌ ５＋
Ｊ）に溶解し、水冷，撹拌しつ＼／アノ水素化ホウ素す
トリウム（５ｍｇ）を加えた。
水冷下、更に１５分間撹拌後、反応混合物に水（ｌｏ７
ｎＩｌ）を加え、ｐｉ（９．５として、クロロポルム（
２５ｇ）で抽出した。クロロポルム層を水洗後、濃縮し
て得られた残渣をンリカケルの薄層クロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ社，ＰＬＣプレー１−、ンリカケル６
０ Ｆ 、５．、、厚さ２ ｍｍ）に伺し、クロロホル
ム−メタノール混液（９ １）にて展開した。
ｎＩｌ）を加え、ｐｉ（９．５として、クロロポルム（
２５ｇ）で抽出した。クロロポルム層を水洗後、濃縮し
て得られた残渣をンリカケルの薄層クロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ社，ＰＬＣプレー１−、ンリカケル６
０ Ｆ 、５．、、厚さ２ ｍｍ）に伺し、クロロホル
ム−メタノール混液（９ １）にて展開した。
ＲＮ）、６５のバンドをかき取り、クロロポルムメタノ
ール混ｉｆｆｌ（２：Ｉ）で溶出して濃縮すると、当該
誘導体（９ 、 ５ ｍｇ）か、赤色粉末として得られ
た。
ール混ｉｆｆｌ（２：Ｉ）で溶出して濃縮すると、当該
誘導体（９ 、 ５ ｍｇ）か、赤色粉末として得られ
た。
魚四鬼勿盟
本発明の化合物（１）は血管新生阻害作用を有しており
、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患、とりわけ腫瘍の
予防・治療に有用である。
、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患、とりわけ腫瘍の
予防・治療に有用である。
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水酸基または水素原子を示す］で表わされ
る化合物またはその塩。 - （２）ストレプトミセス属に属し、請求項（１）記載の
化合物（但し、Ｘは水酸基である）を生産する能力を有
する微生物を培地に培養し、培養物中に該化合物を生成
、蓄積せしめ、これを採取し、所望によりさらに還元反
応に付すことを特徴とする請求項（１）記載の化合物の
製造法。 - （３）請求項（１）記載の化合物を含有してなる抗腫瘍
剤。 - （４）ストレプトミセス・トリアンギュラータス・サブ
スペシイズ・アンジオスタチカス。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1178634A JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
| US07/447,519 US5147860A (en) | 1988-12-27 | 1989-12-07 | Tan-1120, its derivatives, production and use thereof |
| CA002005159A CA2005159A1 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-11 | Tan-1120 and its derivatives, production and use thereof |
| EP19890123719 EP0376177A3 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-22 | Tan-1120, its derivatives, production and use thereof |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33219588 | 1988-12-27 | ||
| JP1-41033 | 1989-02-20 | ||
| JP63-332195 | 1989-02-20 | ||
| JP4103389 | 1989-02-20 | ||
| JP1178634A JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288892A true JPH02288892A (ja) | 1990-11-28 |
| JP2779652B2 JP2779652B2 (ja) | 1998-07-23 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1178634A Expired - Fee Related JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2005159A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996002659A1 (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | It-62-b substance and medicinal composition containing the same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4240085A1 (de) * | 1992-11-28 | 1994-06-01 | Roehm Gmbh | Katalytische Oxidation von Isobutan zu Methacrylsäure und Methacrolein |
| GB2315067B (en) * | 1996-07-11 | 2000-02-16 | Pharmacia Spa | Morpholinyl anthracycline derivatives |
| CN106554375B (zh) * | 2016-06-08 | 2019-10-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途 |
| IL268400B2 (en) | 2017-02-03 | 2024-08-01 | Univ Rutgers | New peptide-linked ester prodrugs activated by prostate-specific antigen |
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|---|---|---|---|---|
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| NL7602342A (nl) * | 1975-03-13 | 1976-09-15 | Rhone Poulenc Ind | Naftaceenderivaat met antibiotische activiteit. |
| JPS52148064A (en) * | 1976-05-31 | 1977-12-08 | Microbial Chem Res Found | Antitumors |
| US4133877A (en) * | 1976-07-08 | 1979-01-09 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and use therefor |
| GB1555401A (en) * | 1977-02-01 | 1979-11-07 | Farmaceutici Italia | Carminomycin derivatives |
| JPS5648893A (en) * | 1979-09-07 | 1981-05-02 | Sanraku Inc | Preparation of anthracycline glycoside |
| JPS5643293A (en) * | 1979-09-14 | 1981-04-21 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Novel antibiotics fa-1180 a, b, c, or their salts, and their preparation |
| US4552895A (en) * | 1983-03-14 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| JPS6150992A (ja) * | 1984-08-21 | 1986-03-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | アンスラサイクリン誘導体とその製法 |
| JPS6297A (ja) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物 |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| GB8606204D0 (en) * | 1986-03-13 | 1986-04-16 | Erba Farmitalia | Biosynthetic anthracyclines |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1989
- 1989-07-10 JP JP1178634A patent/JP2779652B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-07 US US07/447,519 patent/US5147860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-11 CA CA002005159A patent/CA2005159A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-22 EP EP19890123719 patent/EP0376177A3/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996002659A1 (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | It-62-b substance and medicinal composition containing the same |
| CN1059678C (zh) * | 1994-07-14 | 2000-12-20 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | It－62－b物质 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0376177A2 (en) | 1990-07-04 |
| US5147860A (en) | 1992-09-15 |
| JP2779652B2 (ja) | 1998-07-23 |
| CA2005159A1 (en) | 1990-06-27 |
| EP0376177A3 (en) | 1991-09-18 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |